罗红霉素相关物的制备

第63卷第4期 化工学报 V01．63No．4 2012年4月 CIESCJournal April2012 罗红霉素相关物的制备 李玲莉1，聂乙娇2，刘 聪2，姚国伟2，孙立权2 (1北京理工大学化工与环境学院，北京100081；2北京理工大学生命学院，北京100081) 关键词：红霉素A9-(E)肟；罗 DOI：10．3969／j．issn．0438—1157． 中图分类号：R978．15 红霉素；罗红霉素z；N_去甲基罗红霉素；去克拉定糖罗红霉素 2012．04．028 文献标志码：A 文章编号：0438—1157(2012)04—1189—06 Preparationofroxithromycinrelatedsubstances LILinglil。NIEYijia02。LIUCon92，YAOGuowei2，SUNLiquan2 (1SchoolofChemicalEngineeringandEnvironment，BeijingInstituteofTechnology，Beijing100081，China： 2SchoolofLifeScience，BeijingInstituteofTechnology，Beijing100081，China) Abstract：N—Demethylroxithromycin，3-decladinosylroxithromycinandroxithromycinZarespecified relatedsubstancestobecontrolledinEuropeanPharmacopoeia7．0，whicharederivedfromroxithromycin． Thesecompoundsarerequiredforitsroutineassay，howevercannotbecommerciallyavailablein China．Therelatedsubstancesweresynthesizedaccordingtoa newproceduredevelopedfromprevious methods．Intheproducingprocess，erythromycinA9一(Z)一oximewasproducedfromerythromycinA9一 (E)一oximeinthepresenceofastrongbase．RoxithromycinZwassynthesizedbythereactionbetween erythromycinA9-(Z)一oximeandmethoxyethoxymethylchlorideetherinethylacetateata low temperature，suchaslowerthan5。C．RoxithromycinZwasthenseparatedwithsilicachromatographyand purifiedbysemi—preparativeHPLC．N—DemethylroxithromycinwaspreparedbyN—demethylationof roxithromycinwithiodineandsodiumacetateinaqueoussolutionofsodiumhydroxide(pH一8—9)，and waspurifiedbytwo—stagerecrystallization．And3-decladinosylroxithromycinwasobtainedthrougha processofacidichydrolysiscatalyzedbyaqueoushydrochlorideatroomtemperature，andwasalsopurified bysilicachromatographyandsemi—preparativeHPLC．Allthreecompounds，N—demethylroxithromycin， 3-decladinosylroxithromycinandroxithromycinZweredeterminedbyHPLCtohighpurityofover95％． TheirstructureswereidentifiedbyMS，1HNMRand 13 CNMR．Inthispaper，threeproducingroutesof thecompoundshavebeenestablishedsuccessfully．Theobtainedcompoundswouldprovideanewstandard referenceofroxithromycinfordrugassayinChinesePharmacopieia． Keywords：erythromycinA9一oxime；roxithromycin；roxithromycinZ；N—demethylroxithromycin；3一 decladinosylroxithromycin 2011--07—14收到初稿，2011—12—28收到修改稿。 联系人：孙立权。第一作者：李玲莉(1983)，女，硕士研 究生。 基金项目：国家“十一五”科技支撑项目(2008BAl55B04—2—1)。 Receiveddate：2011—07—14 Correspondingauthor：SUNLiquan，associateprofessor，slq @bit．edu．cn 万方数据 · jj90· 化工学报 第63卷 引 言 罗红霉素(roxithromycin)又名9一口甲氧乙 氧甲基肟红霉素，是红霉素的衍生物，是20世纪 80年代初开发的十四元环口服用大环内酯类抗生 素，1988年首次在法国上市。它是广谱抗生素， 除了对敏感的革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌有 效，对军团菌、支原体、衣原体等也有效[1’3]，并 且对胃酸稳定、吸收率高、疗效好、不良反应小， 目前已在世界上一百多个国家和地区得到广泛应 用[4]。文献r5—15]介绍了罗红霉素的合成方法，但 是对罗红霉素相关物的研究很少。随着对药品安全 关注程度的提高，各国药典都严格规定了罗红霉素 中经常出现的和可能影响用药安全的杂质控制限 度，作为药品质量监控的法定指标。罗红霉素Z、 N一去甲基罗红霉素和去克拉定糖罗红霉素是欧洲 药典7．0规定控制的相关物杂质，目前我国还没有 单位能提供这些杂质的对照品。因此，本文合成了 这些杂质化合物，并用MS、1HNMR和13CNMR 进行结构鉴定和采用HPLC了化合物纯度， 为罗红霉素质量控制和研究提供技术依据。 1 实验部分 1．1仪器和试剂 仪器：ARX400型核磁共振仪(瑞士Bruker 公司)，SHIMADZU-10A高效液相色谱仪(日本 岛津公司)，Agela半制备液相色谱仪(天津博纳 艾杰尔公司)，SSD-MGlI色谱柱(4．6mini．D．x 250ram)和SSD-MGⅡ半制备柱(20mini．D．× 250ram)(日本资生堂公司)，ZAB—HS质谱仪 (英国VG公司)。 试剂：红霉素A9-(E)肟(自制，98％)、乙 酸乙酯、Nail、甲氧乙氧氯甲醚、甲醇、乙醇、 H0＼ NaOAc、碘、氢氧化钠、氢氧化锂、浓盐酸、氨 水、二氯甲烷(以上试剂均为分析纯)。 1．2实验方法 (1)罗红霉素z的合成(图1)10．0g红霉 素A9一(E)肟(1．3mm01)溶于100ml50％乙 醇水溶液中，加入2．2g氢氧化锂(9．2mm01)， 室温反应24h，TLC检测反应完全。减压蒸去溶 剂，残留物加入100ml乙酸乙酯和100ml饱和食 盐水，搅拌20rain，用氢氧化钠调节pH至10．0， 萃取分层。有机层用50m1蒸馏水洗涤后，旋蒸除 去乙酸乙酯。用20ml乙酸乙酯和40ml二氯甲烷 重结晶，0．5h后过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤得红 霉素A9一(Z)肟。得到干燥的白色粗品红霉素 A9-(Z)肟8．5g，得率85．0％。 1．5g干燥的红霉素A9一(Z)肟(2．0mm01) 溶于lom1乙酸乙酯中，冷至5℃以下，加入0．1g NaH(4．2mm01)，搅拌10rain，将1．2ml含有 0．3g甲氧乙氧氯甲醚(2．4mm01)的乙酸乙酯溶 液缓慢滴加到反应液中，控制反应液0～5℃。 TLC检测反应完全后，用12ml乙酸乙酯萃取两 次，乙酸乙酯层用20ml蒸馏水洗涤，减压旋蒸除 去乙酸乙酯，真空干燥。即得到白色粗品罗红霉素 Z1．6g，得率94．1％。 罗红霉素Z的1HNMR(400MHz，CDCl。)， 占：0．84(t，3H，15一CH3，7．2Hz)，1．09(d，3H， 4-CH3，7．6Hz)，1．13(d，3H，8一CH。，6．8Hz)， 1．16(S，3H，12一CH3)，1．17(d，3H，5’一CH，， 8．0Hz)，1．20(d，1H，H一4’，1．0Hz)，1．23(d， 3H，2一CH3，7．6Hz)，1．24(S，3H，3"-CH3)，1．26 (d，3H，5”一CH3，7．2Hz)，1．29(d，3H，10—CH。， 6．0Hz)，1．44(S，3H，6一CH。)，1．47(m，1H，H一 14)，1．55(d，1H，H一47，2．0Hz)，1．58(d，1H， H一2”，2．8Hz)，1．58(s，1H，0H一6)，1．59(m，1H， —．methoxyethoxymethylchlorideether． NaH erythromycinA9-(Z)oxime mxithromycinZ 图1合成罗红霉素z的反应式 Fig．1SyntheticprocedureofroxithromycinZ 万方数据 第4期 李玲莉等：罗红霉素相关物的制备 H roxilhromycin N-demelhylroxithromycin 图2合成去甲基罗红霉素的反应式 Fig．2SyntheticprocedureofN—demethylroxithromycin H一7)，1．69(m，1H，H一7)，1．93(rn，1H，H一14)， 2．03(in，1H，H一4)，2．24(S，2H，OH一12，OH一 4”)，2．32(S，6H，N一(CH3)2)，2．37(d，1H，H一 2”，14．8Hz)，2．48(m，1H，H一3’)，2．85(rn，1H， H一10)，2．86(d，1H，H一2，7．6Hz)，2．95(m，1H， H一8)，3．02(S，1H，OH一27)，3．24(d，1H，H一4”， 7．6Hz)，3．27(ITI，1H，H一27)，3．32(S，3H，3”一 OCH3)，3．40(S，3H，19一CH3)，3．49(m，1H，H一 5’)，3．55(m，1H，H一5)，3．58(t，2H，H一18， 4．4Hz)，3．77(t，2H，H-17，4．8Hz)，3．90(S， 1H，H一11)，4．01(d，1H，H一5”，1．2Hz)，4．04 (Ill，1H，H一3)，4．44(d，1H，H一1’，7．6Hz)，4．77 (S，1H，OH一11)，4．88(d，1H，H一1，『，4．8HZ)， 5．12(S，1H，H一16)，5．14(ITI，1H，H一13)，5．20 (S，1H，H一16)。 罗红霉素z的13CNMR(400MHz，CDCl。)， a：9．10，10．65，11．29，15．47，16．94，18．47， 19．59，21．32，21．48，26．46，28．77，34．3l， 34．93，35．60，37．46，39．73[C—N(CH3)2]， 40．25，40．95，44．65，49．41，65．47，65．49， 68．24，68．86，70．09，70．90，71．65，72．65， 75．29，75．34，77．99，79．55，83．47，96．06(C一 1”)，97．29(C—16)，102．93(C一1’)，169．83(C一9)， 175．57(C一1)。 MS(ESI)m／z：837．6(MH+)。 (2)N一去甲基罗红霉素的合成(图2)5．0g 罗红霉素(6．0mmo[)溶于50m180％甲醇水溶 液中，加入4．7gNaOAc(57．3mm01)和1．8g 碘(7．1mm01)，用1tool·L-1氢氧化钠不断调整 反应液的pH维持在8．0～9．0，在47℃下反应约 4h。反应液由深红色变成黄色，再由黄色变成无 色。TLC检测反应完全。将反应液过滤除去固体 杂质，滤液静置，有固体析出。减压抽滤，滤饼用 水洗2次后，真空干燥，得4．5gN一去甲基罗红霉 素，得率为91．8％。 N一去甲基罗红霉素的1HNMR(400MHz， C3D6O)，d：0．80(t，3H，15一CH3，7．2Hz)，1．05 (d，3H，4-CH。，7．6HZ)，1．08～1．21(m，16H， 10CH3，12一CH3，5’一CH3，2一CH3，5"-CH3，H一 4’)，1．22(S，3H，3"-CH3)，1．25(d，3H，8一CH。， 6．8Hz)，1．38～1．47(m，2H，H一4’，H一14)，1．50 (S，3H，6一CH3)，1．56～1．66(1TI，4H，2H一7，H一 2”，OH一6)，1．88(111，1H，H一14)，1．96(ITI，H，H一 4)，2．22(S，3H，N—CH，)，2．30(S，2H，OH一12， OH一4”)，2．39(S，lH，HN)，2．42(d，1H，H一 2”，2．8Hz)，2．66(m，1H，H一37)，2．78(ITI，1H， H一10)，2．90(m，1H，H一2)，2．97(d，1H，H一4”， 7．6Hz)，3．05(S，1H，OH2’)，3．14(113．，1H，H一 2’)，3．34(S，3H，3"-OCH。)，3．48(S，3H，19一 CH3)，3．52～3．47(m，2H，2H一18)，3．57(d， 1H，H一5，7．6Hz)，3．70～3．84(in，3H，2H一17， H一57)，3．85(S，1H，H一11)，3．90～3．97(m，2H， H一3，H一5”)，4．12(In，1H，H一8)，4．54(d，1H， H一1’，7．6Hz)，4．77(d，1H，H一1”，4．8Hz)，4．80 (S，1H，()H一11)，5．13(m，1H，H一13)，5．14(S， 1H，H一16)，5．15(S，1H，H一16)。 N一去甲基罗红霉素的13CNMR(400MHz， C3D6O)，艿：9．29，9．82，11．05，15．27，16．33， 16．93，18．99，19．18，21．51，21．82，22．02， 27．62，32．92，35．69(C—NHCH。)，37．80， 39．96，45．55，49．70，59．08，61．16，64．35， 66．17，68．46，68．59，70．14，71．03，72．54， 73．59，73．61，77．33，78．71，80．19，80．54， 84．00，84．13，96．89(C一1”)，97．83(C一16)，102．95 (C一1’)，172．88(C一9)，175．87(C一1)。 MS(ESI)m／z：824．0(MH+)。 舰爹一o、憎遴隅溯耥墅 万方数据 · jJ92· 化工学 报 第63卷 H roxithromycin 3-decladinosylroxithromycin 图3合成去克拉定糖罗红霉素的反应式 Fig．3Syntheticprocedureof3-decladinosylroxithromycin (3)去克拉定糖罗红霉素的合成(图3)2．0 g罗红霉素(2．4mm01)溶于50ml水中，充分搅 拌10min，滴加o．8ml浓盐酸，在室温下反应约 2h。TLC检测反应完全。加氨水调pH至9．o～ 10．o，有白色固体析出，减压抽滤，滤饼用蒸馏水 洗涤2次，在真空干燥箱中干燥，得去克拉定糖罗 红霉素1．3g，得率80．o％。 去克拉定糖罗红霉素的1HNMR(400MHz， CDCl3)，d：0．84(t，3H，15一CH3，7．2Hz)，1．06 (d，3H，4-CH。，5．2Hz)，1．09(d，3H，10一CH3， 7．6Hz)，1．20(S，3H，12一CH。)，1．20(d，3H，5’一 CH3，5．6HZ)，1．24(d，3H，2-CH3，6．0Hz)， 1．25(d，1H，H一47，6．OHz)，1．26(d，3H，8一CH。， 6．0Hz)，1．37(ITI，1H，H一4’)，1．43(S，3H，6一 CH。)，1．50(In，1H，H一14)，1．62(d，1H，H一7， 12．4Hz)，1．66(ITI，2H，H一7，OH一6)，1．93(m， 1H，H一14)，2．15(nl，1H，H一4)，2．30(s，7H， N一(CH3)2，OH一12)，2．56(ITl，1H，H一3’)，2．65 (m，1H，H一10)，2．70(d，1H，H一2，7．2Hz)， 3．18(S，1H，OH一2’)，3．26(m，1H，H一2’)，3．39 (s，3H，19一CH。)，3．47(d，1H，H一5，0．8Hz)， 3．51～3．58(In，4H，2H一18，H一5’，H一3)，3．74～ 3．80(m，4H，2H一17，H～11，H一8)，4．41(d，1H， H一1’，7．2Hz)，4．78(S，2H，OH一3，OH一11)， 5．17(s，1H，H—16)，5．18(s，1H，H—16)，5．22 (m，1H，H一13)。 去克拉定糖罗红霉素的13CNMR(400MHz， CDCl，)，艿：7．90，10．47，14．66，15．23，16．41， 18．19，21．16，21．51，25．65，27．02，28．30， 33．44，36．72，37．59，40．16[CN(CH3)2]， 44．41，59．04，65．55，68．43，69．99，70．50， 70．86，71．73，74．27，74．40，76．90，79．04， 91．96(C一13)，97．53(C一16)，106．18(C—l’)， 图4罗红霉素z的HPLC分析 Fig．4ChromatogramofroxithromycinZ 1 solvent：2--roxithromycinZ 万方数据 第4期 李玲莉等：罗红霉素相关物的制备 · jj93· 4 6 8 10 12 14 16 18 time／’rain 图5 N-去甲基罗红霉素的HPLC分析 Fig．5ChromatogramofN-demethylroxithromycin 1 N—demethylroxithromycin2，3 by—products 1 O 5 10 15 time／rain 图6去克拉定糖罗红霉素的HPLC分析 Fig．6Chromatogramof3-deciadinosyiroxithromycin 1 solvent；2--3一decladinosylroxithromycin 化直接获得，所以借鉴罗红霉素合成方法，了 新的路线。以红霉素A9-(Z)肟为原料，通过肟 上烷基侧链的取代合成罗红霉素z，而红霉素A9一 (E)肟可以通过红霉素A9-(z)肟的异构化得到。 在异构化过程中，利用二者的溶解度不同，使红霉 素A9-(E)肟快速结晶出来。红霉素A9-(Z)肟 在醇溶剂中转化为红霉素A9-(E)肟量少，经过 优化，选择了最合适的溶剂和溶液环境，也就是氢 氧化锂存在下的乙醇水溶液(乙醇：水一1：1)。 能够有效阻止产物红霉素A9-(Z)肟不会向平衡 的反方向进行，得到了较高产率的红霉素A9一 (Z)肟。 在使用红霉素A9一(Z)肟合成罗红霉素Z的 反应中，在15。C条件下反应，副产物含量到达 15．3％。反应温度必须严格控制在5℃以下，才能 避免由于温度过高引起的副反应，侧链取代试剂甲 氧乙氧氯甲醚过量对反应没太大的影响(表1)， 但是要注意的是控制好滴加甲氧乙氧氯甲醚的速 度。如果滴加反应物过快，就会有新的化合物杂质 生成(杂质的含量3．7％～13．4％)。在反应中， 选取2倍化学计量系数的NaH作为还原剂，如果 Nail的量过多，就会出现Nail置换红霉素A9一 (Z)肟除了肟羟基之外的其他位置上的质子，而 生成副产物。在从红霉素A9-(Z)肟转化为罗红 霉素z的反应过程中，由于有一部分红霉素A9一 (z)肟在乙酸乙酯中容易回到红霉素A9一(E)肟， 使产品中不可避免地含有罗红霉素。罗红霉素与罗 红霉素Z这对异构体在结构上的相似性使其很难 通过普通柱色谱进行分离，所以选用反相HPLC 来分离。 2．2 N-去甲基罗红霉素的合成 合成N一去甲基罗红霉素过程中，反应溶液颜 色变化特别明显，随着碘的消耗，溶液颜色慢慢变 淡，当溶液变成无色反应即完成。用漏斗过滤反应 液除去其中的无机盐，冷却滤液，会有固体析出， 获得N一去甲基罗红霉素粗品。碘的量过量，有 7．2％～18．5％副产物生成。pH值严格控制在 8．0～9．0，pH值小于8．0～9．0反应时间由原来 的4h变成10h。温度在47℃，有利于提高反应速 率。 2．3去克拉定糖罗红霉素的合成 合成去克拉定糖罗红霉素过程中，要保持反应 液的pH值在1．0～2．0之间。脱糖反应时间不能 太长，否则会有副反应发生，而且副产物的量也会 随时间的延长而增加。反应温度要控制在28。C以 下，高温也会使副反应发生和副产物的量增加。反 应结束后，用氨水中和反应液，注意控制温度和滴 加速度，可以用冰水浴冷却，缓慢地搅拌反应液， 这样析出的固体会更多，利于提高产率。 2．4产品的分离纯化和分析 使用半制备HPLC纯化罗红霉素z，调查了 不同的流动相配比的分离情况。水相(磷酸二氢铵 0．067mol·L～，pH为6．5)：有机相一50％： 50％，目标产物色谱峰与后面的峰重叠；水相：有 机相一60％：40％，目标产物色谱峰与前面的峰重 表1 罗红霉素z合成反应的料比对反应的影响 Table1 EffectofcompoundsratioonreactionofroxithromycinZ 万方数据 · Jj94· 化 工学 报 第63卷 叠；水相：有机相一55％：45％，目标产物色谱峰 分离效果好。所以，分离罗红霉素z用水相：有 机相一55％：45％。 使用半制备HPI。C分离去克拉定糖罗红霉素， 水相(磷酸二氢铵0．067mol·L，pH为6．5)： 有机相一70％：30％，目标产物色谱峰与后面小 峰重叠并且峰拖尾严重；水相：有机相一500A： 50％，目标产物色谱峰与前面大峰重叠；水相：有 机相一60％：40％，目标产物色谱峰分离效果好。 所以，分离去克拉定糖罗红霉素用水相：有机相一 60％：40％。 在分析HPLC中，流动相流速对分析结果影 响较大。当流动相流速为1．0ml·min叫时，罗红 霉素的峰拖尾比较严重，而流速为1．5ml·min_1 时，色谱峰的对称性变好，所以，选择用流速1．5 ml·min。流动相：水相为磷酸二氢铵0．067 tool·L，pH为6．5；有机相为乙腈(进口)； 有机相：水相一2：3，这个色谱条件既保证了有较 高的分离度和好的峰形，而且提高了分析的速度。 通过归一化法定量，制备的罗红霉素z的纯度为 99．4％，N一去甲基罗红霉素结晶后的纯度为 95．0％，去克拉定糖罗红霉素纯度为99．1％。 与罗红霉素1HNMR谱图进行比较，在3个 相关物的1HNMR谱图中，罗红霉素z的谱图中 在2．95处有多重峰，可以判断为H-8的化学位 移；N一去甲基罗红霉素谱图中在3．13处有单峰并 且积分面积减半，表明N上只有一个甲基，可以 判断去甲基反应成功；去克拉定糖罗红霉素的谱图 中没有了3"-OCH。的单峰、1『『-H的二重峰、3”一 CH。的单峰和2”一H的二重峰，可以推断克拉定糖 已经被脱掉。 3 结 论 References [1] [2] [33 [4] [5] [6] [7] [83 [9] [10] [11] [12] [13] [143 合成了罗红霉素Z、N一去甲基罗红霉素和去 克拉定糖罗红霉素。找到了纯化3种相关物的合适 [is] 的色谱条件，并建立了HPLC分析相应化合物的 方法，为罗红霉素的产品质量控制和药品提高 奠定了坚实的基础。 TanNing．Technologyofroxithromycin[J]．Guangdong PharmaceuticalJournal，2003，13(6)：23-24 WeiWei，ChenXiangdong．StudyOnPK／PDofroxithromycin usedto infectionbacteriaonclinical[J]．Progressof ChinaPharlna(’euticalSciences，2010，34(1)：36-39 KamogawaS．Suooressiveefficacyofroxithromycinagainst humanperipheralbloodmononuclearcellsstimulatedwith hemolyticstreptococcisuperantigen[J]．EuropeanJournal ofPharmacology，2009，602：439—447 ChinesePharmacopoeiaCommission．ChinesePharmacopoeia—— SecondPart[M]．Beijing：ChemicalIndustryPress， 1990：appendix71 LiShaohua，WangFen，TuJianping，eta1．Synthesisof 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