第63卷第4期 化工学报 V01.63No.4
2012年4月 CIESCJournal April2012
罗红霉素相关物的制备
李玲莉1,聂乙娇2,刘 聪2,姚国伟2,孙立权2
(1北京理工大学化工与环境学院,北京100081;2北京理工大学生命学院,北京100081)
关键词:红霉素A9-(E)肟;罗
DOI:10.3969/j.issn.0438—1157.
中图分类号:R978.15
红霉素;罗红霉素z;N_去甲基罗红霉素;去克拉定糖罗红霉素
2012.04.028
文献标志码:A 文章编号:0438—1157(2012)04—1189—06
Preparationofroxithromycinrelatedsubstances
LILinglil。NIEYijia02。LIUCon92,YAOGuowei2,SUNLiquan2
(1SchoolofChemicalEngineeringandEnvironment,BeijingInstituteofTechnology,Beijing100081,China:
2SchoolofLifeScience,BeijingInstituteofTechnology,Beijing100081,China)
Abstract:N—Demethylroxithromycin,3-decladinosylroxithromycinandroxithromycinZarespecified
relatedsubstancestobecontrolledinEuropeanPharmacopoeia7.0,whicharederivedfromroxithromycin.
Thesecompoundsarerequiredforitsroutineassay,howevercannotbecommerciallyavailablein
China.Therelatedsubstancesweresynthesizedaccordingtoa newproceduredevelopedfromprevious
methods.Intheproducingprocess,erythromycinA9一(Z)一oximewasproducedfromerythromycinA9一
(E)一oximeinthepresenceofastrongbase.RoxithromycinZwassynthesizedbythereactionbetween
erythromycinA9-(Z)一oximeandmethoxyethoxymethylchlorideetherinethylacetateata low
temperature,suchaslowerthan5。C.RoxithromycinZwasthenseparatedwithsilicachromatographyand
purifiedbysemi—preparativeHPLC.N—DemethylroxithromycinwaspreparedbyN—demethylationof
roxithromycinwithiodineandsodiumacetateinaqueoussolutionofsodiumhydroxide(pH一8—9),and
waspurifiedbytwo—stagerecrystallization.And3-decladinosylroxithromycinwasobtainedthrougha
processofacidichydrolysiscatalyzedbyaqueoushydrochlorideatroomtemperature,andwasalsopurified
bysilicachromatographyandsemi—preparativeHPLC.Allthreecompounds,N—demethylroxithromycin,
3-decladinosylroxithromycinandroxithromycinZweredeterminedbyHPLCtohighpurityofover95%.
TheirstructureswereidentifiedbyMS,1HNMRand
13
CNMR.Inthispaper,threeproducingroutesof
thecompoundshavebeenestablishedsuccessfully.Theobtainedcompoundswouldprovideanewstandard
referenceofroxithromycinfordrugassayinChinesePharmacopieia.
Keywords:erythromycinA9一oxime;roxithromycin;roxithromycinZ;N—demethylroxithromycin;3一
decladinosylroxithromycin
2011--07—14收到初稿,2011—12—28收到修改稿。
联系人:孙立权。第一作者:李玲莉(1983),女,硕士研
究生。
基金项目:国家“十一五”科技支撑项目(2008BAl55B04—2—1)。
Receiveddate:2011—07—14
Correspondingauthor:SUNLiquan,associateprofessor,slq
@bit.edu.cn
万方数据
· jj90· 化工学报 第63卷
引 言
罗红霉素(roxithromycin)又名9一口甲氧乙
氧甲基肟红霉素,是红霉素的衍生物,是20世纪
80年代初开发的十四元环口服用大环内酯类抗生
素,1988年首次在法国上市。它是广谱抗生素,
除了对敏感的革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌有
效,对军团菌、支原体、衣原体等也有效[1’3],并
且对胃酸稳定、吸收率高、疗效好、不良反应小,
目前已在世界上一百多个国家和地区得到广泛应
用[4]。文献r5—15]介绍了罗红霉素的合成方法,但
是对罗红霉素相关物的研究很少。随着对药品安全
关注程度的提高,各国药典都严格规定了罗红霉素
中经常出现的和可能影响用药安全的杂质控制限
度,作为药品质量监控的法定指标。罗红霉素Z、
N一去甲基罗红霉素和去克拉定糖罗红霉素是欧洲
药典7.0规定控制的相关物杂质,目前我国还没有
单位能提供这些杂质的对照品。因此,本文合成了
这些杂质化合物,并用MS、1HNMR和13CNMR
进行结构鉴定和采用HPLC分析了化合物纯度,
为罗红霉素质量控制和工艺研究提供技术依据。
1 实验部分
1.1仪器和试剂
仪器:ARX400型核磁共振仪(瑞士Bruker
公司),SHIMADZU-10A高效液相色谱仪(日本
岛津公司),Agela半制备液相色谱仪(天津博纳
艾杰尔公司),SSD-MGlI色谱柱(4.6mini.D.x
250ram)和SSD-MGⅡ半制备柱(20mini.D.×
250ram)(日本资生堂公司),ZAB—HS质谱仪
(英国VG公司)。
试剂:红霉素A9-(E)肟(自制,98%)、乙
酸乙酯、Nail、甲氧乙氧氯甲醚、甲醇、乙醇、
H0\
NaOAc、碘、氢氧化钠、氢氧化锂、浓盐酸、氨
水、二氯甲烷(以上试剂均为分析纯)。
1.2实验方法
(1)罗红霉素z的合成(图1)10.0g红霉
素A9一(E)肟(1.3mm01)溶于100ml50%乙
醇水溶液中,加入2.2g氢氧化锂(9.2mm01),
室温反应24h,TLC检测反应完全。减压蒸去溶
剂,残留物加入100ml乙酸乙酯和100ml饱和食
盐水,搅拌20rain,用氢氧化钠调节pH至10.0,
萃取分层。有机层用50m1蒸馏水洗涤后,旋蒸除
去乙酸乙酯。用20ml乙酸乙酯和40ml二氯甲烷
重结晶,0.5h后过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤得红
霉素A9一(Z)肟。得到干燥的白色粗品红霉素
A9-(Z)肟8.5g,得率85.0%。
1.5g干燥的红霉素A9一(Z)肟(2.0mm01)
溶于lom1乙酸乙酯中,冷至5℃以下,加入0.1g
NaH(4.2mm01),搅拌10rain,将1.2ml含有
0.3g甲氧乙氧氯甲醚(2.4mm01)的乙酸乙酯溶
液缓慢滴加到反应液中,控制反应液0~5℃。
TLC检测反应完全后,用12ml乙酸乙酯萃取两
次,乙酸乙酯层用20ml蒸馏水洗涤,减压旋蒸除
去乙酸乙酯,真空干燥。即得到白色粗品罗红霉素
Z1.6g,得率94.1%。
罗红霉素Z的1HNMR(400MHz,CDCl。),
占:0.84(t,3H,15一CH3,7.2Hz),1.09(d,3H,
4-CH3,7.6Hz),1.13(d,3H,8一CH。,6.8Hz),
1.16(S,3H,12一CH3),1.17(d,3H,5’一CH,,
8.0Hz),1.20(d,1H,H一4’,1.0Hz),1.23(d,
3H,2一CH3,7.6Hz),1.24(S,3H,3"-CH3),1.26
(d,3H,5”一CH3,7.2Hz),1.29(d,3H,10—CH。,
6.0Hz),1.44(S,3H,6一CH。),1.47(m,1H,H一
14),1.55(d,1H,H一47,2.0Hz),1.58(d,1H,
H一2”,2.8Hz),1.58(s,1H,0H一6),1.59(m,1H,
—.methoxyethoxymethylchlorideether.
NaH
erythromycinA9-(Z)oxime mxithromycinZ
图1合成罗红霉素z的反应式
Fig.1SyntheticprocedureofroxithromycinZ
万方数据
第4期 李玲莉等:罗红霉素相关物的制备
H
roxilhromycin N-demelhylroxithromycin
图2合成去甲基罗红霉素的反应式
Fig.2SyntheticprocedureofN—demethylroxithromycin
H一7),1.69(m,1H,H一7),1.93(rn,1H,H一14),
2.03(in,1H,H一4),2.24(S,2H,OH一12,OH一
4”),2.32(S,6H,N一(CH3)2),2.37(d,1H,H一
2”,14.8Hz),2.48(m,1H,H一3’),2.85(rn,1H,
H一10),2.86(d,1H,H一2,7.6Hz),2.95(m,1H,
H一8),3.02(S,1H,OH一27),3.24(d,1H,H一4”,
7.6Hz),3.27(ITI,1H,H一27),3.32(S,3H,3”一
OCH3),3.40(S,3H,19一CH3),3.49(m,1H,H一
5’),3.55(m,1H,H一5),3.58(t,2H,H一18,
4.4Hz),3.77(t,2H,H-17,4.8Hz),3.90(S,
1H,H一11),4.01(d,1H,H一5”,1.2Hz),4.04
(Ill,1H,H一3),4.44(d,1H,H一1’,7.6Hz),4.77
(S,1H,OH一11),4.88(d,1H,H一1,『,4.8HZ),
5.12(S,1H,H一16),5.14(ITI,1H,H一13),5.20
(S,1H,H一16)。
罗红霉素z的13CNMR(400MHz,CDCl。),
a:9.10,10.65,11.29,15.47,16.94,18.47,
19.59,21.32,21.48,26.46,28.77,34.3l,
34.93,35.60,37.46,39.73[C—N(CH3)2],
40.25,40.95,44.65,49.41,65.47,65.49,
68.24,68.86,70.09,70.90,71.65,72.65,
75.29,75.34,77.99,79.55,83.47,96.06(C一
1”),97.29(C—16),102.93(C一1’),169.83(C一9),
175.57(C一1)。
MS(ESI)m/z:837.6(MH+)。
(2)N一去甲基罗红霉素的合成(图2)5.0g
罗红霉素(6.0mmo[)溶于50m180%甲醇水溶
液中,加入4.7gNaOAc(57.3mm01)和1.8g
碘(7.1mm01),用1tool·L-1氢氧化钠不断调整
反应液的pH维持在8.0~9.0,在47℃下反应约
4h。反应液由深红色变成黄色,再由黄色变成无
色。TLC检测反应完全。将反应液过滤除去固体
杂质,滤液静置,有固体析出。减压抽滤,滤饼用
水洗2次后,真空干燥,得4.5gN一去甲基罗红霉
素,得率为91.8%。
N一去甲基罗红霉素的1HNMR(400MHz,
C3D6O),d:0.80(t,3H,15一CH3,7.2Hz),1.05
(d,3H,4-CH。,7.6HZ),1.08~1.21(m,16H,
10CH3,12一CH3,5’一CH3,2一CH3,5"-CH3,H一
4’),1.22(S,3H,3"-CH3),1.25(d,3H,8一CH。,
6.8Hz),1.38~1.47(m,2H,H一4’,H一14),1.50
(S,3H,6一CH3),1.56~1.66(1TI,4H,2H一7,H一
2”,OH一6),1.88(111,1H,H一14),1.96(ITI,H,H一
4),2.22(S,3H,N—CH,),2.30(S,2H,OH一12,
OH一4”),2.39(S,lH,HN),2.42(d,1H,H一
2”,2.8Hz),2.66(m,1H,H一37),2.78(ITI,1H,
H一10),2.90(m,1H,H一2),2.97(d,1H,H一4”,
7.6Hz),3.05(S,1H,OH2’),3.14(113.,1H,H一
2’),3.34(S,3H,3"-OCH。),3.48(S,3H,19一
CH3),3.52~3.47(m,2H,2H一18),3.57(d,
1H,H一5,7.6Hz),3.70~3.84(in,3H,2H一17,
H一57),3.85(S,1H,H一11),3.90~3.97(m,2H,
H一3,H一5”),4.12(In,1H,H一8),4.54(d,1H,
H一1’,7.6Hz),4.77(d,1H,H一1”,4.8Hz),4.80
(S,1H,()H一11),5.13(m,1H,H一13),5.14(S,
1H,H一16),5.15(S,1H,H一16)。
N一去甲基罗红霉素的13CNMR(400MHz,
C3D6O),艿:9.29,9.82,11.05,15.27,16.33,
16.93,18.99,19.18,21.51,21.82,22.02,
27.62,32.92,35.69(C—NHCH。),37.80,
39.96,45.55,49.70,59.08,61.16,64.35,
66.17,68.46,68.59,70.14,71.03,72.54,
73.59,73.61,77.33,78.71,80.19,80.54,
84.00,84.13,96.89(C一1”),97.83(C一16),102.95
(C一1’),172.88(C一9),175.87(C一1)。
MS(ESI)m/z:824.0(MH+)。
舰爹一o、憎遴隅溯耥墅
万方数据
· jJ92· 化工学 报 第63卷
H
roxithromycin 3-decladinosylroxithromycin
图3合成去克拉定糖罗红霉素的反应式
Fig.3Syntheticprocedureof3-decladinosylroxithromycin
(3)去克拉定糖罗红霉素的合成(图3)2.0
g罗红霉素(2.4mm01)溶于50ml水中,充分搅
拌10min,滴加o.8ml浓盐酸,在室温下反应约
2h。TLC检测反应完全。加氨水调pH至9.o~
10.o,有白色固体析出,减压抽滤,滤饼用蒸馏水
洗涤2次,在真空干燥箱中干燥,得去克拉定糖罗
红霉素1.3g,得率80.o%。
去克拉定糖罗红霉素的1HNMR(400MHz,
CDCl3),d:0.84(t,3H,15一CH3,7.2Hz),1.06
(d,3H,4-CH。,5.2Hz),1.09(d,3H,10一CH3,
7.6Hz),1.20(S,3H,12一CH。),1.20(d,3H,5’一
CH3,5.6HZ),1.24(d,3H,2-CH3,6.0Hz),
1.25(d,1H,H一47,6.OHz),1.26(d,3H,8一CH。,
6.0Hz),1.37(ITI,1H,H一4’),1.43(S,3H,6一
CH。),1.50(In,1H,H一14),1.62(d,1H,H一7,
12.4Hz),1.66(ITI,2H,H一7,OH一6),1.93(m,
1H,H一14),2.15(nl,1H,H一4),2.30(s,7H,
N一(CH3)2,OH一12),2.56(ITl,1H,H一3’),2.65
(m,1H,H一10),2.70(d,1H,H一2,7.2Hz),
3.18(S,1H,OH一2’),3.26(m,1H,H一2’),3.39
(s,3H,19一CH。),3.47(d,1H,H一5,0.8Hz),
3.51~3.58(In,4H,2H一18,H一5’,H一3),3.74~
3.80(m,4H,2H一17,H~11,H一8),4.41(d,1H,
H一1’,7.2Hz),4.78(S,2H,OH一3,OH一11),
5.17(s,1H,H—16),5.18(s,1H,H—16),5.22
(m,1H,H一13)。
去克拉定糖罗红霉素的13CNMR(400MHz,
CDCl,),艿:7.90,10.47,14.66,15.23,16.41,
18.19,21.16,21.51,25.65,27.02,28.30,
33.44,36.72,37.59,40.16[CN(CH3)2],
44.41,59.04,65.55,68.43,69.99,70.50,
70.86,71.73,74.27,74.40,76.90,79.04,
91.96(C一13),97.53(C一16),106.18(C—l’),
图4罗红霉素z的HPLC分析
Fig.4ChromatogramofroxithromycinZ
1 solvent:2--roxithromycinZ
万方数据
第4期 李玲莉等:罗红霉素相关物的制备 · jj93·
4 6 8 10 12 14 16 18
time/’rain
图5 N-去甲基罗红霉素的HPLC分析
Fig.5ChromatogramofN-demethylroxithromycin
1 N—demethylroxithromycin2,3 by—products
1
O 5 10 15
time/rain
图6去克拉定糖罗红霉素的HPLC分析
Fig.6Chromatogramof3-deciadinosyiroxithromycin
1 solvent;2--3一decladinosylroxithromycin
化直接获得,所以借鉴罗红霉素合成方法,设计了
新的路线。以红霉素A9-(Z)肟为原料,通过肟
上烷基侧链的取代合成罗红霉素z,而红霉素A9一
(E)肟可以通过红霉素A9-(z)肟的异构化得到。
在异构化过程中,利用二者的溶解度不同,使红霉
素A9-(E)肟快速结晶出来。红霉素A9-(Z)肟
在醇溶剂中转化为红霉素A9-(E)肟量少,经过
优化,选择了最合适的溶剂和溶液环境,也就是氢
氧化锂存在下的乙醇水溶液(乙醇:水一1:1)。
能够有效阻止产物红霉素A9-(Z)肟不会向平衡
的反方向进行,得到了较高产率的红霉素A9一
(Z)肟。
在使用红霉素A9一(Z)肟合成罗红霉素Z的
反应中,在15。C条件下反应,副产物含量到达
15.3%。反应温度必须严格控制在5℃以下,才能
避免由于温度过高引起的副反应,侧链取代试剂甲
氧乙氧氯甲醚过量对反应没太大的影响(
1),
但是要注意的是控制好滴加甲氧乙氧氯甲醚的速
度。如果滴加反应物过快,就会有新的化合物杂质
生成(杂质的含量3.7%~13.4%)。在反应中,
选取2倍化学计量系数的NaH作为还原剂,如果
Nail的量过多,就会出现Nail置换红霉素A9一
(Z)肟除了肟羟基之外的其他位置上的质子,而
生成副产物。在从红霉素A9-(Z)肟转化为罗红
霉素z的反应过程中,由于有一部分红霉素A9一
(z)肟在乙酸乙酯中容易回到红霉素A9一(E)肟,
使产品中不可避免地含有罗红霉素。罗红霉素与罗
红霉素Z这对异构体在结构上的相似性使其很难
通过普通柱色谱进行分离,所以选用反相HPLC
来分离。
2.2 N-去甲基罗红霉素的合成
合成N一去甲基罗红霉素过程中,反应溶液颜
色变化特别明显,随着碘的消耗,溶液颜色慢慢变
淡,当溶液变成无色反应即完成。用漏斗过滤反应
液除去其中的无机盐,冷却滤液,会有固体析出,
获得N一去甲基罗红霉素粗品。碘的量过量,有
7.2%~18.5%副产物生成。pH值严格控制在
8.0~9.0,pH值小于8.0~9.0反应时间由原来
的4h变成10h。温度在47℃,有利于提高反应速
率。
2.3去克拉定糖罗红霉素的合成
合成去克拉定糖罗红霉素过程中,要保持反应
液的pH值在1.0~2.0之间。脱糖反应时间不能
太长,否则会有副反应发生,而且副产物的量也会
随时间的延长而增加。反应温度要控制在28。C以
下,高温也会使副反应发生和副产物的量增加。反
应结束后,用氨水中和反应液,注意控制温度和滴
加速度,可以用冰水浴冷却,缓慢地搅拌反应液,
这样析出的固体会更多,利于提高产率。
2.4产品的分离纯化和分析
使用半制备HPLC纯化罗红霉素z,调查了
不同的流动相配比的分离情况。水相(磷酸二氢铵
0.067mol·L~,pH为6.5):有机相一50%:
50%,目标产物色谱峰与后面的峰重叠;水相:有
机相一60%:40%,目标产物色谱峰与前面的峰重
表1 罗红霉素z合成反应的料比对反应的影响
Table1 EffectofcompoundsratioonreactionofroxithromycinZ
万方数据
· Jj94· 化 工学 报 第63卷
叠;水相:有机相一55%:45%,目标产物色谱峰
分离效果好。所以,分离罗红霉素z用水相:有
机相一55%:45%。
使用半制备HPI。C分离去克拉定糖罗红霉素,
水相(磷酸二氢铵0.067mol·L,pH为6.5):
有机相一70%:30%,目标产物色谱峰与后面小
峰重叠并且峰拖尾严重;水相:有机相一500A:
50%,目标产物色谱峰与前面大峰重叠;水相:有
机相一60%:40%,目标产物色谱峰分离效果好。
所以,分离去克拉定糖罗红霉素用水相:有机相一
60%:40%。
在分析HPLC中,流动相流速对分析结果影
响较大。当流动相流速为1.0ml·min叫时,罗红
霉素的峰拖尾比较严重,而流速为1.5ml·min_1
时,色谱峰的对称性变好,所以,选择用流速1.5
ml·min。流动相:水相为磷酸二氢铵0.067
tool·L,pH为6.5;有机相为乙腈(进口);
有机相:水相一2:3,这个色谱条件既保证了有较
高的分离度和好的峰形,而且提高了分析的速度。
通过归一化法定量,制备的罗红霉素z的纯度为
99.4%,N一去甲基罗红霉素结晶后的纯度为
95.0%,去克拉定糖罗红霉素纯度为99.1%。
与罗红霉素1HNMR谱图进行比较,在3个
相关物的1HNMR谱图中,罗红霉素z的谱图中
在2.95处有多重峰,可以判断为H-8的化学位
移;N一去甲基罗红霉素谱图中在3.13处有单峰并
且积分面积减半,表明N上只有一个甲基,可以
判断去甲基反应成功;去克拉定糖罗红霉素的谱图
中没有了3"-OCH。的单峰、1『『-H的二重峰、3”一
CH。的单峰和2”一H的二重峰,可以推断克拉定糖
已经被脱掉。
3 结 论
References
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[143
合成了罗红霉素Z、N一去甲基罗红霉素和去
克拉定糖罗红霉素。找到了纯化3种相关物的合适
[is]
的色谱条件,并建立了HPLC分析相应化合物的
方法,为罗红霉素的产品质量控制和药品标准提高
奠定了坚实的基础。
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万方数据
罗红霉素相关物的制备
作者: 李玲莉, 聂乙娇, 刘聪, 姚国伟, 孙立权, LI Lingli, NIE Yijiao, LIU Cong, YAO Guowei,
SUN Liquan
作者单位: 李玲莉,LI Lingli(北京理工大学化工与环境学院,北京,100081), 聂乙娇,刘聪,姚国伟,孙立权,NIE
Yijiao,LIU Cong,YAO Guowei,SUN Liquan(北京理工大学生命学院,北京,100081)
刊名: 化工学报
英文刊名: CIESC Journa
年,卷(期): 2012,63(4)
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