3.5 秋水仙碱在皮肤科的应用

秋水仙碱在皮肤科的应用 研究表明，秋水仙碱（以下简称秋碱）这种古老的药物对某些皮肤病的治疗颇有价值。主要试用于以下一些中性多形核细胞（PMN）在发病机制中起重要作用、病理上以PMN组成的炎症浸润为特征、有PMN趋化性增加或为Anthus现象临床表现的皮肤病，以及某些结缔组织病和表皮细胞转换率加快的皮肤病。 （一）银屑病：Malkinson等应用秋碱2～3mg/d（分次给药）治疗3例皮损面积在80％以上的患者，结果皮损获得中度到明显好转。1例兼有银屑病性和类风湿性关节炎的病人，关节痛也显著减轻，继续用秋碱治疗者，对原先无作用的外用药的效果也增强了，Kaidkey等应用1％秋碱亲水性软膏治疗12例病期大部在10年以上、对糖皮质激素、焦油及蒽林等治疗抵抗的慢性斑块型银屑病共6～12周，均获得满意的效果，对躯干部皮损效果尤好。如用封包疗法，则低浓度（0.25～0.5%）的秋碱软膏也有效。但Malkinson认为局部外用秋碱对大部分病人是失望的，因其有效浓度与引起刺激反应的浓度十分接近。Horiguchi等用秋碱2mg/d合并用MTX7.5mg，每2周一次，治疗1例病期17年的脓疱型银屑病取得良好效果。用药1周新脓疱停止出现，随后2周脓疱消退。又成功地治疗了6个月以上。而单用秋碱或MTX均不能阻止脓疱的产生。 （二）掌跖脓疱病：现已证实在本病的脓疱顶部及结痂性鳞屑中，含有与PMN移动有关的趋化因子。故Takigawa等在1982年报告用秋碱1～2mg/d治疗28例掌跖脓疱病。结果在用药1周后，90％以上患者的脓疱开始消退，以后秋碱量逐渐减为0.5～1mg/d，经2～8周治疗，有13例脓疱完全消失，14例脓疱明显减少，仅1例无效，但对约半数患者的早期水疱损害用药后并无改变。在停药后的3个月中，有8例复发（多发生在停药后1月，但症状比疗前轻）。作者认为：秋碱治疗本病脓疱损害的急性期是有效的，但控制起水疱的效果不定，对某些病人，应辅以糖皮质激素等药物，以使疾病得以完全控制。 （三）白塞病：早在1975年，Matsumura等就发现本病有PMN趋化性增高。他们用秋碱1mg/d治疗12例完全型白塞病（眼、口腔损害和关节痛均在2年以上），疗后8～9月，其中7例眼部症状消失，大部分病人其他症状也获中度减轻。Mizushima等了用秋碱治疗131例白塞病眼部病变的结果，用量为0.5mg，每日二次，共用1年以上，结果46例明显好转，58例好转。Miyachi等用秋碱治疗5例病程1～8年曾经非甾体类抗炎药或糖皮质激素治疗效果不满意，或因不良反应而被迫停用的病人，剂量为1mg/d。结果口疮、结节性红斑和生殖器糜烂等均在1月内明显好转，血沉和C反应蛋白也恢复正常。在随访的2月～2年间，5例能从事正常活动，无复发。因而作者认为秋碱对本病的皮肤和眼部损害是首选的治疗药物。 （四）坏死性血管炎：本病血管壁坏死是由PMN浸润所引起。可能代表一种Arthus反应。Hagen等用秋碱治疗6例病人，剂量从0.6mg每日1～3次不等，共用3月，再停药1月观察，在观察期如有复发再次用药2～3月。结果有4例血清补体正常的皮肤血管炎和1例血管炎伴白塞病患者获临床好转。在疗后一月内，皮肤溃疡和紫癜的数目及发生频次减少，活动耐力增加，下腿肿胀和关节痛症状好转，能重新开始正常的活动。一般讲，凡开始治疗获明显改善的病人，继续给药和撤药均能维持好转。另有1例继发于冷球蛋白血症低补体血症性血管炎病人用秋碱治疗无效。作者认为：对于常规治疗如糖皮质激素、氨苯砜和抗代谢药等不能耐受的坏死性血管炎病人，可试用秋碱来治疗，它也可作为一种辅助药物，以减少其他药物的剂量。 （五）疱疹样皮炎：本病在病理上是由以PMN组成的炎症浸润为特征。当病人不能用氨苯砜、磺胺吡啶或无谷胶饮食时，应用秋碱治疗对某些病人可能有效。Silvers等报告用秋碱治疗4例疱疹样皮炎病人。结果，3例程度不等地控制了皮损，另1例无效。剂量为0.6mg，每日2～4次。皮损好转的程度与应用秋碱的剂量有关。 （六）Sweet综合症：本病也是以真皮有大量PMN浸润伴急性期外周血有PMN趋化性增加的疾病。Suehisa等在首次报告1例用碘化钾治疗无效的病人经用秋碱0.5mg，每日3次治疗后皮疹在2天内开始减轻，1周内消退。作者们又报告了3例病人，用秋碱1.5mg/d，用药后2～5天内出现症状好转，例2、3于7天后停药，例1的药量逐渐减到0.5mg/d，疗期超过3周以防止复发。用药后原升高的血沉和C反应蛋白均恢复正常。 （七）麻风结节性红斑（ENL）：本病可能是Arthus现象的临床表现，且有免疫调节的紊乱。1983年Sanojini等报告用秋碱1.5～2.0mg/d（分次给药）来治疗10例ENL患者，当出现临床改善后给1mg/d的维持量，并观察了3月，结果发现在开始用药后的24小时，所有病人发热均消退，在8小时内结节性红斑开始消退。同时，增高的白细胞和血沉也明显降低。到用药后的第2天，大多数结节已消失，且无新结节发生。在应用维持剂量秋碱的整个随访期，均未有新的ENL发生。但有1例在ENL改善后停药。2天后发热，结节又起，经再次用秋碱后，24小时内热退，皮损也开始消退。作者认为长期用秋碱治疗ENL其危险性比长期用类固醇激素或反应停要小。其疗效应进一步用双盲对照法来评价。 （八）硬皮病：Alarcon－Segovia等对14名硬皮病人用秋碱进行随机双盲交叉试验方法治疗。给秋碱1mg/d（每周用6天）和安慰剂。每种给3个月。用满6个月后再公开给秋碱治疗，并将剂量加至可耐受量，共6个月。结果发现用双盲交叉试验治疗时有9例获临床症状好转，在公开给较高量秋碱治疗后，所有病人症状均继续改善。6例组织学上见真皮胶原减少，8例有血清脯氨酸下降和羟脯氨酸升高（提示胶原降解增加）。作者们又报告用长疗程19～57月来治疗局限性系统性硬皮病。结果大部分病例好转，病期短于5年者疗效更好，其疗效直接与总累积药量有关。 （九）慢性皮肌炎：Taborn等报告2例幼年皮肌炎患儿，其肌炎症状经糖皮质激素控制后发生全身广泛钙质沉着。其后均有发热和钙盐沉着区炎症，在排除了感染和其他发热原因后，考虑其局部和全身炎症是由钙质的重要成分羟磷灰石结晶引起，应用小剂量秋碱（分别用1.2mg/d和1.95mg/d）治疗，数天后发热即退，局部炎症也明显减轻，继续服药并作长期随访未见症状复发。作者认为秋碱抑制慢性皮肌炎病人因广泛钙质沉着所致的局部和全身性炎症是有效的。 （十）荨麻疹性血管炎：Wiles等用秋碱治疗量例用抗组胺药、泼尼松、免疫抑制剂无效的病人，取得了满意的疗效，开始用0.6mg ，1日3次，控制症状后减为0.6mg 1日2次至0.6 每日1次，维持5月未复发。 （十一）儿童线状IgA大疱性皮病：Banodkar等用秋碱治疗7例，剂量为0.5mg，每日2次，疗程4~14个月，结果5例单用秋碱者，经4~6周治疗后病情得到满意的控制，后减为0.5mg/d维持；另2例需联合小剂量泼尼松治疗，病情亦得以控制，其中有3例在停用秋碱后随访5个月未见复发。 此外，秋碱口服对皮肤淀粉样变和嗜酸性脓疱性毛囊炎，局部外用对皮肤癌和尖锐湿疣也有一定效果，也可用作对大块疤痕疙瘩手术后的辅助治疗。 （十二）光线性角化：在Grimaitre等的一项安慰剂、对照、双盲研究中，10例外用1% 秋碱，每日2次，另10例外用安慰剂，结果治疗组7例痊愈，随访2月未见复发。 不良反应和使用注意事项 秋碱的毒性反应与剂量有关，往往由于过量或静脉给药而发生。而用小剂量，如给1～2mg/d，许多年也无明显副作用。据Mizushima等报告131例用秋碱的病人，仅1～11例发生不同不良反应。最常见的不良反应是胃肠道刺激作用，包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛，一般停药可获缓解；秋碱的毒副反应有胃肠道出血、肾损伤、肌无力、上行性中枢神经系统麻痹、暂时性白细胞减少及嗜碱性白细胞增多等。 使用秋碱时应注意：（1）静脉给药易发生毒副作用，故一般以口服为宜；（2）口服秋碱后1.5～2小时血浆浓度迅速达高峰，故宜分次给药；（3）为减少其对胃肠道的刺激，宜在进食时服用（秋碱的吸收不会因消化道同时存在食物而改变）；（4）剂量以中小量为宜，最大剂量不超过2mg/d；（5）用药期应采取避孕，生育期的年轻人不宜较大剂量和较长期地应用，孕妇忌用；（6）长期用药时，应通过适宜的临床和试验检查来仔细监视，以避免严重不良反应的发生；（7）由于秋碱局部外用后经皮吸收的程度尚不清楚，故外用面积应局限于体表的2～3％。