蛋白-核酸相互作用的支持向量机预测模型

第27卷第2期 2010年2月28日 计算机与应用化学 ComputersandAppliedChemistry V01．27，No．2 February，2010 蛋白．核酸相互作用的支持向量机预测模型 袁友浪1，刘亮1，钮冰1，陆文聪¨，蔡煜东2’ (1．上海大学理学院化学系，上海，200444；2．上海大学系统生物研究所，上海，200444) 摘要：与核酸作用的蛋白质在基因功能许多方面扮演着极其重要的角色，预测蛋白质是否与核酸作用在生物信息学 领域受到广泛关注。本文用氨基酸组成、氨基酸物化特性和蛋白质结构等信息作为特征参数，通过支持向量机 预测了与核酸作用的蛋白质。分别取与rRNA，RNA和DNA作用的3个蛋白质数据集，用SVM训练，筛选最优核函 数，优化核函数参数，建立分类判别模型，并用于预测蛋白质是否与核酸作用。结果明：即使对同源相似性低于 40％的蛋白质，通过用10·crossvalidafion(交叉验证)方法测试上述3个数据集都分别有93．75％、83．41％、81．85％的 预测正确率。用外部测试集测试所得模型分别有93．8％、84．2％、81．9％的预测正确率。在此基础上，我们建立了1 个预测蛋白质与核酸是否作用的网上在线软件系统。网址是：http：／／chemdata．shu．edu．cn／protein—na。 关键词：蛋白质；核酸；支持向量机；10折交叉验证；预测模型 中图分类号：TQ015．9；06-39文献标识码：A 文章编号：10014160(2010)02—155-158 1 引言 与核酸作用的蛋白质在基因功能许多方面扮演着极其 重要的角色。比如，与DNA作用的蛋白质在转录、包装、重 排、修复⋯等各种过程都起到了关键作用。与RNA作用的 蛋白质则在蛋白合成过程中通过与各种RNAs作用来控制 合成过程。因此，与核酸作用的蛋白质在过去30年来受到 分子生物学领域专家的广泛兴趣。而在生物信息学领域，与 核酸作用蛋白质的预测逐渐受到关注。 支持向量机是监督性的机器学习方法，同样可以用于蛋 白质功能预测。作为模式识别方法，支持向量机被广泛用于 各个领域拉。6J。最近支持向量机逐渐被用来解决蛋白质分 类问题，比如折叠辨识口J，亚细胞定位预测哺-9J，蛋白质结构 类型预测‘Io】，蛋白质相互作用‘n1，膜蛋白类型识别‘12。31，G 蛋白连结接受器分类n41，蛋白质功能分类n卜16】。预测结果 显示SVMs相对于其它机器学习方法在解决以上问题时具 有一定的优越性。 对予核酸与蛋白质作用预测的生物信息学研究有很多。 Cai和Lin【171用伪氨基酸成分作为参数通过支持向量机来验 证蛋白质是否与rRNA，RNA，DNA作用，交叉验证分别得 到了平均正确率为96．84％，85．74％，81．oo％，但它并没有 去除冗余序列；2003年Stawiski等H副就用人工神经网络的 方法预测与DNA作用的蛋白质；Ahmad掣”1则在只用3个 参数(整个蛋白的净电荷，偶极距，四极距)的情况下预测蛋 白质是否与DNA作用；2006年Cai脚1等则在他们以前研究 的基础上，以蛋白质序列氨基酸位置和物理化学性质作为参 数，用支持向量机建模分类。预测与rRNA，RNA，DNA作 用蛋白质的正确率分别为84％，78％，72％；Fang【2u则在只 用蛋白质一级序列的基础上来预测与DNA作用的蛋白质。 他们大多数只是单独针对DNA或RNA来建模，而没有对3 种核酸同时建模。他们也很少建立网上预报系统来评价他 们的模型。 本工作利用SVMs模型来预测与核酸(RNA，DNA， rRNA)作用的蛋白质，并通过10一crossvalidation测试方法和 外部测试集方法验证所建SVMs模型的正确性。建模过程 中比较了SVMs选用4种核函数的优劣，并优化了所用核函 数中的参数。SVMs建模所用的特征参数综合了蛋白质序列 氨基酸组成及一系列相关物化性质，包括憎水性、预测的二 级结构、预测的溶剂可及性、的范德华体积、极化率、极 性。结果表明所建模型能较好地预测相似性低于40％的蛋 白质¨5。。在此基础上。建立了预测蛋白质与核酸是否作用 的网上在线系统。 2材料和方法 2．1数据集 分别用“rRNA·binding”，“RNA-binding”，和“DNA-bind- ing”作为关键词在Swiss．Prot数据库中搜索(version54．2)‘捌 分别得到12886个确定与rRNA作用蛋白质，20132个确定 与RNA作用蛋白质和17043个确定与DNA作用蛋白质。这 3个数据集作为确定与核酸作用的正数据集。然后，根据以 收稿日期：2009-04-29；修回日期：2009-06-20 基金项目：上海市重点学科建设项目资助(J50101)． 作者简介：袁友浪(198l一)，男，硕士研究生． 通讯作者：陆文聪，E-mail：wclu@shu．edu．cn；蔡煜东，E·nljLilIeaiyudong@stafl=_8h叽edu．en． 万方数据 156 计算机与应用化学 2010，27(2) 前研究n71用的一些关键词搜索到72331个所有确定或可能 与RNA／DNA作用的蛋白质，形成对比数据集。为了得到确 定不与核酸作用的蛋白质的负数据集，我们在Swiss-Prot数 据库中删除对比数据集中的蛋白，这样我们就得到了含有 81540个不与核酸作用的蛋白质所构成的负数据集。 对于蛋白质物化性质的计算，其序列长度大于6000aa 和小于50缸以及包括不规则核酸特征的蛋白都去除。用 CD，HITC231和PISCESt241程序删除了相似性大于40％的蛋 白，结果得到无冗余的分别与rRNA、RNA和DNA作用的蛋 白质数据集(分别含有596、2507和4876个样本)。为了达 到数据平衡，我们按照下面的方式来建立数据集：首先我们 在每个正子集中选择所有蛋白质，然后在负数据集中任意选 择2倍数量的蛋白质。组合2个数据集就产生了3个数据 集，从这3个数据集抽取20％做为测试集。最后得到3个训 练集：train．DNA(1l530)、train．RNA(6268)、train—rRNA (1424)，3个测试集test．DNA(2892)、test．RNA(1255)、 test．rRNA(357)。 2．2SⅥ订建模 支持向量机(SVM)是在统计学习理论的基础上发展起 来的新一代学习算法。最早是由Vapnik及其同事【251提出， 并由其他研究者完善‘舭271。其用于模式分类的观点可简单 地阐明如下： 设训练样本集为(，，。，x1)，⋯，()，。，x。)，xER“，Y∈R，则 线性可分的最优分类面问题可以表示成如下凸二次规划的 对偶问题： ^ ● n n Imax∑口；一寺∑∑嘴，，．乃(xK) I ‘2I _‘2l，2I {s．t．0≤吼≤C，i=1，⋯，n 。 【 ∑d；yi=o 求解上述问题后得到的最优分类函数(SVM分类器)是： ，(x)=s即((w‘)rx+b‘)=sgII(∑口‘‘yjx?x+b‘) 这里的sgn()为符号函数。 若是非线性情况，则用核函数K(罨，鼍)=<中(毛)·垂 (再)>代替最优分类平面中的点积xX，就相当于把原特征 空间变换到了某一新的特征空间而相应分类判别函数式则 为以x)=s印[(w‘)邻(x)+b。]=8印(∑n1．^K(xi，x) +b‘、 其中xf为支持向量，x为未知向量。 本研究用了WEKA汹3的支持向量机分类算法来建模分 类。 2．3特征参数 构建有效的特征参数来表征1个蛋白质是SVMs成功 分类的关键一步。基于以前的研究‘11，15】，对于每个蛋白序 列，特征向量是由氨基酸序列位置的代码描述及计算性的取 代基性质，包括憎水值、预测的二级结构、预测的溶剂可及性 及标准范德华体积、极性、极化率。如表I所示。 表1物理化学性质特征分布 Table1 Physicochemicalfeaturevectorsandtheirdimensionality 物化性质 特征分布dimensionsofvoctor总特征数 physieoehemiealC T D total “composition”(C)：统计简并编码后的蛋白质序列中3种氨基酸的 组成含量；。transition”(T)：统计沿蛋白质序列的3种氨基酸之间的 转换频率；“distribution”(D)：统计分析3类氨基酸沿蛋白质序列的 分布模式，即统计每类氨基酸含量为O％，25％，50％，75％，100％ 时相对于整条氨基酸序列的分布情况。 2．4结果评价方法 我们在数据集上进行了10一crossvalidation测试，这里使 用3种指标来评价预测结果：敏感性(sermiti“ty)，特异性 (specificity)，正确率(accuracy)： Sensitivity=’IⅣ(’I．P+FN)． Specificity=TN／(TN+FPl． Accuracy=(TP+TN)／(TP+TN+FP+FN)． 这里，TP、，I'N、FP、FN分别表示预测结果中真阳性、真阴 性、假阳性、假阴性的数量。 3 结果与讨论 分别用rRNA，RNA和DNA3个数据集用于训练。如以 上所述，每个数据集都由正数据集和负数据集两部分组成， 其中正数据集中的蛋白质是确定与核酸作用，而负数据集是 确定不与核酸作用。这里所说的与核酸作用是指通过在 Swiss—Prot数据库中，基于同源性方法所得到的被认为与核 酸有作用的蛋白质，而不是实验证明的与核酸作用的蛋白 质。我们主要用10-crossvalidation方法和外部测试方法来评 价每个支持向量机模型。 3．1核函数的选择与核函数参数优化 决定SVM性能的因素是核函数的选取。为了建立有更 好预测性能的模型，从NormalizePolyKemel函数，PolyKemel 函数，Puk函数，RBFKemel函数中筛选出1个具有更好性能 的核函数来建模。我们的评价标准是weka输入结果中的 CorrecdyClassifiedInstances(正确分类百分率)。图1，图2， 图3分别为3个数据集的CorrectlyClassifiedInstances随着4 种核函数和惩罚因子C的变化趋势图。 由以上结果知道，对于3个数据集都用PUK核函数效 果最好。其中对于rRNA数据集来说；当C=10．0时分类效 万方数据 2010，27(2) 袁友浪，等：蛋白．核酸相互作用的支持向量机预测模型 157 0 20 40 60 gO 100 C 阮l CorrectlydaMifiedlmtaaceaVmCwith differentkernelfunctionintheDNAdatasct． 图1 DNA数据集SVM建模时不两核函数的 C值随准确率的变化趋势 0 20 柏 60 gO 100 C Fig2 CorrectlychmifiedImt∞cesvenmCwithdifferent kernelfunctionintheRNAdataset． 图2 RNA数据集SVM建模时不同核函数的 C值随准确率的变化趋势 0 20 40 60 册 100 C Fi辱3CorrectlyClassifiedIm她n嘲w哪Cwith differentkernelfunctioninthedtNAdataset． 图3 rBNA数据集SVM建模时不同核函数的 c值随准确率的变化趋势 果最好。对于RNA数据集来说，当C=5．0时分类效果最 好。对于DNA数据集来说，当C=5．0时分类效果最好。 在以上结果的基础上。我们选定PUK核函数和以上的 参数。建模分类用10·erossvalidation方法评价结果，如表2。 表2 lO折交叉验证结果 Table2 10-cmssvalidationtestresults． 数据集 datasets 预报结果predictionrate 正确率／％ 特异性／％ 敏感性／％ accaracyspecifity sensitivity 由此可知，与RNA及DNA作用蛋白质的预测结果偏差 较大，这可能是其中有些蛋白质具有特殊的RNA／DNA活性 点，而其他的则投有¨“。与以上2个数据集相比，与rRNA 作用的蛋白质虽然其序列同源性一般很低，但更易被识别， 10-crossvalidation测试的正确率高达93．75％o 用外部测试集测试(如表3)发现，对核酸与作用蛋白质 的预测都达到了80％以上的正确率。这也充分验证了上面 的结果，说明通过支持向量机及用氨基酸组成和氨基酸物理 化学性质作为参数能有效找到核酸和蛋白质作用的共同因 素，并通过这个共同因素有效预测出蛋白质与核酸是否作 用。在此基础上，我们建立了1个预测蛋白质与核酸是否作 用的网上在线软件系统(网址是：http：／／chemda- ta．shu．edu．cn／protein．ha)。在这个系统中，只要提交待预 测的蛋白质序列，即可预测其是否与上述3种核酸作用。 表3外部测试集验证结果 1她le3 111evalidationresultsof池t鲥． 数据集 datasets 预报准确率prediction脚 正确率／％ 特异性／％ 敏感性／％ accuracyspecificity sensitivity 3．3不同研究结果的比较 Stawiski等¨71用人工神经网络的方法预测与DNA作用 的蛋白质，正确率能达到81％。但他们仅仅是用1个只含 304个蛋白(54个蛋白与DNA作用，250个不与DNA作用) 的控制数据集。而且样本中蛋白质相似性仅低于35％。 Ahmad等¨川则在只用3个参数(整个蛋白的净电荷、偶极 距、四极距)的情况下预测与DNA作用，发现其正确率能有 83．9％。虽然其样本中蛋白质相似性低于25％，但其样本 容量仍然很小，只有110个蛋白。且其测试方法是用self- consistency方法而非交叉验证方法。Cai等啪1对与rB_NA作 用蛋白质预测达到了83．98％的准确率，而本研究正确率则 大于93．7％。他们早些的研究Ⅲo虽然达到了大于95％的 正确率，但没有去除冗余数据。 4结论 在这个研究中，结果显示了由蛋白质序列氨基酸组成和 物化性质作为特征参数进行SVMs建模分类，预测与核酸作 用的蛋白质时具有很高的正确率。这关键在于低噪音数据 和有效的特征参数等。通过我们建立的模型可以很方便快 捷地预测蛋白质是否与核酸作用。最近关于与DNA作用蛋 白质预测的研究显示净电荷、电子偶极距和四极距是有效的 描述符。这为我们以后的研究提供了线索。本工作建立的 SVM模型提供了蛋白质是否与rRNA，RNA和DNA相互作 用的预测方法，但要从结构机理上解释还很难。 P把ferellCes： 1 hlscombeNM，ThorntonJandbiolMJ．Biol，2002。320(5)： 991—1009． 龆 ∞ 讫 ％ "幂，s8曩lI!弓翳娜lu茸13譬-8 科 舱 ∞ 蔼 ％ " 基、8蕃ls ul tul的兰Q j_8七oQ 舛竹s!引∞盼勰盯靳 更、嚣u善莹II絮uI∞墨u言gou 万方数据 158 计算机与应用化学 2010，27(2) 2 ChenNYandLuWC．SupportVectorMachineinChemistry．Bei- jing：WorldScientificPublisherCo．hd，2004。(inChinese)． 3 kuX，hIWC。JinSL。LiYWandChenNY．Chemometrics andIntelligentLaboratorySystems，2006，82：8一14． 4 GuTH，LuWC，BaoXHandChanNY．SolidStateSciences。 2006，8：129—136． 5 ChenXMandRaoHB．eta1．ChemicMJournalofChineseUniver- sities，2007，28(11)：2171—2178． 6 "lisaXSandYusaZM．eta1．ChemicalJournalofChineseUniver- sities，2008，29(1)：95—99． 7 DingCHQandDubehakI．Bioinformatics，2001，17(4)：349— 358． 8 ChouKC，CaiYD．JBidChem，2002，”7(48)：45765— 45769． 9 HuaSandSung．Bioinformaties，2001，17(8)：721． 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thestudyofnucleic—acid·bindingproteinsprediction．WedevelopedthebinaryclassificationforrRNA·，RNA-，DNA-bindingproteins thatplayallimportantroleinthecontrolofmanycellprocesses．EachSVMmodelc锄beusedtopredictwhetheraproteinbelongsto rRNA-，RNA-，orDNA-bindingproteinclass．10-crossvalldationwasperformedontheproteindatasetsinwhichthesequencesidenti- tywas-40％．TestresultsshowthattheaccuraciesofSVMmodelsforrRNA·，RNA-，DNA-bindingproteinsarc93．75％，83．41％， 81．85％，respectively．Thepredictionswerealsoperformedonthetestdataset．Theresultsagreewellwiththepriorknowledgeof thoseproteinsandshowtheeffectivenessofphysicochemicalpropertiesofsequenceintheproteinfunctionprediction．Onthebasisof ourwork．anonlineserverforpredictingthenucleicacid—bindingproteinsusingSVMwasavailableonhRp：／／chemdat&shu．edu．cn／ protein—na． Keywords：protein，nucleicacid，SVMs，10-cmssvalidation，predictionmodel (Received：2009-04-29；Redsed：2009-06-20) 万方数据 蛋白-核酸相互作用的支持向量机预测模型 作者： 袁友浪， 刘亮， 钮冰， 陆文聪， 蔡煜东， Yuan Youlang， Liu Liang， Niu Bing， Lu Wencong， Cai Yudong 作者单位： 袁友浪,刘亮,钮冰,陆文聪,Yuan Youlang,Liu Liang,Niu Bing,Lu Wencong(上海大学理学 院化学系,上海,200444)， 蔡煜东,Cai Yudong(上海大学系统生物研究所,上海,200444) 刊名： 计算机与应用化学 英文刊名： COMPUTERS AND APPLIED CHEMISTRY 年，卷(期)： 2010,27(2) 被引用次数： 1次 参考文献(31条) 1.Chen X M;Rao H B 机器学习方法用于二氢叶酸还原酶抑制剂的活性预测[期刊论文]-Chemical Journal of Chinese Universities 2007(11) 2.Gu T H;Lu W C;Bao X H;Chen N Y 查看详情 2006 3.Liu X;Lu W C;Jin S L;Li Y W and Chen N Y 查看详情 2006 4.Zhao X M;Huang D S;Zhang S W;Cheung Y M 查看详情[外文期刊] 2006 5.Cai Y D;Ricardo P W;Jen C H;Chou K J 查看详情 2004(04) 6.Cai Y D;Zhou G P;Chou K C Support vector machines for predicting membrane protein types by using functional domain composition.[外文期刊] 2003(05) 7.谭显胜;袁哲明 Multi-KNN-SVR组合预测在含氟化合物QSAR研究中的应用[期刊论文]-高等学校化学学报 2008(01) 8.陈晓梅;饶含兵 机器学习方法用于二氢叶酸还原酶抑制剂的活性预测[期刊论文]-高等学校化学学报 2007(11) 9.Hua S;Sun Z 查看详情 2001(08) 10.Chou K C;Cai Y D 查看详情 2002(48) 11.Ding C H Q;Dubchak I 查看详情[外文期刊] 2001(04) 12.Tian X S;Yuan Z M Multi-KNN-SVR组合预测在含氟化合物QSAR研究中的应用[期刊论文]-Chemical Journal of 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