膀胱过度活动症膀胱内药物治疗

膀胱过度活动症膀胱内药物治疗 中华泌尿外科杂志2007年旦笙堂筮塑ChinJUrol,January2007,Vol28,No.1 膀胱过度活动症膀胱内药物治疗 关志忱周锦棠 膀胱过度活动症(overactiveblad der,OAB)是一种以尿急症状为特征的 症候群,常伴尿频和夜尿症状,可伴或不 伴急迫性尿失禁.OAB之所以引起人 们如此重视是由于其流行病学的支持, 目前估计全世界约5000万,1亿人121 患有OAB.美国一项调查显示,OAB 已列入10个最常见的慢性疾病之一. 男女发病率分别达16.0和16.9,而 女性同时发生急迫性尿失禁较多见l_1j. 在欧洲,男性OAB发病率为10.2,女 性为16.8%,女性伴尿失禁达6.5,女 性4O岁以后发生尿失禁几率大增,伴有 尿失禁的OAB对生活质量影响较大. 亚洲OAB患者就诊率较低,日本OAB 发生率为l2.4,男女比率相当,随年 龄增加,发病率上升].我国尚没有大 规模流行病学调查数据供参考,但OAB 确为临床常见病而被广泛重视. OAB临床治疗方法很多,口服药物 治疗是最重要和最基本的治疗手段.抗 胆碱药物尤其是抗毒蕈碱制剂沿用多 年.大部分患者用药1年内自动撤出, 原因在于抗胆碱药引起口干,便秘,视力 模糊等副作用,抗毒草碱制剂的副作用 在一定程度上限制了其临床应用.为减 少药物副作用以及对口服药物的抵抗 性,人们想到了经膀胱内药物治疗 OAB.经膀胱内药物治疗最主要的优点 是可直接向膀胱组织提供高浓度的药物 而不影响其他器官.其次有些对膀胱有 效但不宜全身用药的制剂可发挥作用. 目前临床试用的膀胱内药物有2类,一 是阻断感觉传人的药物主要是 vanilloids,包括辣椒辣素及其类似物 作者单位:518036北京大学深圳医院泌 尿外科 通信作者z关志忱,Email;guanzhiehen@ tom.corn Resiniferatoxin(RTX),另一种是阻断 副交感传出的药物,主要为A型肉毒杆 菌毒素(BTXA)和抗胆碱药物奥昔布 宁. 一 ,阻断感觉传人的膀胱内用药 1.膀胱内灌注vanilloids机理:膀胱 和尿道壁内组织传人神经纤维(感觉纤 维)存在着2种感觉神经末梢.一种感 觉神经传人纤维称A一8纤维,主要存在 于逼尿肌及尿道平滑肌细胞间的胶原纤 维组织内,A一8纤维传人的信号主要来 自机械感受器(膀胱胀满或膀胱壁张 力),对排尿功能作用较大.另一种是 染色较弱的无髓鞘c纤维,其数量占膀 胱传人纤维的6O,7O,含大量P物 质,主要位于膀胱和尿道黏膜及黏膜下 层组织内.此类感受器传导疼痛,温度 觉和触觉,对化学性刺激很敏感,而对机 械性刺激(膀胱牵拉作用)不敏感. 儿时膀胱C纤维丰富,随年龄增长 逐渐退化,当发生急慢性感染或长期刺 激性病变以及前列腺增生时,膀胱C纤 维数量明显增多.就象儿时状态一样, 膀胱C纤维不但传导疼痛,温度觉和触 觉.也可以和身体其他部位的C纤维一 样传导刺激感受.所产生的反射功能或 欲排尿虽是人体防御机制的体现,以便 能排出刺激物或细菌,但膀胱C纤维感 受刺激使患者同时产生了明显的下尿路 症状. 辣椒辣素是从红辣椒中提取出来的 活性成分;RTX为大戟属生树脂橡浆 提取的辣椒辣素类似物,它们均是 vanilloids家族的代.这是因为2个分 子结构中都存在着homovanillyl环.但 现在发现许多与辣椒辣素和RTX作用 相似的物质,并无homovanillyl环.如 水蓼辣素,奥伐尼等. 一 种对辣椒辣素及灼痛刺激起反应 的通道受体,称为vanilloids受体亚型1 ? 专家讲坛? (VR1),VR1是一种非选择性的阳离子 通道,可在无髓鞘传人纤维上表达,主要 位于脊髓,脊神经节和内脏器官(如膀 胱,尿道,结肠)内.在人膀胱黏膜和肌 层中,VR1阳性表达的纤维分布广 泛].辣椒辣素和Rl,X是VR1激活 剂.Vanilloids与VR1结合后,产生大 量的Na和Ca抖内流入感觉神经元,兴 奋后则出现难复性状态,感觉神经元不 再应答vanilloids类物质的刺激,称为脱 敏作用.此时,感觉神经元对许多刺激 产生耐受,不再应答vanilloids物质的刺 激,对其他许多刺激也同时产生耐受,其 范围从有害的热,机械压力到内源性(组 胺,缓激肽)和外源性(二甲苯,芥末)的 刺激.Vanilloids物质钓脱敏导致感觉 神经的改变可达到治疗OAB的目的. 2.vanilloids膀胱内灌注临床应用 研究:临床上已经采用膀胱内灌注辣椒 辣素及RTX治疗神经原性逼尿肌过度 活动并获得了显着疗:故.deSeze等] 随机对照比较膀胱内灌注辣椒辣素和灌 注安慰剂(30乙醇溶液100m1)治疗脊 髓病变所致的神经原性OAB患者2O 例,其中12例为多发性硬化患者,8例 脊髓外伤.结果发现排尿频率从(9.3士 6.1)次/d降至(6.7土3.8)次/d(P= 0.016);最大膀胱容量从(169土68)ml 增至(299?96)ml(P=0.01);最大逼尿 肌压力从(77土24)emH2O (1cmH2O--0.098kPa)减少至(53土 27)cmH.O.辣椒辣素对脊髓损伤的临 床症状和尿动力参数的改善非常明显. 对于辣椒辣索的临床非对照试验报 道较多.我们曾对女性下尿路症状行膀 胱内辣椒辣素灌注.32例女性患者,年 龄33,66岁,平均46岁.病程2,30 年,平均7年.治疗前瘦尿4,2O次,平 均7次.患者均经多次尿培养及尿常规 检查,膀胱镜检查证实为阴性改变,膀胱 中华泌尿外科杂志2007年1月第28卷第1期ChinJUro1.January2007,Vol28,No.1 活检均显示黏膜及黏膜下呈慢性炎症改 变.膀胱灌注用0.1,1.0mmol/l辣 椒辣素溶液.15例获随访,14例得到改 善,其中维持时间最长超过l2个月,3, 6个月复发者占5O,对治疗完全无反 应者仅1例.灌注后膀胱压力无改变而 容量增加[8].我们也探讨了良性前列腺 增生(BPH)患者术前膀胱灌注辣椒辣素 对预防开放性前列腺切除术后OAB的 作用],在硬膜外麻醉下行开放性前列 腺切除术的患者2O例,随机分为对照组 和辣椒辣素组,术前分别灌注3O%醇盐 溶液和含1mmol/I辣椒辣素的3O醇 盐溶液100ml,30min后排空,比较2组 患者手术前后尿动力学指标变化的差 异.结果辣椒辣素灌注组患者膀胱痉挛 例数和持续时间,冲洗液转清时间,导尿 管拔除时间均小于对照组,疼痛程度亦 明显减轻,2组比较差异有统计学意义 (P<0.05).从尿动力学检查结果看, 辣椒辣素灌注组患者的最大尿流率,膀 胱容量,最大逼尿肌压力,剩余尿量较术 前的改变和对照组相比有很大不同.其 中,膀胱容量和最大逼尿肌压力的改变 较对照组差异有统计学意义(P< 005).临床研究证明术前膀胱灌注辣 椒辣素可以有效预防开放性前列腺切除 术后出现的不稳定膀胱和膀胱痉挛性疼 痛,改善膀胱功能. 辣椒辣素灌注后会立即引起膀胱烧 灼感及疼痛,5min后逐渐缓解.尿动力 监测可见到长达35rain的无抑制性收 缩.多数患者需给麻醉才能耐受.灌注 后1,2周,有一过性症状加重,这是由 于药物刺激所致. RTx不会或只会引起轻微的不适 感.因此近年来,人们开始青睐膀胱内 应用RTX,因为RTx活性为辣椒辣索 的1000倍,且无明显副作用,门诊即可 使用.为研究RTX治疗神经原性逼尿 肌过度活动(NDO)的效果,Silva等对 脊髓损伤原因所致逼尿肌功能亢进所引 起的()AB患者进行随机对照试验,试验 组患者膀胱内灌注50nmol/IRTX,对 照组灌注安慰剂.结果RTX组尿频,尿 失禁发生率显着下降,膀胱容量也得到 明显增加.Iazzeri等]对膀胱内灌注 vanilloids(辣椒辣素和RTX)治疗神经 原性尿失禁的效果进行10年回顾,认为 vanilloids对神经原性尿失禁有效,但 RTX在疗效和患者耐受性方面较辣椒 辣素好,RTX较辣椒辣素更具应用潜 能. 3.vanilloids膀胱灌注要点:辣椒辣 素的有效浓度为0.1#mol/l,2.0 mmol/[,我们用100#mol/I治疗OAB 就能达到良好效果,文献报道治疗脊髓 原因所致神经原性OAB患者通常用1, 2mmol/I;RTX通常临床应用浓度为 5O,100nmol/I,药物使用时最好现用 现配.膀胱灌注的液体容积对V8 nilloids的疗效有重要影响,通常应< 1.0ml.遇小膀胱患者时灌注量应<膀 胱实际容量的1/2. 辣椒辣素灌注最好在麻醉状态,有 心电监护情况下进行.而大多数患者在 灌注RFX时有热感可以忍受,灌注可在 诊疗室进行,对于那些有高血压或有自 主神经反射风险的脊髓完全损伤患者可 在麻醉室进行.灌注时经一带有球囊的 小号尿管.以20ml/min的速度向膀胱 内注入,夹管后改变体位并保留30min 后排空膀胱并移去尿管. 4.vanilloids治疗的安全性:膀胱内 灌注辣椒辣素安全性并无疑义,我们对 雌性sprague—Dawky大鼠进行安全性 观察,辣椒辣素膀胱灌注后1h(月=6), 1周("一6),4周("一6)和8周(一6)取 出膀胱作镜下检查,用药后O,8周几乎 无任何明显的组织损伤.从形态学角度 来看使用100~mol/I是相当安全和可 靠的剂量".但RTX的远期安全性仍 然未知虽然近几十年并没发现RTX 的致癌或促进肿瘤生长的作用,但对于 易发生膀胱上皮癌的患者来说,在RTX 灌注后行仔细的膀胱组织形态学检查仍 十分重要.目前RTX在临床上并未作 为常规治疗下尿路症状的药物,使用前 需得到有关机构或权威的认可. 二,阻断副交感传出的膀胱内用药 1.膀胱内注射BTXA:BTXA系由 肉毒梭状芽胞杆菌产生的一种神经毒 物,是神经肌肉突触前的阻滞剂,能抑制 胆碱能神经末梢去极化时乙酰胆碱的释 放.如果1次注射2000UBTXA可致 人于死B1XA为高分子蛋白,相对分 子质量约150000,由一个重链和一个 轻链组成.重链与周围胆碱能神经禾梢 受体有高选择性结合力,使该毒素经胞 饮进入突触,轻链在胞质内阻断乙酰胆 碱转运,抑制其释放,使其不能通过神经 肌肉接头引起肌肉收缩,因此产生较持 久的肌肉松弛作用.多数患者在注射 BTXA后第3天出现治疗效果,1周时 达高峰,药效可持续2,9个月. 目前BTXA市场上商品名为botox 和dysport2种,1Ubotox相当于3,5 Udyspor~的效力.由于毒素和神经末 梢受体的高度结合性,全身性的吸收量 很少,所以全身性的副作用,如全身无 力,呼吸困难等相当罕见限制botox 在临床广泛应用主要的因素是价格昂 贵,美国300Ubotox(AllerganInc.)售 约1500美元 Reitz等…报道了10个医疗中心 231例因脊髓损伤所致神经原性尿失禁 患者应用botox的治疗结果,经膀胱镜 用botox300U注射在除三角区外的整 个膀胱,除9例外,95的最大膀胱容量 从277ml增至435ml,治疗效果持续 6,14个月,平均9个月Schurch 等'随机对照试验亦得出相同结论,膀 胱内注射borax对神经原性逼尿肌亢进 所致OAB患者安全,有效. 对于难治性特发性OAB研究的例 数不多,缺乏随机对照试验,但非对照研 究结果令人振奋.如Kuo用膀胱逼 尿肌内注射200Ubotox的方法治疗特 发性()AB患者2O例,治疗3个月后,尿 失禁消失9例,8例控尿能力明显增强. 3例无效.治疗6个月后,7例保持可控 能力,5例无效.但治疗过程中也有6例 患者出现尿潴留,7例发生泌尿系感染 等合并症. 对于RTX和botox2者疗效比较, Giannantoni等胡对75例顽固性神经原 性逼尿肌活动亢进患者进行观察.其中 35例患者灌注Rq,x,40例接受300U botox注射.治疗后6,12和24个月分别 行临床评估和尿动力学检查,结果发现 75例患者尿失禁发生次数减少.膀胱最 大容量增加,膀胱内注射botox临床效 果优于膀胱内灌注RTX. BTXA是突触前神经膜神经肌肉阻 滞剂,无论神经原性和非神经原性OAB 均可应用,也可用于慢性前列腺痛等下 尿路症状.但是膀胱内注射botox是否 能作为标准的治疗仍有待进一步大样 本,随机对照多中心试验来证明,也需进 一 步明确注射剂量,位置,间隔时间等问 题.另外,botox虽初次注射效果良好, 但多次重复注射可能导致效果减弱,原 因考虑为机体内出现抗体,中和了botox 的效果. 2.奥昔布宁膀胱内灌注:奥昔布宁 为抗胆碱能药,1972年首次应用于神经 原性膀胱的治疗,至今已2O余年.口服 该药可改善症状5O,8O,尿动力学 指标改善达4O,但口干,嗜睡,头痛, 恶心,颜面潮红等副作用使5O患者不 能耐受而停药. Weese等应用5mg奥昔布宁溶 于无菌生理盐水3Oml,每天膀胱灌注 2--3次,治疗42例难治性尿失禁患者. 平均随访18个月,33例患者尿失禁改 善,9例患者不能忍受每天2,3次膀胱 灌注而退出.膀胱内灌注奥昔布宁增加 了膀胱容量,降低了最大膀胱压,尿失 禁次数减少明显. DeWaehter和Wyndaele[I阳对膀胱 内灌注奥昔布宁机制进行研究,发现膀 胱内奥昔布宁对膀胱壁有直接作用,暂 时减少了C纤维神经传人,因此改善了 OAB的症状.膀胱内灌注奥昔布宁和 I:1服奥昔布宁疗效相当,虽无明显的不 良反应,但效果不能持续足够时间,因 此,人们尝试用不同方法来增加膀胱内 疗效.包括应用电离导人法让更多药物 进入膀胱组织或应用羟丙基纤维素作为 奥昔布宁粘合剂,使奥昔布宁发挥作用 较缓慢,延长作用时间. 临床上OAB的治疗非常棘手,患者 和医师都不满意,因此,对其机理的探讨 和新治疗方法的尝试有重要意义.作为 二线治疗方法,膀胱内给药增加了一种 中华泌尿外科杂志2007年1月第28卷第1期ChinJUrol,Januaryl071Vol28,No.1 OAB治疗的选择途径.膀胱内灌注奥 昔布宁对OAB治疗有一定效果,但由于 灌注次数等原因限制了其在临床应用. 辣椒辣索灌注效果确切,解除症状时间 长,但由于局部疼痛等副作用限制了非 麻醉状态下应用的机会.RTX膀胱内 灌注患者容易耐受,疗效同辣椒辣素一 样显着.随着研究的进一步深入,其必no] 然在OAB治疗中占有一定位置.Botox 虽疗效好,但其价格限制了在国内临床 广泛应用.rl1] 参考文献 EliStewartWF,VanRooyenJB,eta1. Prevalenceandburdenofoveractive bladderintheUnitedStates.WorldJ Urol,2003,2O;327—336. [2]TemmlC,HeidlerS,PonhokerA,et[12] a1.Prevalenceoftheoveractiveblad— dersyndromebyapplyingtheInterna tionalContinenceSocietydefinition. EurUrol,2005,48:622627. [3]HommaY,YamaguchiO,HayashiK, eta1.Anepidemiologicalsurveyof overactivebladdersymptomsinJapan. BJuInt,2005.96:1314—1318.L13J [4]LazzeriM,VannucchiMG.ZardoC, eta1.Immunohistochemicalevidence ofvanilloidreceptor1innormalhu manurinarybladder.EurUrol,2004. 46:792—798.[14] [5]deSezeM,WiartL,JosephPA,et a1.Capsaicinandneurogenicdetrusor hyperreflexia:adoubleblindplacebo— controlledstudyin20patientswith spinalcordlesions.NeurourolUro一[15] dyn,1998.l7:5l3-523. [6]关志忱,姜凤鸣.辣椒辣素对膀胱舒缩 活动影响的实验研究.中华泌尿外科 杂志,l999,20:735737.[16] [7]关志忱,赵雷.辣椒辣索预防前列腺术 后不稳定膀胱中的研究.中华泌尿外 科杂志,2003,24:131—133. [8]SilvaC.SilvaJ,RibeiroMJ,sta1. Urodynamiceffectofintravesical resiniferatoxininpatientswithneuro 一,一一,,一一一一,,一,一一,一一一一一一讹一一一一一一一一一一一,一一,一一一