皮肤衰老机制及抗衰老研究进展

women：theOFELYStudy[J丁．JB∞eMinerR∞，2004；19(12)：1994-9． 13 R∞8PD，Da“sJW，Ep8teinRS，以甜．PI；e-existingfhct嗍柚dbone m鹪Bp托dictvertebml缸ctII陀incidenceinwornen[J)．AnnIntem Med，1991；114(11)：919-23． 14BlackDM．ArdenNK．附emoL。d口2．Pmvalentvenebrald幽眦iti船 predicthipfjactu瑚锄dnewverteb阳ldef砌ti∞butnotwristfhctu嘟 [J]．JBoneMinerRes，1999；14(5)：82l-8． 15 Ga∞eIoP，Delm∞PD．C彻tributi∞0fbonemineraldensityandb衄e 皮肤衰老机制及抗衰老研究进展 赵俊超(中国地质大学，湖北武汉430074) tunloverrIlarke墙tothe∞timm∞0frisk0f册teopomticfhctll地inp∞t。 menop¨salwomen(J]．JMu∞ul∞keletNeuronalI呲哪ct，2004；4(1)： 50缶3． 16张彤，李万根．绝经后妇女血清瘦素水平与骨代谢的关系[J]． 中国骨质疏松杂志，2005；11(3)：317_8． [2006JD7-3l收稿2006—11—15修回] (编辑牛铁兵) [关键词】衰老机制；皮肤；抗衰老研究 [中图分类号]船39．3+8；船22．99+l[文献标识码]A [文章编号】1∞5母202(20鸺)12-1146JD3 皮肤是衰老过程中最易显露的器官，皮肤衰老主要现为 自然衰老和光老化两种形式uo。近来随着各种边缘学科的飞 速发展，人类对于衰老的认识已从整体水平推进到细胞分子水 平B’，关于衰老机制的研究已取得了很大进展，但是针对皮肤 衰老机制的报道却很少。因此，本文从内源性生理衰老和外源 性环境衰老两个角度出发，就当前有关皮肤衰老的主要机制和 相应对策进行阐述，希望为抗衰老化妆品的开发提供参考。 1 内源性生理衰老机制及对策 内源性生理衰老机制大体上包括细胞水平的衰老理论如 自由基理论、遗传理论、线粒体理论、端粒理论等和器官水平的 衰老理论如免疫衰退理论、神经内分泌损伤理论等¨J。 1．1 自由基理论及清除过量自由基的对策 自由基理论由英 国学者Ha硼肋于1956年在美国原子能委员会上首次提出，并 逐渐成为衰老理论中的核心理论之一【4]。其内容为：①机体在 正常代谢中会产生自由基，它参与机体的正常生理运行，体内 的抗氧化防御系统维持着体内自由基的动态平衡。②随着增 龄，体内抗氧化系统功能衰退，抗氧化酶的活性不断降低，自由 基过量积聚，发生清除障碍，引发体内氧化性不可逆损伤的积 累，最终导致一系列衰老损伤。③维持体内一定水平的抗氧化 系统功能可延缓机体衰老”J。 自由基过量积聚对皮肤的损伤主要表现在如下几个方面： ①对核酸的损伤：活性氧加成到碱基的双键中或从戊糖部分抽 提氢，可破坏碱基生成嘧啶、嘌呤自由基，碱自由基相互结合或 被过氧化，使碱基缺失甚至主链断裂，产生遗传突变。②对蛋 白质的损伤：活性氧与氨基酸或直接与蛋白质反应使多肽链断 裂，促使皮肤中胶原、弹性蛋白和表皮生长因子受体蛋白受到 自由基攻击产生交联变性，使皮肤变薄、起皱，弹性降低，细胞 生长变缓。③对糖的损伤：皮肤中的黏多糖透明质酸极易被活 作者简介：赵俊超(1982．)，女，硕士，主要从事抗衰老化妆品原料的研 发工作。 性氧解聚氧化为糖醛类产物，进而与DNA、RNA、蛋白质发生进 一步交联变性。④对脂质的损伤：活性氧攻击生物膜上的不饱 和脂肪酸(polyllmatI瑚ted—fattyacid，PuFA)引起膜通透性和硬 度增加，胞内环境改变，形成多种脂质过氧化物及其代谢产物 丙二醛(MDA)，MDA是强效交联剂，易与蛋白质或核酸交联形 成溶酶体无法消化的脂褐质(LPF)，累积在皮肤结缔组织中形 成老年斑∞J。 开发有效的活性物质来清除体内积聚的有害自由基是抵 抗衰老的有力手段，目前常用的具有抗氧化作用的活性原料商 3类：①生物制剂类，如超氧化物歧化酶(SOD)，谷胱甘肽过氧 化酶(GsH—Px)，过氧化氢酶(cAT)，金属硫蛋白(MT)，木瓜巯 基酶，辅酶Q10等。②天然中草药制剂类，如人参、丹参、银杏 叶、绞股蓝、灵芝、鹿茸等中草药的提取液。③化学合成、半合 成制剂类，如人工合成的各种抗氧化酶、抗氧化剂及其衍生物 (VE、VA、Vc、B胡萝卜素、辅酶Q10)，尿素，2·巯基乙胺(2- MEA)，丁羟甲苯(BHT)，硒代蛋氨酸，抗交联的各种络合剂、螯 合剂，清除脂褐质的氯酯醒、氯丙嗪、姜黄素、乳清酸镁等¨1。 自由基理论因与其他理论有直接或间接的关系，受到众多 实验的支持，得到国内外学者的公认，已成为衰老的代表理论， 在抗衰老化妆品中的应用极其广泛。 1．2 遗传理论及修复对策Haynick在1961年提出了遗传衰 老理论。该理论认为生物成年以后，基因组内特定的遗传衰老 程序启动，按时激活褪变过程，逐渐展开，最终导致衰老死 亡¨]。此理论现取得一些细胞和分子生物学的实验依据：①随 着年龄增长，修饰基因逐渐丧失，如DNA甲基化的减少，端粒 的缩短，自体磷酸化阻碍等。②DNA自我修复功能出现障碍。 ③基因调控出现异常，如spiering在皮肤成纤维细胞的培养物 中发现了DNA合成抑制因子，它通过抑制细胞DNA的合成引 起细胞复制速度减慢老化一1。 近来研究发现利用生物技术把活性DNA导入衰老细胞 中，弥补衰老细胞遗传基因的不足，是探索修复肌肤遗传衰老 的新方向。此外，许多中草药也具有一定的DNA修复功能，如 万方数据 型俊趁座然塞耋扭制凰抗塞耋班蕉进屋筮!!翅 枸杞子、人参、三七、刺五加、五味子等具有遗传基因修复功能 的天然中草药成分。 1．3 线粒体损伤理论及修复对策 1989年“nnane等提出线 粒体衰老理论，认为线粒体的氧化损伤导致基因突变是人体衰 老与退行性疾病的主要原因¨⋯。线粒体是机体有氧呼吸的主 要细胞器，存在于真核细胞内。吸入机体的氧气95％以上在线 粒体中经呼吸链被还原成水，还有1％一4％的氧气通过另一途 径生成活性氧。由于线粒体是机体内活性氧的主要来源，所以 线粒体膜上的脂质、膜内的各种酶和基质中的线粒体DNA(mi— tochondrialDNA，mtDNA)极易受到活性氧的攻击而变性，造成 膜流动性、弹性降低，导致细胞破裂。并且mtDNA没有保护蛋 白，缺乏修复和校正系统，损伤不能及时修复¨“。mtDNA损伤 时，氧化磷酸化会被抑制，导致电子传递方向改变而进入活性 氧的生成途径，氧化压力升高，形成自由基聚集及线粒体损伤 的恶性循环，最后导致能量产生减少，细胞凋亡。 因此，降低机体内的活性氧水平，增强mtDNA自我修复能 力是有效抵抗线粒体衰老损伤的最佳对策。如前所述的抗氧 化酶及辅酶、抗氧化剂和能够修复DNA损伤的天然产物，是可 以选择的活性原料。 1．4 端粒衰老理论及延缓对策 1991年Harley提出端粒衰 老假说，认为生物的遗传基因通过端粒程序决定细胞分裂的次 数，随着细胞分裂端粒逐渐缩短，短至一定程度则启动停止分 裂信号，正常的体细胞即开始衰老死亡¨⋯。 端粒是位于真核生物染色体DNA3’-末端的帽状结构，由 组蛋白与2～20kb的核苷酸高度重复片段(rITllAGGG)n构成， 其功能是保证DNA结构在复制过程中的完整性和稳定性，防 止核酸外切酶对DNA的降解，进而防止染色体丢失、融合和重 组。正常体细胞每分裂1次，端粒会丢失50—200个碱基对 (bp)，当端粒缩短到2000～4000bp时，正常人的双倍体细胞 就不能再进行分裂，细胞开始凋亡。 把活性端粒酶导入衰老细胞中或激活衰老细胞中的端粒 酶活性，是探索对抗端粒衰老的最有效途径，目前这类生物制 剂仍在研究开发之中。通过促进细胞分化增殖延缓端粒衰老， 是目前常用的方法，可以选择的活性原料有：①生物制剂类：表 皮生长因子(EGF)、胎盘提取液、低聚多肽(如缩氨酸、肌肽、胸 腺五肽)等。②天然中草药制剂类：如何首乌、罗布麻、黄精、珍 珠、玉竹、银耳等。③化学合成、半合成制剂类：d、B-羟基酸、维 甲酸及其衍生物、多不饱和脂肪酸(DHA、EPA)等。这类原料 在化妆品中的应用广泛程度仅次于抗氧化剂¨”。 1．5 免疫功能减退理论及对策 免疫功能减退理论最早由 w舶rd在20世纪60年代提出，认为免疫系统有随增龄变化的 特点，从根本上参与正常脊椎动物的老化，是老化过程中的调 理装置。 ：， 衰老时免疫功能逐渐衰退，主要表现在两个方面：①正常 免疫功能减退：胸腺萎缩、纤维化，胸腺素分泌下降，免疫细胞 减少，比例失调，免疫应答阻滞，细胞免疫功能下降。②自身免 疫反应增强：体液免疫功能紊乱，机体对抗外来性抗原能力下 降，而对抗自身细胞的能力提高。 给衰老机体注入胸腺素或健康机体的免疫细胞，是预防和 推迟正常免疫功能衰退的一项重要途径。此外，许多中草药具 有多方面多环节调节免疫功能的作用：黄芪、灵芝、香菇、银耳、 党参等含有丰富的植物多糖，能增强抗体形成免疫细胞，促进 吞噬细胞功能。野玫瑰根能增加外周血淋巴细胞绝对值，提高 抗体生成细胞的光密度(0D)值。人参皂甙能促进老年人淋巴 细胞的增殖与分化，促使IL-2受体增加。大蒜素能明显增强小 鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能，促进小鼠T细胞转化及增强自然杀 伤(NK)细胞活性。眼镜蛇畜因子能使外周血管白细胞吞噬和 黏附功能显著升高等¨“。 1．6 神经内分泌功能减退理论及对策神经内分泌系统功能 减退理论由Finch于1976年提出，认为衰老时神经元及相关激 素的功能变化导致或调控着全身功能的退行性变化¨J。主要 表现为：①激素降解率降低，通过反馈作用引起激素分泌减少。 ②内分泌腺分泌的激素原发性减少。③激素受体数量减少且 敏感性降低。④内分泌系统在调节酶合成方面功能衰退。 利用活性原料激活神经内分泌系统的各环节功能或补充 体内日益下降的激素水平，是抵抗神经内分泌衰退的有效途 径。可以选择的活性原料有：①生物制剂类：天然动植物激素， 如褪黑素(Melatonin，MT)、植物雌激素等。植物雌激素是来源 于植物种子中的一种弱雌激素，可以刺激表皮细胞增生及成纤 维细胞产生胶原蛋白和透明质酸，避免了动物激素对人体的不 良反应，近来在化妆品中应用较广，如植物激素葛根异黄酮。 ②天然中草药制剂类：如巴戟天、仙茅、淫羊藿、刺五加等能促 进肾上腺皮质功能，使已增生或萎缩的垂体、肾上腺恢复正常； 人参、何首乌、冬虫夏草、灵芝等具有兴奋垂体-肾上腺皮质轴 功能；鹿茸、淫羊藿、菟丝子、海狗。肾等可以调节垂体一性腺功 能¨31。③化学合成、半合成制剂类：脱氢表雄酮、氢麦角碱、盐 酸罂粟碱等。 2外源性环境衰老机制及其对策 近来关于紫外线引起肌肤光老化的结论已被广泛接受。 紫外线按波长可划分为短波紫外线(uVc，100～280nm)、中波 紫外线(uVB，280～320nm)和长波紫外线(uVA，320～ 400nm)。经过大气层时，由于臭氧层的存在，uVc和大部分 UVB几乎全部被臭氧吸收，到达地面的uVB只占3％，但是 uVB波长短，能量大，对皮肤损害严重，可引起炎症浸润，诱导 迟发型超敏反应(DTH)抑制和郎氏细胞佐细胞功能下降，浸润 的单核巨噬细胞及中性粒细胞可导致组织溶解酶的释放，使皮 肤表皮细胞内的核酸或蛋白质变性，发生急性皮炎、日光晒焦、 滞后色素沉着、弹性组织变性和DNA合成异常等。而uVA占 地表uV辐射的97％，且穿透力极强，其中35％一50％能够到 达真皮层，照射诱导人皮肤角脘细胞Col016S期阻滞及细胞凋 亡，并且抑制Bcl-2和Bm_3a基因的表达，使自发永生化角质形 成细胞(HacaT细胞)凋亡，透明质酸量下降及成纤维细胞损 伤，并影响I型胶原形成，Ⅲ型胶原相对增加，最终导致成熟胶 原束减少，皮肤松弛。uVA还会氧化表皮中的还原黑色素而直 接晒黑皮肤。近来研究发现，uVA可扩大或协同uVB的光老 化作用，而且诱发DNA损伤的程度比uVB严重。此外，过量 照射uV也会损害人体抗氧化系统、免疫调节系统和保湿系 万方数据 统，激发体内其他多种衰老机制¨5’”1。 防晒是预防紫外线对人体造成损害的重要措施。防晒剂 是防晒化妆品中起防晒作用的关键物质，按防护作用机制可分 为物理防晒剂、化学吸收剂和天然防晒剂¨’。物理防晒剂又叫 紫外线屏蔽剂，主要是指一些矿物颗粒，包括氧化锌(znO)、二 氧化钛(Ti0，)、滑石粉、氧化钴等，以纳米级最好，其重要的特 性是对可见光具有极高的穿透性，可以反射或散射紫外线，防 晒谱广，耐受性好。如加入Tio：、zn0等无机粉体减少化学防 晒剂对皮肤的刺激性。而紫外线吸收剂是一类化学合成物，可 吸收某～波段的uVA和uVB，其原理是利用化学结构中的双 键(特别是苯环)结构吸收紫外辐胜，再把这种辐射转化为对人 体没有损害的热能散发出去。可以选择的原料有对氨基苯甲 酸(PABA)及其衍生物、二苯甲酰甲烷及其衍生物、邻氨基苯甲 酸及其衍生物、肉桂酸及其衍生物、水杨酸及其衍生物和樟脑 类衍生物。目前市场上的防晒产品80％以上是采用物理和化 学防晒共同作用的结果。临床还发现一些天然动植物成分如 芦荟、海藻、甲壳素、沙棘、黄芪、银杏也具有吸收紫外线的功 能。此外还可以采用添加抗氧剂、维甲酸类药物或物理治疗等 方法来对抗光老化。 现代抗衰老对策的研究，首要目的在于加深和完善机体内 原本存在的抗衰老机制，同时加强外源性抗衰老物质的投入以 补充机体内抗衰老机制的不足。但是针对某一机制所产生的 一类原料只能解决衰老的某一环节问题，皮肤衰老是多种机制 同时参与的一种复杂的多因素过程，不能用单一的理论来解决 所有的衰老现象。因此延缓衰老是一项综合性复杂工程，今后 我们要更多的从整体和平衡的角度出发，多角度多层次地研究 皮肤衰老的机制，才能开发出更安全、高效的抗衰老活性物质。 这也是未来抗衰老化妆品开发的主流方向。 3参考文献 1 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物学及抗衰老研究等方面的文章。辟有述评、基础研究、临床研究、理论探讨、调查研究、经验交流、病例、康复护理、综述及学 术动态等栏目。被中国自然科学核心期刊研究课题组列为中国自然科学核心期刊、北大图书馆·北京高校图书馆期刊工作研究会 列为中文核心期刊，并被中国科学引文数据库、中国生物学文献数据库、中国期刊全文数据库、中国学术期刊综合评价数据库、中文 科技期刊数据库、中国核心期刊(遴选)数据库、解放军医学图书馆数据库及中国数字图书馆示范工程超星数字图书馆收录及列为 统计源期刊。并被《中国医学文摘·老年学分册》、《中国生物学文摘》、《中文科技资料目录(医药卫生)和(中草药)》等检索性期 刊摘录。并被评为第二届北方优秀期刊。面向老年学及相关学科的科研、教学和医疗的科研人员、医务工作者及广大师生。 本刊自2007年始，改为半月刊，国际大16开，每月10日及25日出版，定价7．oo元，全年定价168．oo元，邮发代号12-74，全国 邮局均可订阅。同时以印刷版、光盘版及网络版发行，信息容量大且报道时效性强。并竭诚欢迎医药、医疗器械等相关厂家刊登广 告。为减轻自费读者负担，对自费个人实行八折优惠，每本5．6元(含邮费)，如错过订阅时间可直接汇款至《中国老年学杂志》编辑 部，请注明所购卷期、册数及“自费”字样。 地址：长春市建政路971号《中国老年学杂志》编辑部邮编：130061 电话：0431—88923384传真：0431—88940685Email：okgood911@126．comhttp：／／zLXz．chinajoumal．net．cn。 ISSN1005—920≥ 邮发代号12—74 ，棚删㈣《’ 万方数据 皮肤衰老机制及抗衰老研究进展 作者： 赵俊超 作者单位： 中国地质大学,湖北,武汉,430074 刊名： 中国老年学杂志 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF GERONTOLOGY 年，卷(期)： 2008,28(12) 被引用次数： 2次 参考文献(16条) 1.Bernstein EF Reactive oxygen species activate the human elastin promoter in a transgenic model of cutaneous photoaging[外文期刊] 2002(02) 2.Limoli 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