硼替佐米治疗套细胞淋巴瘤二例报告并文献复习

珈代空用瞑学 2O09年 2月 第 2l卷 第 2期 硼替佐米治疗套细胞淋巴瘤二例报告 并文献复习 江聪法 ，钱劫靖 ，童茵 ，麦文渊 ，孟海涛 ，金洁 【中图分类号】 R733．4 【文献标识码】 B 【文章编号】 l67l-O8o0(2o09)O2-0l77-O2 套细胞淋巴瘸是血液系统恶性肿 瘤，是一种来源于滤泡外套 cyclinDl(+) 及 CD (+)的B细胞，常有 t(1l；l4)，占 j#霍奇金淋巴瘤(NHL)的3％～lO％，其 平均生存期为2～3年。该疾病目前尚不 能完全治愈，传统的以CHOP为主 化疗，虽然有较高的缓解率但也存在较 高的复发率。硼替佐米是一种新型的蛋 白酶体抑制剂，目前广泛的运用于治疗 多发性骨髓瘤患者，并获得较为满意的 临床疗效。硼替佐米用于治疗非霍奇金 淋巴瘤国外近来也有少量研究，并显示 出对套细胞淋巴瘤的良好效果。随着对 蛋白酶体抑制剂的深入研究，以硼替佐 米为主的联合化疗目前成为国际研究的 热点。我们使用硼替佐米联合化疗治疗 2例套细胞淋巴瘤患者，并取得一定疗 效。现报告如下 l 病例 例 1：忠者男性，59岁，因“乏力伴全 身淋巴结肿 1年”入院。2007年 1月因 发现颈部、腋下、腹股沟多发淋巴结肿大 行右锁骨上淋巴结活检，诊断为：套细胞 淋巴瘸。染色体 FISH t(1l；l4)_卜；免疫 组化分型示 ：cyclinD (+)、CD (+)、CD。， (+)、CD：o(+)、CD：：(+)细胞为主。先 后给予2个疗程CH0P(C1．X+表阿霉素 +VDs+Pred)方案和 1个疗程MINE方 案治疗，多次复发。2o07年 8月患者再 度出现全身淋巴结肿大，脾肿大肋下 9 cm。肺部CT提示：纵隔淋巴结肿大明 显。血常规：白细胞：7．0×l09，L，淋巴细 作者单位： 1．浙江省象山县第一人民 医院，浙江象山3I5700：2．浙江大学医学院附 属第一医院，浙江杭州 3lOo03 作者简介： 江聪法(1971． )，男，浙江 省裂山县人。主治医师。 胞0．6ll，血红蛋白(Hb)9l g／L，血小板计 数(PLT)l46X1O L：骨髓常规检查示骨 髓增生活跃，原幼淋巴细胞占55％；骨穿 活检：骨髓组织内见异型小淋巴细胞片 状生长，考虑B细胞性淋巴瘤累及骨髓。 免疫分型：CD，(+)、CD。，(+)、CD (+)、CD：：(+)细胞为主，异常细胞占 cD ，(+)细胞 69．79％。考虑淋巴瘤复 发。于 2007年 8月 3O日开始给予硼替 佐米加磷酸氟达拉滨化疗(硼替佐米 l_3 mg／m ，第l、4、8、ll天：磷酸氟达拉滨4l mg加入NS25Oml静滴在第 2、3、4天)， 用药后第3天脾脏及肿大淋巴结即开始 缩小。3月 l6臼复查示：脾肋下 3 cm， 全身淋巴结较治疗前缩小。肺部CT提 示纵隔淋巴结缩小 (见图 1)。血象：血 常规 “白细胞 7．6Xl0 ，淋 巴细胞 0．565，H_b l00叽 ，PU、l57XlO ／L。此后 于 1O月 l9日及 2OO8年 4月 13日再次 给予巩固化疗，方案、剂量如上。复查胸 部CT及腹部 MRj无进一步肿大。 例 2：患者男性，65岁，20O3年 9月 因发现颈部肿块，行肿块活检后，诊断为 非霍奇金淋巴瘤 IIIa期(套细胞型)。免 疫组化示：PCR t(1l；l4)(+)，cyclinDl (+)，CD (+)。给予多次利妥昔单抗联合 CHoP(利妥昔单抗 375 m m ，当天：环 磷酰胺 1．4，第 l天：长春花碱酰胺4mg， 第 l天：脂质体阿霉素 8O mg，第 l天； Pred 6O mg，第 l～5天)方案化疗，先后出 现直肠浸润，扁桃体复发，纵隔淋巴结肿 大及骨转移。20O6年 4月 B超提示浅 表淋巴结多发肿大。腹部 MRj示右肝 内异常信号灶，排除淋巴癌浸润，下纵隔 内淋巴结肿大。肺部 CT：纵隔内数枚淋 巴结肿大。于 2o06年 5月 l2日行硼替 佐米联合脂质体阿霉素化疗 (硼替佐米 l-3 m m ，第 l、4、8、ll天；脂质体阿霉 素 6Omg，第4天)。B超复查提示浅表 · 177 · 淋巴结较前明显缩小。化疗后腹部 MRJ 复查未见明显异常，无肝内异常信号。 肺部 CT：纵隔内可见少量淋巴结影，未 见明显肿大淋巴结 (见图2)。此后于 8 月 l1日、lO月9日、2OO7年 2月 1日及 9月 6日各巩固化疗 1次，至今存活。 2 讨论 淋巴瘤的发病率在我国呈逐年上升 趋势，给临床治疗带来很大的挑战，尤其 是难治复发的淋 巴瘤患者疾病预后更 差。近年来，随着肿瘤生物技术的发展， 新型的蛋白酶体抑制剂硼替佐米被用来 治疗血液系统恶性肿瘤，尤其是多发性 骨髓瘤及非霍奇金淋巴瘤，并获得良好 的疗效。硼替佐米对肿瘤细胞的作用主 要是通过抑制NF．KB信号途径，从而抑 制肿瘤细胞的增殖，促进其凋亡“ 。Pa- oluzzi等 认为，硼替佐米通过以下几个 途径用于非霍奇金淋巴瘤：(1)抑制多种 B细胞性恶性肿瘤的蛋白酶体活性，促 进细胞凋亡；(2)与其他抗癌药物联合应 用常具有协同作用；(3)具有放疗增敏作 用。Goy等“ 使用硼替佐米治疗 29例套 细胞淋巴瘤患者，总体缓解率为4l％， 其中6例达到完全缓解。OIConnor等 在一个II期临床试验中使用硼替佐米治 疗 24例非霍奇金淋巴瘤患者，总体缓解 率为58％。Goy等嘲报道硼替佐米治疗 2O例套细胞淋巴瘤患者，发现 4例达到 完全缓解，6例达到部分缓解，总体缓解 率为 5O 。Fisher等” 报道的硼替佐米 治疗套细胞淋巴瘤的 II期临床研究显 示，在所治疗的14l例患者中，总体反应 率为33％，其中包括 8％的完全缓解和 不确定完全缓解，平均反应时问为9．2个 月，平均疾病进展时间为6I2个月。 基于硼替佐米在淋巴瘤方面治疗上 的有效性，硼替佐米联合化疗也在临床 · 178 · 试验中。国外有相关报道硼替佐米联合 嘌呤腺苷类似物(如氟达拉滨) ，硼替佐 米联合ECH0 PI9】及硼替佐米联合美罗华 “ ， 硼替佐米联合脂质体阿霉素治疗复 发难治性淋巴瘤患者。初步结果显示硼 替佐米联合脂质体阿霉素及氟达拉滨方 案对复发淋巴瘤有较好效果。有报道显 示⋯ ，对细胞DNA有损伤的葸环类药物 可以诱导NF．KB介导的抗凋亡体系(其 中包括 bc1．2和凋亡蛋白家族的抑制 子)。而硼替佐米可以抑制NF．KB的这 一 抗凋亡反应；相反，蒽环类药物可以抑 制硼替佐米介导的抗凋亡丝裂原活化的 蛋白激酶磷酸酶．1(MKP—1)的产生。因 此，硼替佐米与葸环类药物的联合使用 有一定的理论基础。并且体外试验已证 明两种药物的联合使用具有协同作用m 。 另外，也有报道显示两种药物的联合使 用可以克服患者对葸环类药物的耐药 性。而这可能与对 P．糖蛋白的干扰及诱 导 bcl一2的剪切有关 ⋯ 。硼替佐米联合 脂质体阿霉素国外已有相关I期临床报 道⋯ ，使用硼替佐米(0．9～1．5 m m ，第 l、4、8、l1天)联合脂质体阿霉素(30 m m )治疗 42例患者，在22例多发性骨髓 瘤中有 8例获得完全缓解和接近完全缓 解，8例获得部分缓解。l例复发难治的 T细胞淋巴瘤患者获得完全缓解，1例急 性粒细胞白血病和 1例B细胞非霍奇金 淋巴瘤获得部分缓解。而该药物联合使 用后只有小于 lO％的忠者出现血小板 减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、 疲乏、腹泻及外周神经病变等症状。可 MOdem Practical Medicine，Febmary 2O09，Vo1．2l，NO．2 见，硼替佐米与脂质体阿霉素及嘌呤腺 苷类似物的联合使用对于增强化疗的效 果，降低化疗的毒副作用起着一定的作 用。本文 2例淋巴痛均属于复发难治病 例，已用多利，化疗方案，效果均不佳。使 用硼替佐米联合脂质体阿霉素及嘌呤腺 苷类似物治疗后，均获得部分缓解，至今 此 2例患者仍存活。但因时间尚短，长 期疗效尚有待观察，也需扩大病例数以 进一步明确疗效。 参考文献： 【l】 MitsiadesN，M iadesCS，P0ulaI(i et a1． MOlecuIar sequelae 0f proteas0me inhibi— tion in human multiple myeloma cells[J】． Pr0cN甜Acad SciUS 喊 l4374．143 [2】 Paoluzzi L，O’connor OA．Mechanistic rationale al1d clinical eVidence衙 山e e伍ca 0f pIoleaSome-m}libit0rs 乒 ns【ind0lem and ma叫e ceu lyInph0mas【J】．Bi0 Dru ，20O6'2O (1)：13—23． 【3】 G0y A，YouneS McLaughl1nP，et a1．PhaSe II s仙dy of praceasome hll1|b．t0rbortezom ．m relapsed 0r 卿 B．ceU non_hodgkin。s lymph0mafJ】．Jounlal ofC1．mjcal oncolo 2OO5．23(4)：667—675． [4】 O’c0肌or 0A，w n J，Moskow c，et a1． Phase II cJinical experience wjth the noVel pr0teasOme Inh．bit0r bOrtezOmib In 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HAmualⅣ[e Abstracts)，20O5，l06：17． 【IO】0rl0 GarciaRA，et a1． Phase 1 trial of the proteasOme inhibito bortezOmib and pegylated lipos0mal dox— Ombicin in patients wim advanced hema— tologic maligI1ancies【J】．Blood，2005，lO5 (8)：3058．3065． 【Il】MitsiadesN，MitsiadesCS，Richards0nPG， da1．1he asofneinh．b Ps．34l 血【es sensitiVity ofmunIpIe myeloma cells to con— V 叽 al ch锄 ocherapeutic agcnts：tIlerapeutic appuc砸∞s【J]．Blood，2oo3，l0l(6)：2377-238O． 收稿日期：2o08一O9．20 (责任编辑：孙海儿) (上接第 161页) 至大于 M0(V)。NE—s增大反映了中性 粒细胞体积的不均和 s的增大，散点图 上可表现为细胞分布面积增大，从而导 致散点图重叠。仪器找不到两种细胞的 分割点，误将中性粒细胞归入单核细胞。 镜下发现中性粒细胞有不同程度中毒现 象，感染后的 wBC发生病理性变化和 浆内出现的中毒性颗粒，是 NE(V)和 NE．s变化的主要因素。MO．s变化与部 分 MO浆 内出现空泡和颗粒增多有关。 有研究报道，wBc VCS参数的变化对 感染判断可能有一定辅助作川 。实际 工作中，由于实验室密封程度不够，空气 中的灰尘黏附于仪器的流动池，造成单 核细胞在分类计数时结果偏高。这种情 况往往发生在连续计数时，多数标本都 出现的现缘，可通过洗涤流动池解决。 LH750血细胞分析仪的细胞分类操 作方便，效率高，可用于常规血液筛查。 但当结果异常时(如MO>l2％)，尤其是 vcs散点图出现异常时，需做人工镜检， 以确保检测准确性。 参考文献： [1】 王文娟，王佩佩，陈保德，等．LH75O血液 分析仪临床应用评价 【J】．q1华检验医学 杂志，2005，28(3)：3l9—321． 【2】 吕美艳，王明山，等．细菌感染性痰 患 者自细胞 Vcs参数的变化及I临床意义 ⋯．检验医学，2007，22(5)：578．58O， 收稿日期：2o08—05—29 (责任编辑：孙海儿)