妊娠滋养细胞肿瘤

妊娠滋养细胞肿瘤 复旦大学附属肿瘤医院妇科 汤 洁 2010.6. (gestational trophoblastic neoplasia, GTN) ? 葡萄胎 ? 侵蚀性葡萄胎 妊娠滋养细胞肿瘤 ? 绒癌 ? 胎盘部位滋养细胞肿瘤 葡萄胎在欧美国家少见，约1:2000次妊娠，而东南亚国家 多见。 我国: ? 1983年宋，23省市202万妇女普查和(或)专调查，葡 萄胎发生率为1:1290次妊娠(0.78‰) 。 ? 2005年石，7省118所医院1991~2000年10年滋养细胞疾病 的发病率为1:258次妊娠(3.87‰)，葡萄胎发生率为1:400次 妊娠(2.5‰)，侵袭性葡萄胎为1:1056次妊娠(0.9‰)，绒癌 为1:2416次妊娠(0.4‰) 。 ? 以长江以南及沿海各地较高。 ? 目前发病率有所下降(生育观念转变，生育)。 营养不良 :叶酸缺乏，胡萝卜素缺乏 病毒学说 :“亲绒毛病毒”、HPV-18型, 卵巢功能失调及卵子异常 :40岁妇女GTN概率 高于20-40岁者 染色体异常: ? 完全性葡萄胎:两倍体核型(46XX或46XY)，空的卵细胞被单个精 子受精所致，父源性来源; ? 不完全性葡萄胎:三倍体核型(69XXX，69XXY，或69XYY)，正 常卵细胞被两个精子受精所致 其他 : ? 人种、地理、气候环境、饮食、水源、动物媒介、免疫异常 ; ? 癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活 :C-erbB2和CyclinD1过表达， p53突变，p16和nm23H1表达低下等 具更多的抗原性，来源于精卵结合而成的胚胎，部分成分 来自异体。 好发于育龄妇女，发病年龄低。 潜伏期短，妊娠数周或数月内。 病理形态与生物学行为不完全平行。 分泌HCG，特异性高，可作为诊断、鉴别诊断、疗效评定、 随访及预后判断的标志物。 生物学特性较为复杂，有转移灶自行消失，转移常见且早 而广泛，以血道为主。 化疗非常敏感，容易得到根治，并能保留子宫及生育功能。 容易及早作出诊断，临床表现、hCG测定、影像学等。 侵蚀性葡萄胎: 增生滋养细胞和肿大的绒毛，伴有组织出血和坏死。 水肿绒毛侵入子宫肌层和血管，发生转移罕见。 绒癌: 细胞滋养细胞和合体滋养细胞双相增生，肿瘤内不 存在绒毛结构，出血和广泛坏死，常伴有远处转移。 肺转移最常见(90%)，脑、肝也较多见，30%有阴道 转移。 内膜诊刮标本中一般无法诊断侵蚀性葡萄胎，只有 当绒毛直接接触子宫肌层时才作诊断。 常见转移部位的发生率 常见转移部位的发生率 肺 80% 阴道 30% 盆腔 20% 脑 10% 肝 10% 肠，肾，脾 肿瘤标志物:HCG 影像学诊断 ? 肺转移的X线检查 ? 超声显像 ? CT、MRI ? FCM ? PET HCG HCG 合体滋养细胞分泌的一种糖蛋白激素 由两条不同的多肽链组成(α和β亚单位) 亚单位则为HCG所特有，决定了整个HCG分子具有 生物活性和免疫反应特异性 在血、尿中以多种分子形式存在，如规则HCG，高 糖基化HCG (HHCG)，游离β-HCG，游离α-HCG，以 及各种HCG碎片。 HCG HCG测定 测定方法 放射免疫分析，多克隆抗体:检测β亚单位 二位相免疫，单克隆抗体免疫标记各种相关分子的 分光光度测定法，灵敏度和特异性大大提高。 正常值(放免法 ): 血HCG肿瘤的诊断、监测治 疗变化、评定疗效、随访等均为极重要的指标。 肺转移的 肺转移的XX线检查 线检查 典型的肺转移 ? 不规则云片状 ? 球形阴影 结节状 直径 5cm 早期肺转移病变 ? 肺纹理增粗，交织成网状;沿增粗的肺纹理有串珠状改变 ? 粟粒样变，在一侧或双侧肺野有散在的斑点样阴影 少见:血胸，气胸，肺动脉闭塞引起的肺栓塞 超声显像 超声显像 阴道超声，彩色多普勒血流显像(CDFI)，脉冲多 普勒(PW) 滋养细胞肿瘤的亲血管性，有利于发现子宫肌 层内肿瘤血管浸润及低阻性高速血流频谱。 早期确定滋养细胞疾病的性质、化疗效果评判以 及预后估计。 绒癌和侵蚀性葡萄胎临床表现相似，通过病史、 体检、血或尿hCG测定、超声检查等对典型病例 不难作出诊断。 葡萄胎后滋养细胞肿瘤的诊断标准 葡萄胎后滋养细胞肿瘤的诊断标准 ((FIGO 2000 FIGO 2000)) 连续3周或3周以上(即在第1、7、14、21天)测定HCG共 4次，其值处于平台 连续3周或3周以上测定HCG ，其中至少2周或2周以上 (即在第1、7、14天) HCG升高 当HCG水平在6个月或6个月后持续升高 组织学诊断为绒毛膜癌 GTN GTN诊断 诊断 产后或流产后，葡萄胎后若有持续阴道出血、子宫复旧不 佳、较大而软，HCG持续不正常，并有逐渐增高趋势，以 及全身有消瘦、衰竭、恶液质等症状出现，应考虑绒癌的 存在。 绒癌约发生于 ? 葡萄胎之后 50% ? 流产 25% ? 足月分娩 25% ? 异位妊娠 少数 ? 辅助生育技术后绒癌近来也有报道 绒癌和侵蚀性葡萄胎的区分 绒癌和侵蚀性葡萄胎的区分 有病理标本，以病理为准，在外院治疗病例应复查外院病 理切片 无病理者，根据末次妊娠性质及时间: ? 半年以内恶性，基本为侵蚀性葡萄胎， ? 半年至1年者，绒癌和侵蚀性葡萄胎均有可能， ? >1年恶变，诊断为绒癌;时间间隔越长，绒癌可能性越大 若继发于流产或足用产后均诊断绒癌 GTN GTN分期 分期 数十年来对GTN的分期和分类多种多样，这给评价 治疗及对比疗效带来一定困难。 国内:北京协和医院的分期法 国外:美国NCI、FIGO、WHO分类系统 年ISSTD，IGCS和FIGO共同修订了GTN分期 系统，于2002年7月公开发表，现国内外均推荐使 用该分期系统。 表1. FIGO(2000年)的GTN分类 分期 ?期 病变局限于子宫 ?期 GTN超出子宫，但局限于生殖器官(附件、阴道、阔韧带) ?期 GTN转移至肺，伴或不伴有生殖器道转移 ?期 所有其他部位的转移 高危因素评分 评分 0 1 2 4 年龄(岁) 肿瘤最大直径(cm) (包括子宫) 8 以前失败的化疗 — — 单药 两种药或多药 GTN，妊娠滋养叶细胞肿瘤;hCG，人绒毛膜促性腺激素 FIGO (2000 FIGO (2000年年))分期评分系统 分期评分系统 有两部分组成:?~?期的解剖学分期和修改自WHO的评 分系统。 与以往不同:高危因素的分值包括1、2、4分，取消血型 评分，肝转移为4分。 的格式:患者的诊断先用罗马数字?、?、?和?分 期，然后以冒号分隔，再用阿拉伯数字表示确切的各危险 因子评分之和，如?:4，?:9。 以6分为界将患者分为低危组(评分0,6分)和高危组 (评分?7分)。取消中危的分组。 GTN GTN 以全身化疗为主，适当配合手术、放疗、免疫等综合治疗。 早期病例，单纯化疗可以得到根治。 晚期和耐药病例，则应以全身化疗为主，局部治疗为辅。 如对肝、脑转移，以及直径在5cm以上的病灶，化疗消退 不满意者，应及早配合放疗或手术。 ? 单个转移灶可手术或放疗， ? 多个病灶则宜放疗。 增殖周期短，生长比率大。 强力化疗，即连续应用1,2个肿瘤细胞增殖周期 时间为1个疗程。疗程间隔3~4周。 反复应用4~6个疗程，一般可得到根治。 有效化疗药物 有效化疗药物 第一线药物: 5-Fu、MTX、KSM 第二线药物: 6-MP, VLB, VCR, AT-1258, NH 2 , CTX, BLM, VP-16, DDP等 FIGO(2003 FIGO(2003年年))诊疗指南 诊疗指南 低危GTN: 指无转移，低危仅有肺转移，病程12h 第2天 VP16 100mg/m 2 , ivgtt, KSM 0.5 ivgtt, CF 15mg, im, q12h x 4(自用MTX后24h开始) 疗程? (CO) 第8天 VCR 1 mg/m 2 , iv CTX 600 mg/m 2 , iv 第15天 开始下一个周期 疗程? (EP) 第8天 VP16 150 mg/m 2 , ivgtt, >12h DDP 75 mg/m 2 , ivgtt, >12h 复旦大学附属肿瘤医院 复旦大学附属肿瘤医院 结合临床分期及FIGO评分 采用个体化分层次治疗 ?期病例 每天14,16 mg/m 2 静脉滴注，共5天， 疗程间隔2周。 每天0.3~0.4 mg/m 2 静脉滴注，共5天， 疗程间隔2周。 -CF， 疗程间隔2周。 ?~?期和FIGO评分肿瘤耐药性产生。 化疗有效是指一个疗程化疗后HCG水平下降1个对数。 治疗后体检肿瘤消退，肺转移灶消失及血β-HCG测定转阴 性，每周一次，连续5次以上阴性者，作为近期治愈的标 准。 如何减少耐药, 疗前查清病灶，制定合理的个体化治疗方案 正规，足量，适当的间隔时间 晚期病例联合化疗 大病灶(单用化疗不能消除者)，单个病灶可手术或放疗， 多个病灶用放疗 密切观察，出现耐药应及早换药 保留子宫者，适当增加疗程数 晚期绒癌巩固治疗 免疫促进剂 停药指征 早期病例，化疗达完全缓解后，即原发灶及肺转移灶完全 消失，血HCG水平降至正常范围，无临床症状，再继续1- 2个疗程化疗。 保留子宫者，应增加1-2个疗程。 晚期病例，治疗达完全缓解后，需继续3-4个疗程化疗。 随 访 随访时间:治疗后 1年内，每月检查一次。1-2年每 3个月 检查一次。2-5年每6个月检一次。5年以上每年检查一次。 每次复查:体检、盆腔检查、胸片、血β-HCG定量等。 保留生育功能者，嘱避孕2年。 GTN治疗后再次妊娠，其流产、早产或胎儿畸形的发生率 均未见增加，新生孩子发育和生长亦均正常。 手术指征 手术指征 子宫明显增大; 病灶大出血; 子宫穿孔; 各种脏器有单个大的转移灶; 耐药病灶; 脑转移颅内高压危及生命者，需开颅 减压或行病灶清除; 胎盘部位滋养细胞肿瘤 一般先行2~3个疗程化疗后手术，可控制疾病， 缩小病灶，减少术中肿瘤播散可能。 患者术后还需进行化疗。 子宫切除:子宫穿孔大出血者、耐药者、PSTT或不需要 生育者 ? 酌情病灶切除加子宫重建术、次全子宫切除、全子宫切除、 次广泛子宫切除等。 ? 年轻患者卵巢可予以保留。 阴道转移灶切除 肺转移灶切除 :化疗后仍有活性的肺转移灶 脑转移手术治疗 ? 单个病灶:转移瘤切除或γ刀 ? 多个病灶:去骨瓣减压或γ刀 肝转移灶破裂，急诊手术，切除出血灶或缝合止血 自化疗应用以来，多数绒癌病灶已能被药物所控 制，因此除脑、肝转移外，一般很少应用放疗。 由于绒癌对放射线敏感，实践证明对单纯化疗难 以治愈的病灶，局部放疗是有意义的。 外阴、阴道、宫颈等转移灶的急性出血，可局部放疗止血; 脑、肝等重要脏器转移而急需解除症状，或盆腔病灶广泛不 能切除者，可在病灶区域放疗; 化疗后的残余病灶或耐药病灶; 团块病灶的综合治疗; 局部病灶的姑息性放疗。 放疗剂量为 侵蚀性葡萄胎:20~30 Gy/2~3周 绒癌:30~40 Gy/3~4周 一般先用化疗 肿瘤敏感者可单用化疗 肿瘤体积过大(直径,5 cm)或治疗后不再继续 缩小者，则在化疗基础上: 单个大病灶可用手术切除 多个者则宜加用放疗 复旦大学附属肿瘤医院 复旦大学附属肿瘤医院 四联化疗合并分段放射治疗肺团块转移灶 四联化疗合并分段放射治疗肺团块转 移灶 四联化疗(MOMK或MOFK方案) 3~4疗程后，肿瘤缩小， 血、尿hCG含量降至正常范围; 第1段放疗，肿瘤量20 Gy/12天; 四联化疗1,2个疗程; 第2段放疗，肿瘤量20 Gy/12天，两阶段共肿瘤量为40 Gy; 巩固治疗:四联化疗3~4个疗程。 此种治疗方案，也可用于盆腔团块及脑转移的治 疗。 先行全身化疗 若化疗不能消除，也无法手术切除，可考虑: 动脉插管化疗，通过股深动脉或腹壁下动脉插入，直 达髂总动脉;或通过股动脉穿刺介入化疗，将药物注 入髂内动脉化疗。 肿块内注射药物，注射途径可经阴道或腹壁。 局部放疗30~40 Gy/3~4周。 治疗越早预后越好，瘤栓期最好，效果较满意，至脑瘤期 则疗效较差。 采用应急、局部、全身三者相结合的治疗方法。 应急:极为重要的一步。治疗措施有:?持续降颅压，防 止脑疝，一般可用甘露醇;颅压急速升高者，可考虑开颅 减压;?镇静、止痛;?给止血剂;?控制液体摄入量，; ?防治各种并发症;?要有专人护理。 局部治疗:?鞘内给药:主要用MTX，每次10~15 mg，溶 于4~6 ml的双蒸水中，每隔1~3天注射1次，4次为1个疗程， 总量为50 mg，一般用3,4个疗程，疗程间隔3,4周。? 颈内动脉插管化疗。?脑部放疗，肿瘤量35~40 Gy/5周 (分段放疗)。?手术切除局部病灶或开颅减压。 全身治疗:主要针对脑转移以外的病灶，宜采用联合化疗。 但全身化疗必须与局部治疗密切结合? 复旦大学附属肿瘤医院 复旦大学附属肿瘤医院 18 18例绒癌脑转移采用四联化疗合并脑部分段放疗 例绒癌脑转移采用四联化疗 合并脑部分段放疗 第1段放疗20~25 Gy/ 12天，间隔,周; 第2段放疗15~20 Gy/7~12天(全脑或小野照射)。 根据病灶位置，适当调整两侧野剂量。双眼挡铅。 两阶段间穿插化疗。 治疗结果: ? 剧烈头痛、喷射呕吐、抽痉等症状在照射后5~7天基本消 失，但肿瘤及体征约需2个月左右逐渐消退。 ? 随访5年以上，14例生存，2例死亡，2例失访。生存者中 13例能做轻工作，正常生活，无主诉，且智力受影响不明 显;另1例仍有轻瘫。14例均已存活5年以上。 放射治疗脑转移的特点:收效迅速，疗效高于一般治疗， 不良反应轻。 GTN GTN GTN 疗效不令人满意，CR仅为30%~50%。 近来研究进展: ? 基础研究:与MDR1表达有关。IL-2和TNF-a转导耐 药细胞系后可使MDR1表达发生完全或部分逆转， 为临床上治疗耐药性GTN提供了一种有效的途径的 理论基础。 ? 临床上:超选择性动脉插管灌注化疗 北京协和医院近10年来对300余例绒癌耐药患者 动脉化疗的近期治愈率达80%以上。 ? 新的联合化疗方案 ? 综合治疗:二线化疗有效的基础上联合手术或放疗 (适形放疗)。 耐药化疗新方案 耐药化疗新方案 PEBA方案 (复旦大学附属肿瘤医院) 治疗26例耐药绒癌，25例获完全缓解，其中19例(73.1%)随 访1年以上无复发，且不良反应不大。 用法为: DDP 20 mg/m2 +N.S. 250ml, ivgtt, d1~4; VP-16 100 mg +N.S. 250ml, ivgtt, d1~4; BLM 15 mg +N.S. 500ml, ivgtt, d1~4; E-ADM 40 mg +N.S. 250ml, ivgtt, d1， 间隔3周重复。 耐药化疗新方案 耐药化疗新方案 大剂量多药联合化疗方案FAEV (北京 协和医院) 氟尿核苷(FUDR)联合更生霉素、足叶乙甙和长春新碱对 耐药病例的CR超过70%[8]。 用法为: FUDR 800 mg/m2+5%GW 500ml匀速ivgtt，d1~5; ACTD 200μg/m2+5%GW 200ml ivgtt，d1~5; VP16 100 mg/m2+0.9%Nacl 300ml ivgtt ，d1~5; VCR 2mg+0.9%Nacl 30ml iv，d1。 疗程间隔21天。 耐药化疗新方案 耐药化疗新方案 对EMA-CO和EMA-EP方案均耐药者 再采用铂类为主的其他方案治疗，仍可能有20%患者获得 持续缓解。 绒癌耐药的综合治疗 绒癌耐药的综合治疗 根据中国人种的特点，对绒癌耐药患者综合治疗。 复旦大学附属肿瘤医院对脑转移和团块状肺转移灶， 在化疗控制下，适时实施分段放疗或手术，提高了 疗效。 北京协和医院对30余例肺转移耐药患者化疗时选择 适当的时机进行肺叶切除术，也获得了满意的治疗 效果，CR达75%。 谢谢 谢谢