伊曲康唑和特比萘芬治疗老年人皮肤癣菌引起的趾甲真菌病

伊曲康唑和特比萘芬治疗老年人皮肤癣菌引起的趾甲真菌病     Aditya K.Gupta,MD,FRCPC,Nellie Konnilov,MD,and Charles W.Lynde,MD,FRCPC,Toronto,Ontario,Canada,and Boston,Massachusetts     摘要      背景：对于皮肤癣菌引起的趾甲真菌病的最常见药物治疗是：伊曲康唑冲击疗法和特比萘芬连续疗法。虽然已有评价这两种药物对成人患者疗效的研究，但针对老年患者的研究还未见报道。      目的：本研究是一项前瞻性随机单盲有对照的，非厂家资助的临床试验，用以评价，伊曲康唑冲击疗法和特比萘芬连续疗法，治疗老年患者皮肤癣菌引起的趾甲真菌病的疗效和安全性。      方法：将至少有一个姆趾趾甲受累的皮肤癣菌性甲真菌病的老年患者（≥６０岁）随机分为两组，一组为伊曲康唑（冲击）治疗，２００ ｍｇ每日２次，服药１周为一个冲击治疗，共进行３个冲击的治疗；另一组接受特比萘芬２５０ ｍｇ／ｄ共１２周的治疗。在开始治疗后的第６个月，如果和初诊时相比，患者受累甲板区域的减少小于５０％，或以中线处测量部位为准，甲板未受累区域的长度小于３ ｍｍ，那么接受特比萘芬（连续）治疗的患者将再接受４周的特比萘芬治疗（共１６周的治疗）；而那些用伊曲康唑（冲击）治疗的患者将加服一个冲击的伊曲康唑治疗（第四个冲击）。在治疗开始后的１．５、３、６、１２和１８个月时对患者进行评估。评价疗效的指标包括：真菌学清除率和临床有效率（真菌学治愈加上临床治愈或好转，因此只剩有１０％或更少的甲板受累）。      结果：共有１０１例老年患者入组本研究，其中５１例接受伊曲康唑、５０例接受特比萘芬治疗。伊曲康唑组包括２４例男性患者和２７例女性患者，年龄为（均值±标准差）６８．８±０．８岁，甲真菌病病程为（均值±标准差）１６．１±１．７年，受累甲的数目为（均值±标准差）６．０±０．７个，甲板受累面积的百分比为（均值±标准差）７４．９％±３．８％。特比萘芬组包括２８例男性患者和２２例女性患者，年龄为（均值±标准差）６８．０±０．９岁，甲真菌病病程为（均值±标准差）１８．２±１．４年，受累甲的数目为（均值±标准差）５．５±０．５个，初诊时甲板受累面积的百分比为（均值±标准差）６７．５％±４．２％。以上资料在两个治疗组间无显著差异。第６个月时，在丙烯胺类药物治疗组需要加服４周特比萘芬的患者数为１３／５０例，三唑类药物治疗组中需要加用伊曲康唑一个冲击治疗的患者为２３／５１例。在第１８个月时，特比萘芬组真菌学清除率和临床有效率分别为６４．０％和６２．０％，伊曲康唑（冲击）组分别为６２．７％和６０．８％，两组间无显著差异。治疗中无中途退出的患者。两个治疗组都显示了药物的安全性，无显著的不良事件发生和显著的实验室异常表现。所有的不良事件都是轻微且短暂的。      结论：对于老年皮肤癣菌引起的趾甲真菌病患者，伊曲康唑（冲击）和特比萘芬（连续）治疗都是有效而安全的，并且患者对它们都具有较高的顺应性。（Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００１ ４４∶４７９－８４）     甲真菌病可能是甲组织感染中最为多见的，尤其在男性患者和老年人中更常见。一项调查显示，２０％的６０岁以上老人和３０％的７０岁以上老人患有真菌学确诊的甲真菌病。甲真菌病有时是有症状的，特别是在那些患有周围血管疾病和糖尿病的患者中可以成为发病源。同时，增厚并营养不良的病甲有时会导致行走困难，会对个体产生心理影响，如对其不正常的足趾甲外观感到尴尬并刻意努力掩盖患甲。      治疗足趾甲真菌病最常见的两种口服药物治疗是伊曲康唑冲击疗法和特比萘芬连续疗法。     患者和方法     患者的入选标准为：６０岁以上、经筛选确定患有皮肤癣菌趾甲真菌病，并至少有一个大姆趾受累的患者。排除标准包括：对丙烯胺类或三唑类药物高敏或曾发生过过敏反应的患者，以及服用任何已知的与伊曲康唑或特比萘芬有相互作用的药物者。      研究方案由伦理委员会（ＩＲＢ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ａｕｒｏｒａ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）审定。所有参试患者都签署了知情同意书，并同意依次按６人一组随机接受伊曲康唑冲击疗法或特比萘芬连续疗法治疗。      伊曲康唑冲击疗法为２００ ｍｇ每日两次，饭后服药，服药１周，停药３周为一个冲击治疗，共３个冲击治疗。特比萘芬连续疗法为２５０ ｍｇ／ｄ，共服１２周。在治疗开始后的６周（１．５月）、３、６、１２和１８个月时对患者进行评估。在每次回访时，对甲组织的抗真菌药治疗反应进行评估，包括甲板受累面积的判断。临床评估以单盲的方式进行，评估者不知道患者的随机顺序或接受的治疗。每次回访时对甲屑进行真菌学检查，包括镜检和培养。真菌学检查以盲法进行，检查者不了解患者的临床用药情况。主要疗效指标是真菌学清除率（ＫＯＨ镜检阴性和培养阴性）和临床有效率。后者为真菌学清除和临床治愈或临床判定甲板受累减少至１０％以下。      在治疗开始后的第６个月，如果和初诊时相比受累甲板面积减少小于５０％，或以中线测量为准未受累甲板区域长度小于３ ｍｍ，那么，接受特比萘芬（连续）治疗的患者再增加４周的药物治疗（共治疗１６周），而接受伊曲康唑（冲击）治疗的患者再增加１次冲击（第４次冲击）治疗。      在初诊和治疗开始后第６周进行抽血检查（肝功能：总胆红素、碱性磷酸酶、ＡＳＴ、ＡＬＴ和全血细胞计数）。      每次随访均记录患者主诉的不良事件（ＡＥ），研究者判断不良事件与研究药物的潜在相关性，相关性分为：无关、可能无关、可能有关、有关。    统计     对特比萘芬组和伊曲康唑组患者的年龄、趾甲受累百分比、甲真菌病病程、受累趾甲数目和口服其他药物的患者数目等初诊情况，采用参数的两个样本的ｔ检验进行比较。治疗组的真菌学清除率和临床有效率的比较采用ｏｍｎｉｂｕｓ ｃｈｉ－ｓｑｕａｒｅ检验来。缺失的数据通过“重复最后一次观察的数据”来计入。研究结论通过患者的实际数值和治疗总体的趋向做出。     结果     在该单盲平行对照的前瞻性无企业资助的研究中，纳入的１０１例患者分别进入伊曲康唑冲击治疗和特比萘芬连续治疗组，两组初诊人口统计学情况见表１，真菌学清除和临床有效情况见图１、图２。在第１８个月时比较治疗效果，真菌学清除率：伊曲康唑组为６２．７％ ３２／５１例；９５％可信区间（ＣＩ）为５６．０％～６９．５％ ；特比萘芬组为６４％（３２／５０例；９５％ＣＩ为５７．２％～７０．８％）；临床有效率：伊曲康唑组为６０．８％（３１／５１例；９５％ＣＩ为５３．９％～６７．６％），特比萘芬组为６２％（３１／５０例；９５％ＣＩ为５５．１％～６８．９％）；两组全甲板营养不良为１０／１９例比１０／２０例，甲板受累７０％以上包括全甲营养不良为１５／２５例比１８／３３例，侧位甲真菌病为０／２例比４／７例，甲纵线为０／１例比１／４例和甲板增厚（＞２ ｍｍ）为１２／１８例比１３／２２例。导致甲真菌病治疗反应低下的因素包括：全甲营养不良或甲受累大于７０％、侧位甲真菌病、甲板增厚（＞２ ｍｍ）、甲纵线和皮肤癣菌瘤（表１）。   图１．伊曲康唑（冲击）和特比萘芬治疗老年人皮肤癣菌趾甲真菌病的真菌学清除率。 图２． 伊曲康唑（冲击）和特比萘芬治疗老年人皮肤癣菌趾甲真菌病的临床有效率。 表１． 伊曲康唑（冲击）和特比萘芬治疗的患者初诊的人口统计学情况 参数值 特比萘芬 伊曲康唑 两组比较的Ｐ值 患者数 ５０ ５１ ＮＳ* 男性／女性 ２８:２２ ２４:２７ ＮＳ 患者年龄（均值±标准差）（岁） 68.0±0.9 68.0±0.8 ＮＳ 甲真菌病病程（均值±标准差）（年） 18.2±1.4 16.1±1.7 ＮＳ 趾甲受累数（均值±标准差） 5.5±0.5 6.0±0.7 ＮＳ 致病菌　红色毛癣菌 ５０ ４９ ＮＳ     须癣毛癣菌 ０ ２ ＮＳ 同时口服药物的患者数（不包括口服抗真菌药物） 1.9±0.3 1.3±0.2 ＮＳ 甲板受累面积（均值±标准差） 67.5±4.2 74.9±3.8 　 甲真菌病以外的其他疾病 ４９ ３９ 　 　关节炎 ２ ２ 　 　哮喘 ０ １ 　 　心律失常病史 １ ２ 　 　冠状动脉疾病 １３ １１ 　 　高血压 ７ １０ 　 　高胆固醇血症 ９ １ 　 　糖尿病 １１ ８ 　 　肝炎病史 ０ １ 　 　甲状腺功能低下 ２ ０ 　 　脑血管疾病 ０ １ 　 　胃肠道疾病 ２ １ 　 　周围血管疾病 ２ １ 　 导致甲真菌病治疗反应低下的因素（患者数） 　 　 　 　全甲板营养不良（１００％甲板受累） １９ ２０ 　 　初诊时的甲板受累面积　≤３０％ ９ ６ 　             ４０％～６９％ １６ １２ 　             ≥７０％ ２５ ３３ 　 侧位甲真菌病 ２ ７ 　 甲纵线 １ ４ 　 甲板增厚 ＞２－４ ｍｍ １７ １９ 　     ＞４ ｍｍ １ ３ 　 ＮＳ*,无显著性差异      在第６个月时伊曲康唑组接受一次额外冲击治疗的相应患者数为２３／５１例。特比萘芬组接受额外４周治疗的患者数为１３／５０例。治疗期间无中途退出者（图１、图２）。患者对两种治疗的耐受性都很好，不良反应轻微且均可恢复，未发生不良事件者特比萘芬组为４５／５０例伊曲康唑组为４４／５１例。     讨论     在本研究中，采用伊曲康唑（冲击）和特比萘芬（连续）疗法，是针对平均年龄在６８岁左右的皮肤癣菌趾甲真菌病老年群体的，其结果显示，真菌学清除率和临床有效率两组无显著差异；特比萘芬组（真菌学清除率６４．０％）和伊曲康唑组（真菌学清除率６２．７％）的治愈率可能部分地反映了在老年群体中甲板生长较慢和周围血管疾病高发的情况。      两治疗组中平均有１／４～１／２的患者接受了额外或“补充”治疗。在治疗开始后的第６～９个月期间，如对侧位甲真菌病、增厚的甲板、皮肤癣菌瘤、甲纵线和全甲板营养不良（甲板１００％受累）治疗效果不佳时，分别给予特比萘芬附加４周的或伊曲康唑附加一次冲击的额外“强化”治疗，都可以提高甲真菌病的治愈率。当出现伴有甲母受累的全甲营养不良、甲板严重受累（受累面积≥７０％）或正常外观的甲板生长缓慢时，增加一次附加治疗对患者也是有益的。对伴有侧位甲板疾病或甲纵线表现的患者在口服抗真菌药物治疗的基础上，采用切除部分甲板的方法可以达到最佳的治疗效果（表１）。对甲板很厚者还可采用甲板削除或切除的方法作为补充性治疗。      伊曲康唑（冲击疗法）和特比萘芬（连续疗法）治疗老年群体的甲真菌病都是安全的。      一些患者合并有糖尿病、高胆固醇血症或冠状动脉疾病，他们平均接受１或２种同时服用的药物，他们对连续和冲击治疗方案的顺应性都很高，没有中断治疗者，治疗方案的执行没有遇到困难。实验室检查的异常没有临床意义。（参考文献从略）