扑热息痛生产工艺规程

扑热息痛生产 规程 （ 中国药科大学高职院 年 月 日颁布 年 月 日执行 扑热息痛生产工艺规程 文件登记表 文件 名称 扑热息痛生产工艺规程 颁发日期 年 月 日 颁发 部门 GMP办 生效日期 年 月 日 文件 编号 分发部门 原规 程号 无 版本号 第 版 文件 编制 新订 □ 修订 eq \o\ac(□,√) 复审 □ 编制人 审核人 批准人 编制 依据 国家食品药品监督管理局国家药品标准颁布件、GMP 批准 文号 复制人 复核人 复制 份 目 录 1一、产品概述 二、反应原理 1 三、工艺流程示意图 2 四、工艺过程及工艺条件 3 五、技术安全及劳动保护 4 六、卫生条件 4 七、原辅料、成品的质量标准 4 八、岗位定员 7 九、设备一览表及主要用途 7 十、原辅料消耗定额 7 十一、物料平衡 8 十二、精制流程图 8 十三、工艺规程变更登记表 9 9 生产工艺规程 一、产品概述： 1、 品名：扑热息痛 2、 汉语拼音：PUREXITONG 3、 英文名：Paracetamol 4、 2、结构式、分子式、分子量： 结 构 式： 分 子 式：C8H9NO2 分 子 量：151.170 化学名称：4-(N-乙酰氨基)苯酚;4-(N-acetamino)phenol; 性 状：白色结晶或粉末。密度1.293g/cm3(2l℃)。熔点169～170℃。无臭。味微苦。易溶于热水和乙醇。溶于丙酮、乙酸乙酯、二氯乙烷和N,N-二甲基甲酰胺。微溶于水。不溶于苯、乙醚和石油醚。 二、反应原理： 甲法 乙法： 丙法： 三、工艺流程及环境区域划分示意图 1、酰化工序工艺流程图 甲法： 乙法： 丙法： 精制工艺流程图： 四、工艺过程及岗位操作： 1、酰化反应岗位操作法（甲法） 投料配比：对氨基苯酚：冰乙酸：稀酸或母液（含酸60%）=1：1：1.2 投料量： 对氨基苯酚80kg 冰乙酸：80 kg 稀酸或母液 96 kg 岗位操作： ⑴关闭酰化釜上的排气阀、出料阀、冷凝器上的回流阀，开酰化釜上的真空阀、开冰乙酸进料阀，将塑胶管插入冰乙酸桶中，根据投料量的需求，称重、将冰乙酸吸入酰化釜中（如气温低，冰醋酸冻结情况下，打开解冻间水暖汀蒸汽阀，使冰醋酸解冻后再抽吸）。然后，关冰乙酸进料阀，关真空阀，开排气阀、冷凝器回流阀。 ⑵开启乙酸计量罐真空阀及进料阀，关闭排气阀，开启稀酸贮槽出料阀，向计量罐中吸进稀酸母液至达到体积。关真空阀，开排气阀，开放料阀将酸母液放入酰化釜内，关放料阀。 ⑶ 开启酰化釜搅拌，打开酰化釜投料盖，搅拌下投入已称量并复核的对氨基苯酚，密闭投料盖。 ⑷开冷凝器进水阀和出水阀，开冷凝器回流阀、开冷凝器排气阀，关冷凝器出酸阀。 ⑸开酰化釜夹层蒸汽阀，开夹层排汽阀，至有蒸汽排出时关闭排汽阀，加热至釜内对氨基苯酚完全溶解，釜内温度升至100℃左右。 ⑹加热至釜内料液开始回流，关冷凝器回流阀、开冷凝器出酸阀开始出酸，控制釜夹层压力0.12-0.15Mpa,开始出酸应缓慢，通过控制夹层压力和回流比保持出酸速度恒定，每小时出酸5-10立升，维持约8小时，使蒸汽压力达到0.2Mpa后，加快蒸酸速度，每小时在10-15立升，待内温升至125-130℃左右时，关蒸汽阀，关排气阀。停止搅拌，微开真空阀，在釜内有一定真空度下打开投料孔盖，迅速取样后关投料孔盖，开搅拌，开排气阀。 ⑺取样送化验室检查，对氨基苯酚残留量应在2.5%以下，否则应根据对氨基苯酚的残留量和乙酸的浓度决定继续反应一段时间或补充一定量冰乙酸再反应一段时间至终点合格。 ⑻化验合格后关酰化釜夹层蒸汽阀，开排汽阀，将约50立升稀酸加入酰化釜中，开搅拌，开釜夹层冷却进水阀，排水阀，进冷却水冷却。 ⑼酰化釜内温度降至室温即可出料，将离心机布袋浸湿后在机内铺好，开放料总管蒸汽阀，用蒸汽冲开釜底结晶，关蒸汽阀，开通风机，开离心机，开放料总管阀，物料放到离心机甩滤，母液集中到酸母液槽中，离心机全速甩干10分钟后，关离心机。开自来水阀，用自来水浇洗粗产品，开离心机，至洗水基本无酸味，洗水流入污水处理池中集中处理达标排放。全速开离心机20分钟，关离心机。将粗品贮于容器中，称重，取样化验合格后送精制工序。 ⑽计算粗产品酰化收率 粗产品重量×含量 酰化收率Y= ×100% 对乙酰氨基酚分子量 对氨基酚折纯量× 对氨基酚分量 2、精制岗位操作法 配料比：粗品：纯水：活性炭：无水硫酸钠：重亚硫酸钠=1：4.5：0.14：0.001：0.008 投料量：粗品80 kg 纯水：400立升 活性炭：11.2 kg 无水硫酸钠 0.08 kg 重亚硫酸钠：0.64 kg 精制操作 ⑴打开脱色釜进水阀，加入40L纯水，加入活性炭1 kg，加入配料的重亚硫酸钠，搅拌5分钟，使重亚硫酸钠全部溶解后，开启釜上压缩空气阀，开启脱色釜出料底阀，使重亚硫酸钠液通过泸器进压入精制釜中。关压缩空气进气阀，开排气阀。 ⑵打开纯水进水阀，将360立升纯水加入脱色釜中，开启脱色釜搅拌，搅拌中加入活性炭。 ⑶开启脱色釜蒸夹层汽进汽阀和排汽阀，加热至沸腾，停止加热，打开加料盖，将硫酸钠和粗品加入釜中，盖上加料孔后，继续搅拌、加热直至沸腾和粗品全部溶解。 ⑷关闭脱色釜排汽阀，开精制釜排汽阀，开压缩空气阀，将料液通过泸器1和泸器2压入精制结晶釜中。 ⑸开启精制釜夹层冷却水进水阀和排水阀，冷却、搅拌结晶。结晶液冷却到室温即可出料。开结晶釜底阀，将结晶液放入离心机布袋内，使母液通过离心机布袋渗滤到母液罐中，当结晶液已达离心机滤桶2/3时，关闭结晶釜底阀，开离心机将母液甩干后，放入30L纯水浸泡，再开离心机，甩干洗液。结晶分装在洁净的塑料桶中，取样化验，合格后移送干燥岗位。 ⑹ 按照《扑热息痛干燥岗位操作法》操作。 把物料装入绸布袋中，放入专用烘盘，铺平，控制物料的厚度为1.5cm~2cm。 调节烘箱的干燥温度75℃~80℃，烘3~4小时，烘干后物料收入专用装料桶中，送入内包装间称重，并填写请验单，由质保部取样后，按包装规格分装至洁净塑料袋中密封，然后放入外包装桶中。 ⑺精制收率计算 精品重量×含量 精制收率Y= ×100% 粗产品重量×含量 3、精制母液回收操作法: ⑴开启回收釜真空阀、开启进料阀，将精制母液抽进回收釜中，抽至釜的2/3处时关真空阀、关进料阀，开启凝器冷却水阀，开启釜蒸汽阀，母液加热浓缩至1/3时，开真空阀和进料阀，母液再次注入到釜中2/3时关闭真空阀、进料阀，继续加热浓缩至1/3时，停止加热，关蒸汽阀，开搅拌，开釜夹套冷却水阀，釜料液冷却至室温时，即可出料。 ⑵开结晶釜底阀，将结晶液放入离心机布袋内，使母液通过离心机布袋渗滤到母液罐中，当结晶液已达离心机滤桶2/3时，关闭结晶釜底阀，开离心机将母液甩干。 ⑶母液作为二次母液可再浓缩一次，三次母液集中处理排放。 ⑷回收结晶可当作粗品与下批粗品合并，重新精制。 五、技术安全及劳动保护： 1、各岗位应严格按本岗位操作法操作，不得违反。 2、检查：系统要干净，防止渗漏。 3、压滤时，压力不得超过0.15MPa。 4、离心时，不可随意打开离心机盖。 5、穿戴好劳动防护用品，严格按设备操作规程操作，以防安全事故发生。 6、各类电器设备不得随意乱动，如发生故障，应请电工来维修，不得随意拆修。 7、设备操作过程中发生异常声音等特殊情况应立即停机，请维修工人检查后确保正常才可操作。 8、严格按防爆区#管理#进行管理，防止发生安全事故。 六、卫生条件： 1、操作人员应按规定穿戴好工作服，保持个人清洁，方可进入生产作业区。 2、使用设备、容器、管道等均应按相应要求进行清洁，需要消毒的消毒。 3、生产中废物应及时运出车间，送到规定地点。 4、每完成一工序应及时清场，保持操作场地清洁，并做好清场。 七、原辅料、成品的质量标准： 1、原辅料、成品的质量标准： 品 名 质量标准 对乙酰氨基苯酚 《中国药典》2005版二部 对氨基苯酚 GB/T 21892—2008 冰醋酸 《中国药典》2005版二部 醋酐 《中国药典》2005版二部 重亚硫酸钠 GB/T 无水硫酸钠 GB/T 活性炭 《中国药典》2005版二部 纯水 《中国药典》2005版二部 1．1 对乙酰氨基苯酚粗品质量标准： 项 目 企业标准 检验 外观 白色或浅色粒状结晶 目测 气味 无酸气 鼻闻 水份 <3% 干燥恒重法 含量测定 >95% 重氮化法 1．2 对乙酰氨基苯酚成品质量标准： 项 目 企业标准 性状 本品为白色结晶或结晶性粉未;无臭,味微苦。本品在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶。 熔点 本品的熔点为168-172 鉴别 （1） 应呈正反应 （2） 应呈正反应 乙醇溶液的澄清度与颜色 溶液应澄清,无色;如显浑浊,与1号浊度标准液比较,不得更浓;如显色,与棕红色2号或橙红色2号标准比色液比较,不得更深. 酸度 应为5.5-6.5 氯化物 应不得过0.02 有关物质 供试溶液如显杂质斑点与对照品溶液的主斑点比较,不得更大,更深. 对氨基酚 应不得过0.005% 干燥失重 应不得过0.5% 炽烧残渣 应不得过0.1% 重金属 不得过百万分之十 微生物 细菌≤100个/g ,霉菌和酵母菌≤100个/g, 大肠杆菌不得检出. 含量测定 按干品计算含C8H9NO2应为98.0-102.0% 1．3 对氨基酚质量标准： 项　　　目 法定标准 物理外观 米白色至棕色晶体 氨基值（质量分数）/% ≥ 96．5 对氨基苯酚纯度（HPLC） ≥ 98．0 有机杂质 ≤ 1.2 干燥失重 ≤ 0.7 铁含量 ≤ 150 灰 份 ≤ 2.0 熔 程 ≤ 183-190.2 ≥ ≤ 1．4 纯化水质量标准： 项 目 法定标准 企业标准 性 状 本品为无色的澄明液体；无臭，无味。 本品为无色的澄明液体；无臭，无味。 检 查 酸 碱 度 应符合规定 应符合规定 氯化物、硫酸 盐与钙盐 应符合规定 应符合规定 硝酸盐 不得过0.000006% 不得过0.000006% 亚硝酸盐 不得过0.000002% 不得过0.000002% 氨 不得过0.00003% 不得过0.00003% 二氧化碳 应符合规定 应符合规定 易氧化物 应符合规定 应符合规定 不挥物 不得过1mg 不得过1mg 重金属 不得过0.00003% 不得过0.00003% 微生物限度（细菌、霉菌和酵母菌总数） 不得过100个/毫升 不得过100个/毫升 1．5 冰醋酸质量标准： 1.6醋酐质量标准 1.7活性炭质量标准 2、包装材料： 包装材料名称 规 格 材 质 内包装专用袋 Ø350mm×500mm 无毒聚乙烯 外包装桶 Ø400mm×600mm（高） 纸桶 八、岗位定员 岗 位 定员人数 工 艺 员 1人 酰化岗位 2人 精制岗位 2人 烘 干 1人 内 包 1人 外 包 1人 合 计 8人 九、设备一览表及主要用途： 序号 工序 设备名称 规格、型号、材质 容积 数量 用途 1 酰 化 工 序 酰化反应釜 搪玻璃 400L 2 酰化反应 2 冰醋酸接受罐 搪玻璃 400L 1 稀酸接收 4 滤器 不锈钢304 1 锌粉过滤 5 稀酸计量罐 不锈钢304 100L 1 稀酸计量 6 醋酐计量罐 不锈钢304 100L 1 醋酐计量 7 冷凝器 不锈钢304 4M2 2 回流冷凝 8 离心机 SS600不锈钢304 2 粗品离心 9 母液储罐 不锈钢304 1000L 母液接收 10 中和罐 PP 1000L 酸水接收 13 精 制 工 序 脱色釜 316 500L 1 精制脱色 14 结晶釜 316 500L 1 结晶 15 滤器 316 2 滤活性炭 16 离心机 SS600 1 固液分离 17 纯水计量罐 316 500L 1 纯水计量 18 母液接收池 304 1000L 1 精制母液接收 19 干燥箱 304 1 干燥 20 回 收 工序 回收釜 不锈钢304 500L 1 母液回收 21 接受罐 不锈钢304 300L 1 水接收 22 冷凝器 不锈钢304 4m2 1 水汽冷却 23 真空系统 水喷射泵 PP 1 真空 23 真空储罐 PP 1 真空 酸吸收塔 1 酸雾吸收 十、原辅料消耗定额（每生产一批扑热息痛85kg为准） 原辅料名称 消耗定额 最高使用量 对氨基苯酚 1 80kg 冰醋酸 1 80 kg 重亚硫酸钠 0.001 0.08 kg 无水硫酸钠 0.008 0.64 kg 活性炭 0.14 7.2kg 十一、物料平衡 十二、精制流程图： 、 十三、工艺规程变更登记表： 变更日期 申请修改的内容和项目 申 请 者 审批意见 2005.07.01 因《中国药典》改版 冷却结晶 酰化反应（蒸馏） 稀酸 醋酸母液 冰醋酸 氨基酚 稀酸 离心、洗涤、甩干 取样送检 粗品 粗品 冷却结晶 取样送检 酰化反应 稀酸 冰醋酸 醋 酐 氨基酚 离心、洗涤、甩滤 粗 品 冷却结晶 过 滤 酰化反应 稀酸 冰醋酸 锌 粉 氨基酚 离心、洗涤、甩滤 锌粉 粉 稀酸母液 稀酸母液 稀酸母液 纯水 无水硫酸钠 粗品 重亚硫酸钠 活性炭 溶解、脱色 精 滤 冷却 结晶 离 心、洗涤、 甩 滤 干 燥 检 验 成品 入库 内 包 装 母液回收 去炭 外 包 装 内包装材料 外包装材料 20