甲磺酸酚妥拉明合成工艺改进

·试验(Technology＆Testing) 2001年第5期_冒__ 甲磺酸醴妥拉明合成工艺改进 赖月琴 张妙兰 赵宝生 (浙江金华康恩贝生物制药有限公司，321016) 摘要 改进甲磺酸酚妥拉明的合成方法，提高产品质量和收率；以氯己腈为原料，经加成，环合，缩合，中和，成盐等步 骤，告成甲磺酸酚妥拉明，总收率2o％，质量符合中国药典 2G00年版标准。此合成方法能提高产品质量和收率。 关蕾词 酚妥拉明，合成，工艺改进 甲磺酸酚妥拉明(I)(化学名：3一if(4，5一二氢 一 1 H一咪唑一2一基)甲基](4一甲苄基)氨基1苯酚 甲磺酸)为皮肤上腺素能 a受体阻滞剂，具有扩张血 管作用，临床上用于诊断嗜铬细胞瘤以及治疗周围血 管障碍，心肌梗塞等疾病，现已发现甲磺酸酚妥拉明 可用于治疗男性轻度勃起功能障碍，疗效显著。 Ⅱ 合成方法和工艺路线 甲磺酸酚妥拉明的合成方法有多种，我们参考文 献。分别对该产品进行了试制研究，结果所得的成品 I质量不理想(外观偏红，杂质较多，极易变色)，而且 氯离子很难洗净，需经反复洗涤才能合格，致使成品 收率偏低。 为了提高 I的外观质量和收率，在前期试验的基 础之上，着重改进影响成品I外观质量和收率的关键 性工艺。根据酚妥拉明盐酸盐(Ⅱ)在氯仿和乙醇中 的溶解度差别以及氯仿能有效去除有机有色杂质的 性质，故选取乙醇／氯仿(1／3)为混合溶剂，并按粗品 Ⅱ：混台溶剂 =1：50的工艺配比进行精制，所得的Ⅱ 精制品为白色结晶性粉末(粗品为浅灰色)，由Ⅱ精制 品经中和、成盐反应制得的成品 I质量显著提高，其 结晶体为白色，性质稳定 ，不易变色。 此外，针对成品中氯离子超标的同题，我们将Ⅱ 精制品溶于5o一6o℃的蒸馏水中，同时将 NaOH溶液 的浓度由原来的5％降至 2％，搅拌下缓缓滴加至pH = 9．5，使固体逐渐析出，再于 30～40℃继续搅拌1 h 后，趁热过滤。由于所用 NaOH浓度较稀，滴加速度 缓慢，结晶温度较高，固体析出不致过快过细，氯离子 为节约蒸汽，结台本厂设备情况，采用双效蒸发。 4．2 工艺指标控制 饱和盐水 NaCI~>315 g／L 无机铵≤1 Tn L 总 铵≤4 mg／L pH值≥9 蒸汽压力 0．4 MPa 蒸发温度 I效 85℃ Ⅱ效 105℃ 蒸发时闻 2 h 次氯酸钠加入 量 使得母液中 NaCIO含量为 100Ⅱ L 氯化温度 50℃ 空气鼓泡时间 24 h (收稿时间 2001—01一l0) Expriment report of Trimethy Phosphate Salt Water restoring Zhang Bianying (Shw．xi pestiddes Plant，Yongji 044500) Abstract Tdmethy Phosphate salt waterⅫ experiment condi6on was introcluced．11le technology aprocess叽d work out obiect number were estab]ishvd． Keywords m by phosphate，Watste salt water，Resfori~ expriment 45 —— 维普资讯 http://www.cqvip.com 工艺·试验(Technology＆Testing) 不易被包裹。因而滤饼中氯离子较易洗净，所得酚妥 拉明碱(Ⅲ)质量较好，收率较高(9o％以上)。 另外根据文献 ，对 I的重要 中阉体 3 一羟基 一4 一 甲基二苯胺的制备工艺进行优化，使反应时间由原 H C~CH2CN ·Ha cn，— 一 一 ／ t一 一 叼 删 ＼ ／ H HO 来20 h缩短至3 h，并降低了对甲苯胺的配比，而且将 减压蒸馏精翩改用钠盐法精制，使之更适合工业化 生产 。 N c C Nn2 0—5℃ c< ] 一 ＼_ I-t HO 叼 哪 ==／ H HO 0 。 一 CH3~ x／NH2／H3PO4 “ 目 塞堕嫠坌 参照文献。以氯乙腈为原料制得 2一氯甲基眯 唑啉盐酸盐，rap 194—197℃，收率为 55％。参考文 献I ，间苯二酚和对甲苯胺以磷酸为催化剂，制得了 3 一羟基 一4一甲基二苯胺，rap 88～90℃，收率为 74％ 2．1 盐酸酚妥拉明的制备fⅡ) 将 3 一羟基 一4一甲基二苯胺 20 g，氯甲基咪唑 啉盐酸盐 l5．8 g，二甲苯 150 n1L投人反应瓶中，搅 拌，加热回流反应 6 h，加人水 500 mL，萃取，分出水 层，二甲苯层再用100 mI珠萃取一次，合并水层，加人 活性炭，加热回流30 min，趁热过滤，滤液减压浓缩至 析出结晶，冷却过滤。用丙酮洗涤，得淡灰色Ⅱ 17 g， 收率 52％。Ⅱ粗品用氯仿／乙醇(640 mL／210 mE)加 热溶解，待全溶后，抽滤，滤液冷却至室温，抽滤得白 色固体Ⅱ16．2 g，收率 95．3％。mp 238～240oc。 2．2 酚妥拉明碱的制备(Ⅲ) 将Ⅱ20 g溶解在800 mL 50—60℃蒸馏水中，搅 2％ NaOH pH=9 5 CHCb／C|l|C OH 拌下缓缓滴加 2％ NaOH至 pH=9．5．使固体浙浙析 出，再于30～40℃继续搅拌I h，抽滤，蒹馏水洗涤至 氯离子符合要求。干燥得Ⅲ 15．9 g．收率 9o％．呷 170 ～ 172℃ 。 2．3 甲磷酸酚妥拉明的制备l I) 将Ⅲ17 无水乙醇64 mL投人反应瓶中，搅拌下 滴加甲磺酸至 pH=3—4，抽滤，滤液减压浓缩至糖浆 状，加人 乙酸 乙酯使 酚妥拉明析 出完全．抽滤．用 10％乙醇一乙酸乙醣洗涤，6o℃减压干燥，得白色结 晶22．8 g，收率 82％．mp 178—180~C。质量符合中国 药典2000年版标准。 参考文献 1 刘懋勤．胨光润 ．医药工业，1978．9(10)：1 2 施伟民。邹建伟 ．医药工业杂志，1988．19 467 3 中华人民共和国药典．20O0年版二部 (收稿 日期 2001—04—09) C H H H N C H C q 叫 维普资讯 http://www.cqvip.com 世 纪 之 光 — — 19O1～2000年诺贝尔化学奖给人类的启示 沈中庆 沈 丽 (大连海事大学，辽宁大连 116O26) 麓要 回顾了百年来诺贝尔化学奖所取得的巨大成果；并阐述了这些成果带培人类对未来科技发展的启示。 美■词 诺贝尔奖 诺贝尔化学奖 诺贝尔科学奖是人类科学史上最为精彩夺 目、最 为伟大辉煌的一页。它是一串串璀璨的明珠，是人类 智慧的结晶，是 20世纪科学事业发展的缩影。诺贝 尔奖纵贯整个 20世纪，世界科学领域把诺贝尔奖看 作是至高无上的荣誉，诺贝尔奖成为化学、物理、生理 或医学等自然科学领域的最高成就奖。一旦戴上诺 贝尔奖的桂冠，不但对获奖者本人是一项殊荣，就连 获奖者所在的学校或研究机构也因此名声鹊起，其所 在国家也备感荣耀。 诺贝尔奖是对重大科学成就的充分肯定与重视， 引导着科学研究的正确方向。在过去的百年中，诺贝 尔奖获得者群体就像是一棵棵茂密的“家庭之树”：当 代获奖者不断指点迷津，使得大树不断长出新的枝 桠；茁壮枝桠叉不断萌发出更多的嫩绿叶芽，科学之 树从而越来越葱郁茂盛_】一。 20世纪是科学技术发展突飞猛进的世纪。人类 所取得的科学成就和创造的物质财富超过了以往任 何一个时代。获得诺贝尔奖的科技成果是科学界公 认的重大成就，它是推动经济和社会发展的决定性因 素，改变了并将继续改变世界的面貌。 在2o世纪众多的科学技术成就中，获奖标准是 “有重要的化学发现或改进”的诺贝尔化学奖具有特 殊的历史地位。这些成就有的是人类对物质世界认 识的重大突破，有的是一系列重要科技成就的先导和 Improved Synthesis of Phentolamine M esilate Lai Yueqin Zhang Miaolan Zhao Baosheng (Zhejians Jinhua CONBA Bio—pharm．Co．nd，321016) Abstract Objective The synthesis method of phentolamine mesilate was impmved，which could improve the qual~ and yield of the pr~luct．ChloroaceloniUile was used∞ sⅡ ng nmterial by steps of addition，eyclization，condensation， neutralization，sali ng to synthesis phentolamine mesilate ． The overall yield amounted to 20％ and the quBl|ty w up to the standard of CIlinese Pharmacopeia 2000；The method could improve the quality and yield of the product Keywords Phentolamlne，Improvement of the synthesis — — 47 维普资讯 http://www.cqvip.com