门冬氨酸钾镁注射液灭菌工艺验证方案

门冬氨酸钾镁注射液灭菌工艺验证 山东潍坊制药厂有限公司 门冬氨酸钾镁注射液 灭菌工艺验证方案 验 证 项 目:门冬氨酸钾镁注射液灭菌工艺验证方案 项 目 编 号: 起 草: 日 期: 车间主任 复核: 日 期: 生产工程部 审核: 日 期: 质 量 部 审核: 日 期: 批 准: 日 期: - 1 - 1 目录 1.概述 2.验证目的 3.验证计划 3.1生产方法 3.2工艺流程图 3.3验证必备条件 3.4验证内容及方法 3.5生产批量 3.6验证结果判定 4.验证实施 4.1取样计划 4.2取样点 4.3取样批次 4.4灭菌方法 4.5验证参数 4.6评估项目 4.7检验方法 4.8可接受 4.9检验结果 5.生物指示剂的验证 6.验证小结 7.验证评价 8.再验证周期 9.附件 10.偏差处理及分析 11.批准 - 2 - 2 1.概述: 产品名称: 门冬氨酸钾镁注射液 规格: 10ml 内包装材料规格: 曲颈易折安瓿 工艺过程: 配液 洗瓶 灌封 灭菌 灯检 包装 (具体操作见工艺描述表) 根据国食药监注〔2007〕504号文件附件《化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求》的通知，小容量注射剂的灭菌工艺的选择应符合以下原则:灭菌应采取终端灭菌工艺，首选过度杀灭法(F0?12),如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8?F0<12),但 -6均应保证产品灭菌后的SAL不大于10。 由于历史原因，我公司产品门冬氨酸钾镁注射液的灭菌工艺为‘流通蒸汽105?，40min’，此灭菌条件的F值小于8。 0 为了确定门冬氨酸钾镁注射液通过F值大于12的灭菌工艺后仍然保持质量稳定安全，公0 司组织技术、质量和生产人员对门冬氨酸钾镁注射液进行了相关研究和验证，并根据产品和设备的实际情况公司选择了‘流通蒸汽121?，15min’的灭菌工艺，此灭菌工艺能满足F值大0于12的要求。公司在不改变配药、洗瓶、灌封等工艺的前提下，仅对此灭菌工艺进行了变更并作验证。 我们对‘流通蒸汽121?，15min’的灭菌工艺后的产品进行3个月加速考察和长期稳定性考察，并与原灭菌工艺后的产品进行质量对比研究。 小容量注射剂生产区及生产用设备、设施、公用系统已进行了全面的验证，通过对上述设备、设施、公用系统的预确认及安装、运行、性能的确认证实其可满足门冬氨酸钾镁注射液生产工艺技术的要求，验证报告已得到了相关人员的批准。 车间已于2009年10月对门冬氨酸钾镁注射液进行过工艺验证，并已通过。 本方案 适用于产品门冬氨酸钾镁注射液灭菌生产工艺的验证。 2. 验证目的: 检查并确认提高灭菌温度后，门冬氨酸钾镁注射液的质量稳定性，从而证实《门冬氨酸钾镁注射液灭菌生产工艺》的可行性和可靠性。 3.验证计划: - 3 - 3 3.1生产方法(工艺描述):(见附表1) 3.2工艺流程图: 饮用原料 水 二级反渗透 配制 安瓿 粗滤 纯化水 精滤 理瓶 多效蒸馏 灌封 超声波清洗注射用水 过滤 洗 洗洗 灭菌、检漏、冲洗 干燥灭菌 灯检 冷却 印字 纸盒 纸箱 包装 入库 一般生产区:理瓶岗位，灭菌岗位，灯检岗位，包装岗位。 100000级区:配药岗位、洗瓶岗位;温度:18,26?，相对湿度:45,65%。 10000级区:灌封岗位;温度:20,24?，相对湿度:45,60%。 100级区:安瓿杀菌干燥区、灌封封口区。 - 4 - 4 3.3验证必备条件 3.3.1设备描述: 设备名称 设备编号 规格 设备验证方案编号 检查人: 检查日期: 3.3.2该生产线主要的设施、设备等验证工作已经完成，有关文件名称及编号如下表: 文 件 确 认 目 录 棒状滤器的使用及处理标准操作规程 SOP-PO-01-127-01 微孔滤膜与过滤器使用及处理标准操作规程 SOP-PO-01-128-01 配药岗位异常情况的处理标准操作规程 SOP-PO-01-129-01 惰性气体净化装置的安装及洗涤液的配制标准操作规程 SOP-PO-01-130-01 清洁液的配制标准操作规程 SOP-PO-01-131-01 洗瓶岗位质量标准和控制标准操作规程 SOP-PO-01-132-01 灌封岗位质量标准和控制标准操作规程 SOP-PO-01-133-01 灭菌岗位异常情况处理标准操作规程 SOP-PO-01-134-01 灯检岗位质量标准和控制标准操作规程 SOP-PO-01-140-01 包装岗位质量标准和控制标准操作规程 SOP-PO-01-136-01 一车间辅助工标准操作规程 SOP-PO-01-137-01 一车间洗衣工标准操作规程 SOP-PO-01-138-01 一车间中间产品的贮存、交接标准操作规程 SOP-PO-01-139-01 配药岗位半成品取样标准操作规程 SOP-PO-01-140-01 一车间物料进入洁净室程序标准操作规程 SOP-PO-01-141-01 一车间小试标准操作规程 SOP-PO-01-142-01 一车间检漏水配制标准操作规程 SOP-PO-01-143-01 一车间理瓶标准操作规程 SOP-PO-01-144-01 直接接触药液的设备、容器、管道及装置清洁消毒标准操作规程 SOP-SA-01-001-01 手控脉动灭菌器清洁标准操作规程 SOP-SA-01-002-01 普通卧式蒸汽灭菌器清洁标准操作规程 SOP-SA-01-003-01 QCA16/1-20安瓿超声波清洗机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-004-01 ASZ620/38杀菌干燥机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-005-01 DGA8/1-20灌封封口机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-006-01 机动门安瓿灭菌器清洁标准操作规程 SOP-SA-01-007-01 QCL立式超声波洗瓶机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-008-01 AGF10/1-5安瓿灌封机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-009-01 SZA620/38杀菌干燥机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-010-01 - 5 - 5 安瓿印字机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-011-01 PL-521HWA上圆贴贴标机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-012-01 YB型澄明度检测仪清洁标准操作规程 SOP-SA-01-013-01 电热恒温鼓风干燥箱清洁标准操作规程 SOP-SA-01-014-01 喷码机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-015-01 FT-5143热收缩包装机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-016-01 打码机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-017-01 空调机组清洁标准操作规程 SOP-SA-01-018-01 配料罐清洁标准操作规程 SOP-SA-01-019-01 全自动过滤器完整性测试仪清洁标准操作规程 SOP-SA-01-020-01 10ml门冬氨酸钾镁注射液配药岗位标准操作规程 SOP-PO-01-007-01 10ml门冬氨酸钾镁注射液洗瓶岗位标准操作规程 SOP-PO-01-008-01 10ml门冬氨酸钾镁注射液灌封岗位标准操作规程 SOP-PO-01-009-01 10ml门冬氨酸钾镁注射液灭菌岗位标准操作规程 SOP-PO-01-010-01 10ml门冬氨酸钾镁注射液灯检岗位标准操作规程 SOP-PO-01-011-01 10ml门冬氨酸钾镁注射液包装岗位标准操作规程 SOP-PO-01-012-01 手控脉动真空灭菌器标准操作规程 SOP-EO-01-001-01 普通卧式压力蒸汽灭菌器标准操作规程 SOP-EO-01-002-01 配料罐标准操作规程 SOP-EO-01-003-01 QCA16/1-20安瓿超声波清洗机标准操作规程 SOP-EO-01-004-01 SZA620/38杀菌干燥机标准操作规程 SOP-EO-01-005-01 DGA8/1-20型安瓿灌封封口机标准操作规程 SOP-EO-01-006-01 QCL100立式超声波洗瓶机标准操作规程 SOP-EO-01-007-01 ASZ620/38杀菌干燥机标准操作规程 SOP-EO-01-008-01 DGA8/1-20型安瓿灌封封口机标准操作规程 SOP-EO-01-009-01 机动门安瓿灭菌器使用标准操作规程 SOP-EO-01-010-01 PL-521HWA上圆贴贴标机标准操作规程 SOP-EO-01-011-01 安瓿印字机标准操作规程 SOP-EO-01-012-01 全自动过滤器完整性测试仪标准操作规程 SOP-EO-01-013-01 电热恒温鼓风干燥箱标准操作规程 SOP-EO-01-014-01 YB型澄明度检测仪标准操作规程 SOP-EO-01-015-01 打码机标准操作规程 SOP-EO-01-016-01 磅秤使用标准操作规程 SOP-EO-00-001-01 空气净化系统操作标准操作规程 SOP-EO-00-002-01 载货升降机使用标准操作规程 SOP-EO-00-007-01 全自动洗衣机使用标准操作规程 SOP-EO-00-008-01 喷码机使用标准操作规程 SOP-EO-00-012-01 FT-5143热收缩包装机使用标准操作规程 SOP-EO-00-013-01 SPB-80-26S K双桶洗衣机使用标准操作规程 SOP-EO-00-019-01 一般生产区、洁净区清洁标准操作规程 SOP-SA-00-001-01 - 6 - 6 压缩空气预处理罐清洁标准操作规程 SOP-SA-00-003-01 器具进入洁净区净化标准操作规程 SOP-SA-00-004-01 容器、器具清洁标准操作规程 SOP-SA-00-005-01 维修配件进入生产区净化标准操作规程 SOP-SA-00-006-01 清洁工具清洁标准操作规程 SOP-SA-00-007-01 洁净区电话机清洁标准操作规程 SOP-SA-00-008-01 地漏清洁、消毒标准操作规程 SOP-SA-00-009-01 垃圾桶清洁标准操作规程 SOP-SA-00-010-01 工作服清洗标准操作规程 SOP-SA-00-011-01 工作鞋清洗标准操作规程 SOP-SA-00-012-01 工作区水池清洁标捉操作规程 SOP-SA-00-024-01 洗衣机清洁标准操作规程 SOP-SA-00-025-01 更衣柜清洁标准操作规程 SOP-SA-00-026-01 鞋柜清洁标准操作规程 SOP-SA-00-027-01 传递窗清洁标准操作规程 SOP-SA-00-028-01 洁净区运输车清洁标准操作规程 SOP-SA-00-029-01 洁净区桌、椅清洁标准操作规程 SOP-SA-00-030-01 洁净区工具箱清洁标准操作规程 SOP-SA-00-031-01 进出一般工作区更衣更鞋标准操作规程 SOP-GY-00-001-01 进出三十万级洁净区更衣更鞋标准操作规程 SOP-GY-00-002-01 进出十万级、万级洁净区更衣更鞋标准操作规程 SOP-GY-00-003-01 洁净区人员管理标准操作规程 SOP-GY-00-005-01 消毒液配制标准操作规程 SOP-GY-00-006-01 高效过滤器检漏标准操作规程 SOP-GY-00-007-01 高效过滤器更换标准操作规程 SOP-GY-00-008-01 联锁门使用标准操作规程 SOP-GY-00-014-01 联锁传递窗使用标准操作规程 SOP-GY-00-015-01 真空泵维护保养检修标准操作规程 SOP-EM-00-001-01 空调器维护保养检修标准操作规程 SOP-EM-00-002-01 离心式清水泵维护保养检修标准操作规程 SOP-EM-00-003-01 塑料风机维护保养检修标准操作规程 SOP-EM-00-004-01 减速机维护保养检修标准操作规程 SOP-EM-00-006-01 配料罐维护保养检修标准操作规程 SOP-EM-00-019-01 QCA16/1-20安瓿超声波清洗机维修保养标准操作规程 SOP-EM-00-020-01 SZA620/38杀菌干燥机维护保养检修标准操作规程 SOP-EM-00-021-01 DGA8/1-20安瓿灌封封口机维修保养标准操作规程 SOP-EM-00-022-01 QCL100立式超声波洗瓶机维护保养标准操作规程 SOP-EM-00-023-01 AGF10/1-5灌封机维护保养标准操作规程 SOP-EM-00-024-01 机动门安瓿灭菌器维修保养标准操作规程 SOP-EM-00-025-01 手控脉动真空灭菌器维修保养标准操作规程 SOP-EM-00-026-01 - 7 - 7 喷码机维护保养标准操作规程 SOP-EM-00-045-01 FT-5143热收缩包装机维护保养标准操作规程 SOP-EM-00-046-01 电子台秤维护保养标准操作规程 SOP-EM-00-049-01 安瓿印字机维护保养标准操作规程 SOP-EM-00-051-01 空气净化系统维护保养标准操作规程 SOP-EM-00-052-01 检查人: 检查日期: 3.3.3该产品的配药、洗瓶、灌封工序都已进行了验证，验证文件编号:VL,01,0110,01 检查人: 检查日期: 3.3.4小试灭菌工艺验证结果: 车间于2009年10月27日生产X20091001批门冬氨酸钾镁注射液，取样100支，于小型流通蒸汽灭菌柜中进行灭菌，灭菌条件为105?40min、121?15min各50支。交化验室检测以下项目: 灭菌条件 含量 PH值 热原 可见异物 105?40min 121?15min 同时将生物指示剂分别放置于小型流通蒸汽灭菌柜上、中、下(设备最冷点处)位置各一个，检查结果记录如下: 样品编号 培养温度 培养时间 结果检查 可接受标准 对照品 上 中 下 结论: 评价人: 评价时间: 3.3.5人员: 验证前已对验证小组及各岗位操作人员进行验证方案的培训。 3.3.6原辅料的检查: 用于本品生产的原辅料均已通过检验、合格，并由验证小组QA人员复核。 检验人: 复核人: - 8 - 8 3.4验证内容及方法: 按照门冬氨酸钾镁注射液的生产处方、工艺规程、各工序岗位操作法，所用设备按照设备使用操作规程，按照灭菌工艺(121?15min)进行灭菌，生产3批。 对灭菌工艺的参数进行监控、测定、分析、确认，保证工艺的可行性及重现性。 3.5批量: 批号 灭菌批量 3.6验证结果判定: 三批全部合格，三批产品中工艺参数、物料平衡及残损率数据相对统一，本次验证成功; 若一批不合格，应增加两个批次验证;如有两批不合格，则本次验证失败。 4.验证实施 4.1取样计划:在生产过程中，每隔1小时取样一次。 4.2取样点:灌封工序。每个轨道取样3支，直至取样支数达到10000支。 4.3取样批次:3批 4.4灭菌方法:灭菌柜满载灯检完毕后的废品(96盘，每盘约420支)，将待验证的门冬氨酸钾镁注射液按上、中、下(设备最冷点处)各放置1600支于灭菌车，两个灭菌车共计10000支，编号1,6。由于灭菌柜验证表明热分布均匀，所以对热原、无菌检验，对6个点进行混合后检验。 对灭菌后的产品按质量标准进行全项检验。 产品批号 灭菌数量 操作人 复核人 日 期 10000支 年 月 日 10000支 年 月 日 10000支 年 月 日 4.5 验证参数: - 9 - 9 灭菌温度:121? 灭菌时间:15min; 4.6评估项目: 性状、装量、pH值、可见异物、无菌、热原、含量、不溶性微粒 4.7 检验方法: 按中国药典2005年版二部检验方法进行检验; 在检验报告完成之前，保留未使用的样品; 4.8可接受标准: 性 状:无色澄明液体 装 量:10.00,10.50 无菌检查:不得检出 可见异物:应全部符合小容量注射剂可见异物标准要求。 含 量:天门冬氨酸:79,91mg 钾 :10.6,12.2mg 镁 :3.9,4.5mg 热 原:应符合小容量注射剂热原检查有关规定 pH值:6.2,7.8 不溶性微粒:10um不得过6000粒 25um不得过600粒 4.9检验结果:(见表2) 5.生物指示剂的验证: 在进行灭菌工艺验证的同时，对嗜热脂肪芽胞杆菌生物指示剂(3M公司生产，有效使用期为2010-01JE)进行检查 --------将16只生物指示剂通过验证接口放入灭菌室内。 --------有1只生物指示剂置于腔室蒸汽入口处，1只生物指示剂置于冷凝水排放口处，其余生物指示剂均置于腔室各处，要求每只生物指示剂的感温点悬空。 --------生物指示剂的分布参考附图: - 10 - 10 后 A B C D E ? ? ? ? ? ? 前 1 1 3 2 3 4 5 探头号 探头位置 探头号 探头位置 探头号 探头位置 1 A-?-3 7 B-?-3 13 E-?-2 2 A-?-2 8 C-?-5 14 E-?-3 3 A-?-3 9 B-?-2 15 E-?-1 4 C-?-5 10 D-?-3 16 B-?-2 5 C-?-5 11 D-?-3 6 C-?-2 12 D-?-1 -------按上述要求装好16只生物指示剂。 将灭菌完毕的嗜热脂肪芽胞杆菌生物指示剂内含的安瓿挤破，于一支对照管一起放于56?培养箱内，48小时后，阅读结果。 如何阅读:培养后，指示管不变色(呈紫色)，表示灭菌通过;培养后，指示管变红(呈黄色)表示霉菌不通过，(必须及时查出灭菌失败原因)。同时培养的对照管应为阳性(呈黄色)，如阴性，可能的原因为:培养条件不符合要求;生物指示剂有问题。(应及时查出阴性原因) - 11 - 11 结果检查见 (表3) 工 艺 描 述 表 表1 产品名称 门冬氨酸钾镁注射液 规格 10ml 序号 项目 内 容 取注射用水微总量的3/5，加入处方的钾盐所需用天门冬原料，降总体积 1/10的水溶解处方KOH原料，搅拌溶解将其加入，搅拌加热至沸5分钟。1 配液 然后分别加入天门冬与MgO原料，搅拌煮沸如恩钟，控制pH6.70,7.20， 加处方活性炭，继续煮沸，补加注射用水至体积，降至室温，取样测pH、 含量合格。 设定洗瓶速度小于220支/min及经净化空气加温杀菌超过30分钟后，进2 洗瓶 入冷却段冷却至室温后待灌封。 开启灌封机，校正灌封装量，灌封过程中每小时一次检查封后半成品的可3 灌装 见异物、装量(10.0,10.5)，并随时检查外观。 开机灭菌，设定灭菌温度:121?，时间:15min。成品自灌封完毕至灭菌4 灭菌 在4个小时内完成。 5 灯检 对产品进行灯检，抽检合格后置灯检合格区。 6 包装 将灯检合格的药品进行印字，装盒，装箱。5支/盒;150盒/箱。 灭 菌 验 证 试 验 记 录 品名:门冬氨酸钾镁注射液 规格:10ml 表2 产品批号 样品编号 1 2 3 4 5 6 含量(门冬氨酸) 平均值 含量限度 含量(钾) 平均值 含量限度 含量(镁) 平均值 含量限度 - 12 - 12 PH值 平均值 PH要求 无菌检查 可接受标准 热原检查 可接受标准 可见异物 检查结果 可接受标准 装量 平均值 装量要求 性状 检查结果 可接受标准 不溶性微粒 检查结果 可接受标准 产品批号 样品编号 1 2 3 4 5 6 含量(门冬氨酸) 平均值 含量限度 含量(钾) 平均值 含量限度 含量(镁) 平均值 含量限度 PH值 平均值 PH要求 无菌检查 可接受标准 热原检查 可接受标准 可见异物 检查结果 可接受标准 装量 平均值 装量要求 性状 检查结果 可接受标准 不溶性微粒 检查结果 可接受标准 产品批号 样品编号 1 2 3 4 5 6 含量(门冬氨酸) 平均值 含量限度 含量(钾) 平均值 含量限度 含量(镁) 平均值 含量限度 PH值 平均值 PH要求 - 13 - 13 无菌检查 可接受标准 热原检查 可接受标准 可见异物 检查结果 可接受标准 装量 平均值 装量限度 性状 检查结果 可接受标准 不溶性微粒 检查结果 可接受标准 结果评价: 评价人: 评价时间: 生物指示剂检查结果记录 表3 样品编号 培养温度 培养时间 结果检查 可接受标准 对照品 1 2 3 4 5 6 7 8 9 - 14 - 14 10 11 12 13 14 15 16 操作人: 复核人: 6.验证小结:对检验结果进行分析，得出结论，相关人员签字确认。 分析人: 分析时间: 7.应对验证进行总体评价，得出结论，相关人员签字确认。 评价人: 评价时间: 8.再验证周期: 8.1设备有重大改变时 8.2原辅料改变时 8.3生产工艺改变 8.4如无上述改变，再验证周期为一年 9.附件 - 15 - 15 10、偏差处理及分析 该验证如果失败应找出失败原因，是否为操作造成，若是操作造成失败，应写出偏差报告，并重新进行验证;若不是操作造成，应提出解决方案，为修改工艺及再次验证提出依据。 操作过程中对出现的偏差进行记录并作出合理的分析。 11、批准 最后应有质量部门负责人批准验证 批准: 批准日期: - 16 - 16 山东潍坊制药厂有限公司 门冬氨酸钾镁注射液 灭菌工艺验证报告 验 证 项 目:门冬氨酸钾镁注射液灭菌工艺验证报告 项 目 编 号: 起 草: 日 期: 车间主任 复核: 日 期: 生产工程部 审核: 日 期: 质 量 部 审核: 日 期: 批 准: 日 期: - 17 - 17 目录 1.概述 2.验证目的 3.验证计划 3.1生产方法 3.2工艺流程图 3.3验证必备条件 3.4验证内容及方法 3.5生产批量 3.6验证结果判定 4.验证实施 4.1取样计划 4.2取样点 4.3取样批次 4.4灭菌方法 4.5验证参数 4.6评估项目 4.7检验方法 4.8可接受标准 4.9检验结果 5.生物指示剂的验证 6.验证小结 7.验证评价 8.再验证周期 9.附件 10.偏差处理及分析 11.批准 - 18 - 18 1.概述: 产品名称: 门冬氨酸钾镁注射液 规格: 10ml 内包装材料规格: 曲颈易折安瓿 工艺过程: 配液 洗瓶 灌封 灭菌 灯检 包装 (具体操作见工艺描述表) 根据国食药监注〔2007〕504号文件附件《化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求》的通知，小容量注射剂的灭菌工艺的选择应符合以下原则:灭菌应采取终端灭菌工艺，首选过度杀灭法(F0?12),如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8?F0<12),但均 -6应保证产品灭菌后的SAL不大于10。 由于历史原因，我公司产品门冬氨酸钾镁注射液的灭菌工艺为‘流通蒸汽105?，40min’，此灭菌条件的F值小于8。 0 为了确定门冬氨酸钾镁注射液通过F值大于12的灭菌工艺后仍然保持质量稳定安全，公0 司组织技术、质量和生产人员对门冬氨酸钾镁注射液进行了相关研究和验证，并根据产品和设备的实际情况公司选择了‘流通蒸汽121?，15min’的灭菌工艺，此灭菌工艺能满足F值大0于12的要求。公司在不改变配药、洗瓶、灌封等工艺的前提下，仅对此灭菌工艺进行了变更并作验证。 我们对‘流通蒸汽121?，15min’的灭菌工艺后的产品进行3个月加速考察和长期稳定性考察，并与原灭菌工艺后的产品进行质量对比研究。 小容量注射剂生产区及生产用设备、设施、公用系统已进行了全面的验证，通过对上述设备、设施、公用系统的预确认及安装、运行、性能的确认证实其可满足门冬氨酸钾镁注射液生产工艺技术的要求，验证报告已得到了相关人员的批准。 车间已于2009年10月对门冬氨酸钾镁注射液进行过工艺验证，并已通过。 本方案 适用于产品门冬氨酸钾镁注射液灭菌生产工艺的验证。 2. 验证目的: 检查并确认提高灭菌温度后，门冬氨酸钾镁注射液的质量稳定性，从而证实《门冬氨酸钾镁注射液灭菌生产工艺》的可行性和可靠性。 3.验证计划: - 19 - 19 3.1生产方法(工艺描述):(见附表1) 3.2工艺流程图: 饮用原料 水 二级反渗透 配制 安瓿 粗滤 纯化水 精滤 理瓶 多效蒸馏 灌封 超声波清洗注射用水 过滤 洗 洗洗 灭菌、检漏、冲洗 干燥灭菌 灯检 冷却 印字 纸盒 纸箱 包装 入库 一般生产区:理瓶岗位，灭菌岗位，灯检岗位，包装岗位。 100000级区:配药岗位、洗瓶岗位;温度:18,26?，相对湿度:45,65%。 - 20 - 20 10000级区:灌封岗位;温度:20,24?，相对湿度:45,60%。 100级区:安瓿杀菌干燥区、灌封封口区。 3.3验证必备条件 3.3.1设备描述: 设备名称 设备编号 规格 设备验证方案编号 检查人: 检查日期: 3.3.2该生产线主要的设施、设备等验证工作已经完成，有关文件名称及编号如下表: 文 件 确 认 目 录 SOP-PO-01-127-01 棒状滤器的使用及处理标准操作规程 微孔滤膜与过滤器使用及处理标准操作规程 SOP-PO-01-128-01 配药岗位异常情况的处理标准操作规程 SOP-PO-01-129-01 惰性气体净化装置的安装及洗涤液的配制标准操作规程 SOP-PO-01-130-01 清洁液的配制标准操作规程 SOP-PO-01-131-01 SOP-PO-01-132-01 洗瓶岗位质量标准和控制标准操作规程 灌封岗位质量标准和控制标准操作规程 SOP-PO-01-133-01 灭菌岗位异常情况处理标准操作规程 SOP-PO-01-134-01 灯检岗位质量标准和控制标准操作规程 SOP-PO-01-140-01 SOP-PO-01-136-01 包装岗位质量标准和控制标准操作规程 一车间辅助工标准操作规程 SOP-PO-01-137-01 一车间洗衣工标准操作规程 SOP-PO-01-138-01 一车间中间产品的贮存、交接标准操作规程 SOP-PO-01-139-01 配药岗位半成品取样标准操作规程 SOP-PO-01-140-01 SOP-PO-01-141-01 一车间物料进入洁净室程序标准操作规程 一车间小试标准操作规程 SOP-PO-01-142-01 一车间检漏水配制标准操作规程 SOP-PO-01-143-01 一车间理瓶标准操作规程 SOP-PO-01-144-01 直接接触药液的设备、容器、管道及装置清洁消毒标准操作规程 SOP-SA-01-001-01 SOP-SA-01-002-01 手控脉动灭菌器清洁标准操作规程 普通卧式蒸汽灭菌器清洁标准操作规程 SOP-SA-01-003-01 QCA16/1-20安瓿超声波清洗机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-004-01 ASZ620/38杀菌干燥机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-005-01 DGA8/1-20灌封封口机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-006-01 SOP-SA-01-007-01 机动门安瓿灭菌器清洁标准操作规程 - 21 - 21 QCL立式超声波洗瓶机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-008-01 SOP-SA-01-009-01 AGF10/1-5安瓿灌封机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-010-01 SZA620/38杀菌干燥机清洁标准操作规程 安瓿印字机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-011-01 PL-521HWA上圆贴贴标机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-012-01 YB型澄明度检测仪清洁标准操作规程 SOP-SA-01-013-01 SOP-SA-01-014-01 电热恒温鼓风干燥箱清洁标准操作规程 喷码机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-015-01 FT-5143热收缩包装机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-016-01 打码机清洁标准操作规程 SOP-SA-01-017-01 空调机组清洁标准操作规程 SOP-SA-01-018-01 SOP-SA-01-019-01 配料罐清洁标准操作规程 全自动过滤器完整性测试仪清洁标准操作规程 SOP-SA-01-020-01 10ml门冬氨酸钾镁注射液配药岗位标准操作规程 SOP-PO-01-007-01 10ml门冬氨酸钾镁注射液洗瓶岗位标准操作规程 SOP-PO-01-008-01 10ml门冬氨酸钾镁注射液灌封岗位标准操作规程 SOP-PO-01-009-01 SOP-PO-01-010-01 10ml门冬氨酸钾镁注射液灭菌岗位标准操作规程 10ml门冬氨酸钾镁注射液灯检岗位标准操作规程 SOP-PO-01-011-01 10ml门冬氨酸钾镁注射液包装岗位标准操作规程 SOP-PO-01-012-01 手控脉动真空灭菌器标准操作规程 SOP-EO-01-001-01 普通卧式压力蒸汽灭菌器标准操作规程 SOP-EO-01-002-01 SOP-EO-01-003-01 配料罐标准操作规程 QCA16/1-20安瓿超声波清洗机标准操作规程 SOP-EO-01-004-01 SZA620/38杀菌干燥机标准操作规程 SOP-EO-01-005-01 DGA8/1-20型安瓿灌封封口机标准操作规程 SOP-EO-01-006-01 QCL100立式超声波洗瓶机标准操作规程 SOP-EO-01-007-01 SOP-EO-01-008-01 ASZ620/38杀菌干燥机标准操作规程 DGA8/1-20型安瓿灌封封口机标准操作规程 SOP-EO-01-009-01 机动门安瓿灭菌器使用标准操作规程 SOP-EO-01-010-01 PL-521HWA上圆贴贴标机标准操作规程 SOP-EO-01-011-01 SOP-EO-01-012-01 安瓿印字机标准操作规程 全自动过滤器完整性测试仪标准操作规程 SOP-EO-01-013-01 电热恒温鼓风干燥箱标准操作规程 SOP-EO-01-014-01 YB型澄明度检测仪标准操作规程 SOP-EO-01-015-01 打码机标准操作规程 SOP-EO-01-016-01 SOP-EO-00-001-01 磅秤使用标准操作规程 空气净化系统操作标准操作规程 SOP-EO-00-002-01 载货升降机使用标准操作规程 SOP-EO-00-007-01 全自动洗衣机使用标准操作规程 SOP-EO-00-008-01 喷码机使用标准操作规程 SOP-EO-00-012-01 - 22 - 22 FT-5143热收缩包装机使用标准操作规程 SOP-EO-00-013-01 SOP-EO-00-019-01 SPB-80-26S K双桶洗衣机使用标准操作规程 SOP-SA-00-001-01 一般生产区、洁净区清洁标准操作规程 压缩空气预处理罐清洁标准操作规程 SOP-SA-00-003-01 器具进入洁净区净化标准操作规程 SOP-SA-00-004-01 容器、器具清洁标准操作规程 SOP-SA-00-005-01 SOP-SA-00-006-01 维修配件进入生产区净化标准操作规程 清洁工具清洁标准操作规程 SOP-SA-00-007-01 洁净区电话机清洁标准操作规程 SOP-SA-00-008-01 地漏清洁、消毒标准操作规程 SOP-SA-00-009-01 垃圾桶清洁标准操作规程 SOP-SA-00-010-01 SOP-SA-00-011-01 工作服清洗标准操作规程 工作鞋清洗标准操作规程 SOP-SA-00-012-01 工作区水池清洁标捉操作规程 SOP-SA-00-024-01 洗衣机清洁标准操作规程 SOP-SA-00-025-01 更衣柜清洁标准操作规程 SOP-SA-00-026-01 SOP-SA-00-027-01 鞋柜清洁标准操作规程 传递窗清洁标准操作规程 SOP-SA-00-028-01 洁净区运输车清洁标准操作规程 SOP-SA-00-029-01 洁净区桌、椅清洁标准操作规程 SOP-SA-00-030-01 洁净区工具箱清洁标准操作规程 SOP-SA-00-031-01 SOP-GY-00-001-01 进出一般工作区更衣更鞋标准操作规程 进出三十万级洁净区更衣更鞋标准操作规程 SOP-GY-00-002-01 进出十万级、万级洁净区更衣更鞋标准操作规程 SOP-GY-00-003-01 洁净区人员管理标准操作规程 SOP-GY-00-005-01 消毒液配制标准操作规程 SOP-GY-00-006-01 SOP-GY-00-007-01 高效过滤器检漏标准操作规程 高效过滤器更换标准操作规程 SOP-GY-00-008-01 联锁门使用标准操作规程 SOP-GY-00-014-01 联锁传递窗使用标准操作规程 SOP-GY-00-015-01 SOP-EM-00-001-01 真空泵维护保养检修标准操作规程 空调器维护保养检修标准操作规程 SOP-EM-00-002-01 离心式清水泵维护保养检修标准操作规程 SOP-EM-00-003-01 塑料风机维护保养检修标准操作规程 SOP-EM-00-004-01 减速机维护保养检修标准操作规程 SOP-EM-00-006-01 SOP-EM-00-019-01 配料罐维护保养检修标准操作规程 QCA16/1-20安瓿超声波清洗机维修保养标准操作规程 SOP-EM-00-020-01 SZA620/38杀菌干燥机维护保养检修标准操作规程 SOP-EM-00-021-01 DGA8/1-20安瓿灌封封口机维修保养标准操作规程 SOP-EM-00-022-01 QCL100立式超声波洗瓶机维护保养标准操作规程 SOP-EM-00-023-01 - 23 - 23 AGF10/1-5灌封机维护保养标准操作规程 SOP-EM-00-024-01 SOP-EM-00-025-01 机动门安瓿灭菌器维修保养标准操作规程 SOP-EM-00-026-01 手控脉动真空灭菌器维修保养标准操作规程 喷码机维护保养标准操作规程 SOP-EM-00-045-01 FT-5143热收缩包装机维护保养标准操作规程 SOP-EM-00-046-01 电子台秤维护保养标准操作规程 SOP-EM-00-049-01 SOP-EM-00-051-01 安瓿印字机维护保养标准操作规程 空气净化系统维护保养标准操作规程 SOP-EM-00-052-01 检查人: 检查日期: 3.3.3该产品的配药、洗瓶、灌封工序都已进行了验证，验证文件编号:VL,01,0110,01 检查人: 检查日期: 3.3.4小试灭菌工艺验证结果: 车间于2009年10月27日生产X20091001批门冬氨酸钾镁注射液，取样100支，于小型流通蒸汽灭菌柜中进行灭菌，灭菌条件为105?40min、121?15min各50支。交化验室检测以下项目: 灭菌条件 含量 PH值 热原 可见异物 105?40min 121?15min 同时将生物指示剂分别放置于小型流通蒸汽灭菌柜上、中、下(设备最冷点处)位置各一个，检查结果记录如下: 样品编号 培养温度 培养时间 结果检查 可接受标准 对照品 上 中 下 结论: 评价人: 评价时间: - 24 - 24 3.3.5人员培训: 验证前已对验证小组及各岗位操作人员进行验证方案的培训。 3.3.6原辅料的检查: 用于本品生产的原辅料均已通过检验、合格，并由验证小组QA人员复核。 检验人: 复核人: 3.4验证内容及方法: 按照门冬氨酸钾镁注射液的生产处方、工艺规程、各工序岗位操作法，所用设备按照设备使用操作规程，按照灭菌工艺(121?15min)进行灭菌，生产3批。 对灭菌工艺的参数进行监控、测定、分析、确认，保证工艺的可行性及重现性。 3.5批量: 批号 灭菌批量 3.6验证结果判定: 三批全部合格，三批产品中工艺参数、物料平衡及残损率数据相对统一，本次验证成功; 若一批不合格，应增加两个批次验证;如有两批不合格，则本次验证失败。 4.验证实施 4.1取样计划:在生产过程中，每隔1小时取样一次。 4.2取样点:灌封工序。每个轨道取样3支，直至取样支数达到10000支。 4.3取样批次:3批 4.4灭菌方法:灭菌柜满载灯检完毕后的废品(96盘，每盘约420支)，将待验证的门冬氨酸钾镁注射液按上、中、下(设备最冷点处)各放置1600支于灭菌车，两个灭菌车共计10000支，编号1,6。由于灭菌柜验证表明热分布均匀，所以对热原、无菌检验，对6个点进行混合后检验。 对灭菌后的产品按质量标准进行全项检验。 - 25 - 25 产品批号 灭菌数量 操作人 复核人 日 期 10000支 年 月 日 10000支 年 月 日 10000支 年 月 日 4.5 验证参数: 灭菌温度:121? 灭菌时间:15min; 4.6评估项目: 性状、装量、pH值、可见异物、无菌、热原、含量、不溶性微粒 4.7 检验方法: 按中国药典2005年版二部规定检验方法进行检验; 在检验报告完成之前，保留未使用的样品; 4.8可接受标准: 性 状:无色澄明液体 装 量:10.00,10.50 无菌检查:不得检出 可见异物:应全部符合小容量注射剂可见异物标准要求。 含 量:天门冬氨酸:79,91mg 钾 :10.6,12.2mg 镁 :3.9,4.5mg 热 原:应符合小容量注射剂热原检查有关规定 pH值:6.2,7.8 不溶性微粒:10um不得过6000粒 25um不得过600粒 4.9检验结果:(见表2) 5.生物指示剂的验证: 在进行灭菌工艺验证的同时，对嗜热脂肪芽胞杆菌生物指示剂(3M公司生产，有效使用期为2010-01JE)进行检查 --------将16只生物指示剂通过验证接口放入灭菌室内。 - 26 - 26 --------有1只生物指示剂置于腔室蒸汽入口处，1只生物指示剂置于冷凝水排放口处，其余生物指示剂均置于腔室各处，要求每只生物指示剂的感温点悬空。 --------生物指示剂的分布参考附图: 后 A B C D E ? ? ? ? ? ? 前 1 1 3 2 3 4 5 探头号 探头位置 探头号 探头位置 探头号 探头位置 1 A-?-3 7 B-?-3 13 E-?-2 2 A-?-2 8 C-?-5 14 E-?-3 3 A-?-3 9 B-?-2 15 E-?-1 4 C-?-5 10 D-?-3 16 B-?-2 5 C-?-5 11 D-?-3 6 C-?-2 12 D-?-1 -------按上述要求装好16只生物指示剂。 - 27 - 27 将灭菌完毕的嗜热脂肪芽胞杆菌生物指示剂内含的安瓿挤破，于一支对照管一起放于56?培养箱内，48小时后，阅读结果。 如何阅读:培养后，指示管不变色(呈紫色)，表示灭菌通过;培养后，指示管变红(呈黄色)表示霉菌不通过，(必须及时查出灭菌失败原因)。同时培养的对照管应为阳性(呈黄色)，如阴性，可能的原因为:培养条件不符合要求;生物指示剂有问题。(应及时查出阴性原因) 结果检查见 (表3) 工 艺 描 述 表 表1 产品名称 门冬氨酸钾镁注射液 规格 10ml 序号 项目 内 容 取注射用水微总量的3/5，加入处方的钾盐所需用天门冬原料，降总体积 1/10的水溶解处方KOH原料，搅拌溶解将其加入，搅拌加热至沸5分钟。1 配液 然后分别加入天门冬与MgO原料，搅拌煮沸如恩钟，控制pH6.70,7.20， 加处方活性炭，继续煮沸，补加注射用水至体积，降至室温，取样测pH、 含量合格。 设定洗瓶速度小于220支/min及经净化空气加温杀菌超过30分钟后，进2 洗瓶 入冷却段冷却至室温后待灌封。 开启灌封机，校正灌封装量，灌封过程中每小时一次检查封后半成品的可3 灌装 见异物、装量(10.0,10.5)，并随时检查外观。 开机灭菌，设定灭菌温度:121?，时间:15min。成品自灌封完毕至灭菌4 灭菌 在4个小时内完成。 5 灯检 对产品进行灯检，抽检合格后置灯检合格区。 6 包装 将灯检合格的药品进行印字，装盒，装箱。5支/盒;150盒/箱。 - 28 - 28 灭 菌 验 证 试 验 记 录 品名:门冬氨酸钾镁注射液 规格:10ml 表2 产品批号 1 2 3 4 5 6 样品编号 含量(门冬氨酸) 平均值 含量限度 含量(钾) 平均值 含量限度 含量(镁) 平均值 含量限度 PH值 平均值 PH要求 无菌检查 可接受标准 热原检查 可接受标准 可见异物 检查结果 可接受标准 装量 平均值 装量要求 性状 检查结果 可接受标准 不溶性微粒 检查结果 可接受标准 产品批号 1 2 3 4 5 6 样品编号 含量(门冬氨酸) 平均值 含量限度 含量(钾) 平均值 含量限度 含量(镁) 平均值 含量限度 PH值 平均值 PH要求 无菌检查 可接受标准 热原检查 可接受标准 可见异物 检查结果 可接受标准 装量 平均值 装量要求 性状 检查结果 可接受标准 不溶性微粒 - 29 - 29 检查结果 可接受标准 产品批号 1 2 3 4 5 6 样品编号 含量(门冬氨酸) 平均值 含量限度 含量(钾) 平均值 含量限度 含量(镁) 平均值 含量限度 PH值 平均值 PH要求 无菌检查 可接受标准 热原检查 可接受标准 可见异物 检查结果 可接受标准 装量 平均值 装量限度 性状 检查结果 可接受标准 不溶性微粒 检查结果 可接受标准 结果评价: 评价人: 评价时间: - 30 - 30 生物指示剂检查结果记录 表3 样品编号 培养温度 培养时间 结果检查 可接受标准 对照品 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 操作人: 复核人: 6.验证小结:对检验结果进行分析，得出结论，相关人员签字确认。 分 析 人: 分析时间: - 31 - 31 7.应对验证进行总体评价，得出结论，相关人员签字确认。 评 价 人: 评价时间: 8.再验证周期: 8.1设备有重大改变时 8.2原辅料改变时 8.3生产工艺改变 8.4如无上述改变，再验证周期为一年 9.附件 - 32 - 32 10、偏差处理及分析 该验证如果失败应找出失败原因，是否为操作造成，若是操作造成失败，应写出偏差报告，并重新进行验证;若不是操作造成，应提出解决方案，为修改工艺及再次验证提出依据。 操作过程中对出现的偏差进行记录并作出合理的分析。 11、批准 最后应有质量部门负责人批准验证 批 准: 批准日期: - 33 - 33 验证合格证 ?????????????????????????????? 验证方案名称: 水针车间门冬氨酸钾镁注射液灭菌工艺验证方案 验证方案编号: 工艺规程号: 该工艺按本方案规定项目进行了验证,验证合格批准该工艺使用。 验证报告名称:水针车间门冬氨酸钾镁注射液灭菌工艺验证报告 验证报告编号: 再验证周期: 1设备有重大改变时 2原辅料改变时 3生产工艺改变 4如无上述改变，再验证周期为一年 批准人: 年 月 日 备注: 1、 该工艺适用于在当前验证条件下使用，当使用条件发生变更时，应报质量保 证部审核，必要时重新验证。 2、 当工艺进行修改时重新进行验证。 - 34 - 34 - 35 - 35