侧支循环对中青年大脑中动脉慢性闭塞影响

侧支循环对中青年大脑中动脉慢性闭塞影响 独创性声明 秉承学校严谨的学风与优良的科学道德，本人声明所呈交的论文是我个人在导 师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和 致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，不包含本人或 他人已申请学位或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任 何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了致谢。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 论文作者签名: 日期: 保护知识产权声明 本人完全了解第四军医大学有关保护知识产权的规定，即:研究生在校攻读学 位期间论文工作的知识产权单位为第四军医大学。本人保证毕业离校后，发表论文 等使用本论文工作成果时第一署名单位仍然为第四军医大学。学校可以公布论文的 全部或部分内容(含电子版，保密内容除外)，可以采用影印，缩印或其他复制手段 保存论文;学校有权允许论文被查阅和借阅，并在校园网上提供论文内容的浏览和 下载服务。同意学校将论文加入《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》和编入《中 国知识资源总库》等，并可浏览和下载，同时享受《中国优秀博硕士学位论文全文 数据库出版》规定的相关权益。 论文作者签名: 导师签名: 日期: 第四军医大学硕士学位论文 目 录 缩略语表???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????1 中文摘要???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????2 英文摘要???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????5 前 言???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????9 文献回顾????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 11 正 文?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????17 第一部分 中青年单侧大脑中动脉起始段慢性闭塞后侧支循环与脑梗死的关系??? 17 材料??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????17 1 2 ??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????17 3 结果??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????18 4 讨论??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????22 第二部分 中青年单侧大脑中动脉起始段慢性闭塞后脑血管危险因素对侧支循环的 影响????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 27 1 材料??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????27 2 方法??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????27 3 结果??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????28 4 讨论??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????35 小 结?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????41 参考文献?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????42 附 录?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????53 个人简历和研究成果?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????54 致 谢?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????55 第四军医大学硕士学位论文 缩略语表 缩略词 英文全称 中文全称 脑动脉粥样硬化性疾病 CAD Cerebrovascular atherosclerotic disease 数字减影血管造影 DSA Digital Subtraction Angiography 内皮素 ET Endothelin ICAM-1 Intercellular adhesion molecule-1 细胞间黏附分子-1 LMA Leptomeningeal anastomoses 软脑膜吻合 MCA Middle cerebral artery 大脑中动脉 烟雾病 MMD Moyamoya disease 磁共振血管造影 MRA Magenic resonance angiography 牛津郡社区卒中研究 OCSP Oxfordshire Commnunity Stroke Project 小血管脑血管疾病 SVCD Small vessel cerebrovascular disease SVI Small vessel infarct 小血管梗死 TCD Transcranial Doppler ultrasound 经颅多普勒超声 Transcranial color-coded duplex TCCD 颅彩色双功能超声 sonography 短暂性脑缺血发作 Transient ischemic attack TIA 血管内皮细胞VEC Vascular endothelial cell -1- 第四军医大学硕士学位论文 侧支循环对中青年大脑中动脉慢性闭塞的影响 硕士研究生:刘 勇 导 师:赵钢 教授 第四军医大学西京医院神经内科，西安 710032 资助基金项目:陕西省社发攻关基金(省 2012K15-02-06) 中文摘要 研究背景: 近年来，脑梗死发病年龄逐渐呈现出年轻化趋势，中青年脑梗死发病原因、其 危险因素及发病的内在机制是近年来研究的焦点。在脑的供血动脉发生严重狭窄或 闭塞时，脑的侧支循环建立可以通过增加脑血流量来防止脑缺血的发生，脑侧支循 环网络的建立和发展对缺血性脑血管病的预防和治疗具有极其重要的作用。小血管 梗死是一个非常复杂的现象，它的内在机制更是近年来研究的热点。目前大多数的 研究主要探讨的是大血管的梗死的临床特点、影响因素和治疗方法，而对于一些不 明原因的脑梗死，例如大脑中动脉慢性闭塞后发生的脑梗死的研究却比较少见，对 中青年小血管梗死的研究则更少，这对于脑梗死机制的阐明和小血管梗死临床针对 性治疗造成极大的限制。本研究的患者都是单侧大脑中动脉M1段慢性闭塞的患者， 他们之中新发小血管梗死的患者的比例很高，由此可以对小血管梗死的特点进行研 究。同时，这部分患者的侧支循环建立与其小血管梗死之间有怎样的关系,以往关 于脑血管传统危险因素与侧支循环之间的关系的结论存在的不一致性，那么对于单 侧大脑中动脉M1段慢性闭塞的患者其危险因素又和侧支循环的建立有怎样的关系, 这是本研究要探索的问题。 研究目的: 探讨中青年单侧大脑中动脉起始段(M1 段)慢性闭塞后新发脑梗死患者的侧支 循环与脑梗死的关系，脑血管危险因素与脑梗死的关系，以及脑血管危险因素对中 青年单侧大脑中动脉起始段(M1 段)慢性闭塞患者侧支循环建立的影响。 -2- 第四军医大学硕士学位论文 研究方法: 2009 年 7 月—2013 年 6 月就诊于我院神经内科的 90 例单纯 M1 段慢性闭 塞患者的临床资料，其中男 48 例，女 42 例，平均(44.6?9.7)岁，并将其分为新发 脑梗死组和无脑梗死组两组，有新发梗死灶者 50 例，无脑梗死灶者 40 例。并对其 脑梗死发病情况、脑血管危险因素情况、及其侧支循环建立的情况，以及它们之间 的相互关系进行分析。 研究结果: 1. 90 例 M1 段慢性闭塞患者年龄分布趋势为 50~59 岁组最多，占 37.8%，20~29 岁 组最少，占 8.9%。有无脑梗死两组患者年龄分布差异无统计学意义，χ2=4.394， P>0.05。 高血脂、糖尿病、吸烟、高血压、高同型半胱氨酸血症等危险因素与是否发生脑 2. 梗死无显著相关性。 大脑中动脉慢性闭塞患者侧支血流分级与其是否有脑梗死呈显著的负相关 3. (r=-0.76，p<0.01)，新发脑梗死组侧支血流分级(采用 ASITN/SIR 的血流分级 系统评估)1、2 级占 84%，而无脑梗死组 1、2 级只占 10%，3、4 级占 90%， 高于有脑梗死者，侧支血流分级与脑梗死发生呈负相关，γs=-0.76，P<0.01。 4. 有无脑血管危险因素两组的侧支开放程度 1 级(前交通动脉和后交通动脉)、2 级(眼动脉逆流和软脑膜侧支)和 3 级(新生血管)是否开放的差异均无统计 学意义(P 均,0.05)。Spearman 相关分析显示，侧支开放程度 1 级是否开放与 年龄、发生高血压、高血脂、糖尿病、吸烟呈正相关，与高同型半胱氨酸血症 呈负相关，但差异均无统计学意义(P 均,0.05);侧支开放程度 2 级是否开放 与年龄、发生高血压、吸烟、高同型半胱氨酸血症呈负相关，与高血脂、糖尿 病呈正相关，但差异均无统计学意义(P 均,0.05);侧支开放程度 3 级是否开 放与高血压、高血脂、糖尿病、吸烟呈正相关，与年龄、同型半胱氨酸血症呈 负相关，但差异均无统计学意义(P 均,0.05)。 侧支血流分级与高血压、同型半胱氨酸血症、吸烟之间的相关为负相关，而侧支 5. 血流分级与高血脂、糖尿病之间的相关为正相关，但差异均无统计学意义(P 均,0.05)。只有糖尿病与侧支血流之间的相关在统计学上显著。 结论: -3- 第四军医大学硕士学位论文 1. 本研究未显示脑血管病的传统危险因素与脑梗死发生，以及脑血管病的传统危险 因素与侧支循环开放程度和侧支血流分级具有相关性。 2. MCA-M1 段慢性闭塞使得侧支循环有充分时间建立，其侧支循环的血流分级起 到重要作用，血流分级越高越不容易发生脑梗死。 本研究结果从侧面支持大脑中动脉慢性闭塞后，如果血管神经网络建立不充分， 3. 动脉的上游神经血管单元灌注阻力则会增加，从而会减少下游神经血管单元的 灌注，使其供血不完全而导致梗死，可能是发生此类梗死重要的机制之一。 本研究结果显示，侧支血流分级是侧支循环评估指标中一个较为敏感和有效的指 4. 标，未来关于侧支循环的研究要充分考虑侧支随时间的动态变化的特点，且有 必要将其纳入重要的研究指标，来探索侧支循环的形成、建立和发挥代偿作用 的内在机理。 5. 未来的在脑卒中研究中，要将那些动脉慢性闭塞且有充分时间建立侧支，但是其 侧支代偿很差的患者重点纳入到研究当中。 关键词:脑梗死;脑血管危险因素;大脑中动脉;小血管梗死;侧支循环 -4- 第四军医大学硕士学位论文 Collateral circulation on chronic occlusion of middle cerebral artery in young and middle-aged Candidate for master:Liu Yong Tutor: Zhao Gang Department of Neurology, Xijing Hospital, Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China Abstract Background In recent years, onset of cerebral infarction showing a younger trend, the reason of i nfarction incidence, its risk factors and the internal mechanism is the focus of recent research.When the feeding artery were severe stenosis or occlusion, the establishment of collateral circulation can increase cerebral blood flow and prevent the occurrence of cerebral ischemia, a network of cerebral collateral circulation establishment and its development take an extremely important role in prevention and treatment of ischemic cerebrovascular disease. Small vessel infarction is a very complex phenomenon, and its internal mechanism is a research hotspot in recent years. Most current research focuses on the clinical features, factors and treatment methods of large vessels infarction, but for some unexplained cerebral infarction, such as studies of cerebral infarction after chronic cerebral artery occlusion was relatively rare, the studies of young small vessel infarction was less, which causing great restrictions to elucidating the mechanism of cerebral infarction and clinically targeted therapy of small blood vessels. Patients in this study were all with unilateral middle cerebral artery M1 segment chronic occlusion, and among whom proportions of patients with small vessel infarction was high, so it can carry out research -5- 第四军医大学硕士学位论文 on the characteristics of small vessels infarction. At the same time, What kind of relationship between the collateral circulation and small vessel infarction in these patients? Previous conclusions about the relationship between the traditional risk factors and cerebrovascular collateral circulation were inconsistency, so for patients with unilateral middle cerebral artery M1 segment chronic occlusion, what kind of relationship between its risk factors and the establishment of collateral circulation? That is the issue this study explores. 0bjective To explore the relationships between the cerebral infarction and cerebral vascular risk factors, and it between cerebral vascular risk factors and collateral circulation establishing and in young patients with cerebral infarction after their initial segment of unilateral MCA-M1 slowly occlused. Methods A study was conducted to analyze 90 patients admitted to the internal medicine-neurology of our hospital with simple slow MCA-M1 occlusion from July 2009 to June 2013, 48 males and 42 females, mean 44.6 ? 9.7 years, who were devided into two groups: there were 50 patients with fresh infarction group, those without infarct 40 people wre in non-infarction group; We analysised the relationship between the new cerebral infarction and cerebral vascular risk factors, and it between the new cerebral infarction with the collateral circulation. Results 1. The age distribution trend of 90 cases of patients with MCA-M1 chronic total occlusion was that the 50~59 age group were most, accounted for 37.8%, and the age group of 20~29 were least, accounted for 8.9%. There was no significant difference between two groups of patients with and without cerebral infarction in age distribution, χ 2=4.394, P>0.2. 2. There is no significant correlation between risk factors as high cholesterol, diabetes, smoking, hypertension, homocysteine and cerebral infarction. 3. Collateral flow classification level 1 and 2 accounted for 84% in new onset of cerebral -6- 第四军医大学硕士学位论文 infarction group, level 1 and 2 accounted for only 10%, and level 3 and 4 accounted for 90% in no cerebral infarction group, which was higher than that of cerebral infarction, collateral blood flow grading and cerebral infarction were negatively correlated, γs=-0.76, P<0.01. 4. The difference of collateral openness at level 1, 2 and 3 between cerebrovascular risk factors set and don’t have cerebrovascular risk factors set was not statistically significant (P> 0.05). Spearman correlation analysis showed that collateral openness at level 1 were positively correlated with age, hypertension, high cholesterol, diabetes and smoking , and it was negatively correlated with high homocysteine, but the difference was not statistically significant (P > 0.05); collateral openness at level 2 were negatively correlated with a ge, hypertension, smoking, homocysteine, and it were positively correlated with high blood cholesterol and diabetes, but the difference was not statistically significant (P > 0.05); collateral openness at level 3 were positively correlated with hypertension, high cholesterol, diabetes, smoking, and it were negatively correlated with age and homocysteine, but the difference was not statistically significant (P> 0.05 ). 5. Collateral flow grade it were negatively correlated with high blood pressure, homocysteine, smoking, and it were positively correlated with high cholesterol and diabetes, but the difference not statistically significant (P> 0.05). Only the relevant between collateral flow grade and diabetes was statistically significant. Conclusion 1. This study show no correlation between traditional risk factors of cerebrovascular disease and cerebral infarction， it neither shows correlation between traditional risk factors of cerebrovascular disease nether collateral openness nor cllateral blood flow classification 2. MCA-M1 slowly occlusing gives sufficient time for establishing collateral circulation and their flow classification of collateral circulation plays a very important role, that is the higher the rating, the less prone to occurr cerebral infarction. 3. The results supports from the side the idea that when the middle cerebral artery -7- 第四军医大学硕士学位论文 chronic occlusion , if it is not sufficient to establish the neural network of blood vessels, perfusion resistance of arterial perfusion upstream of the neurovascular unit will increase, which will reduce the perfusion of the downstream of the neurovascular unit, making the blood does not completely and causing infarction, which may be one important mechanism of occurrence of such infarction. 4. Te results of this study have shown that collateral flow grade as a collateral evaluation index is a more sensitive and effective indicator . Future research on collateral circulation should fully consider the characteristics of the dynamic changes of collateral circulation over time, and it is necessary to incorporate it into important research targets, to explore the internal mechanism of the collateral circulation formation and its compensatory role. 5. The focus of stroke research in the future should be those patients with chronic arterial occlusion and have sufficient time to build collateral but with poor collateral circulation. Key words : Cerebral infarction; Cerebrovascular risk factors; Middle cerebral artery; Small vessel infarct; Collateral circulation -8- 第四军医大学硕士学位论文 前 言 近年来，中青年脑梗死患者占全部脑梗死患者的2.7%~l4% [1] ，脑梗死发病年龄 逐渐呈现出年轻化趋势，中青年脑梗死发病原因、其危险因素及发病的内在机制是 近年来研究的焦点。在脑的供血动脉发生严重狭窄或闭塞时，血流可以通过血管吻 合起到代偿作用[2]。血管狭窄程度的高低与缺血性脑血管病发病率密切相关，而脑的 侧支循环建立可以通过增加脑血流量来防止脑缺血的发生。脑血管的狭窄或闭塞进 展缓慢时，继发性侧支循环常有时间形成并完善，而在病变进展较快的情况下，当 Willis环代偿不充分或无法代偿，其他继发性侧支循环尚未形成时，脑血管调节能力 及脑灌注则明显受损，脑梗死形成难以避免 [3-7]。诸多研究表明[4, 8-9]，在急性低灌注 状态下，侧支循环的建立情况可能决定着是否发生脑梗死，当侧支循环建立不充分 或者侧支循环系统存在微循环障碍时才会发生脑梗塞。由此，脑侧支循环网络的建 立和发展对缺血性脑血管病的预防和治疗具有极其重要的作用。 小血管脑血管疾病(small vessel cerebrovascular disease, SVCD)，也被称为小血 管梗死(small vessel infarct, SVI)或―腔隙性梗死‖。SVIS占缺血性中风的20,~25,， 发病率每年达15/100000[10-11]，多年来的研究已经证明SVCD/ SVI是一个非常复杂的 现象，它的内在机制更是近年来研究的热点。目前大多数的研究主要探讨的是Adams 等制订的TOAST分型的5型大血管的梗死的临床特点、影响因素和治疗方法，而对于 一些不明原因的脑梗死，例如大脑中动脉慢性闭塞后发生的脑梗死的研究却比较少 见，对中青年SVI的研究则更少，这对于脑梗死机制的阐明和小血管梗死临床针对性 治疗造成极大的限制。本研究的患者都是单侧大脑中动脉M1段慢性闭塞的患者，他 们之中新发小血管梗死的患者的比例很高，由此可以对小血管梗死的特点进行研究。 单侧大脑中动脉 M1 段慢性闭塞后，一部分人不久就新发梗死，而另一部分人却没 有发病，新发梗死患者与未新发梗死者有什么不同,又是什么原因造成新发梗死, 如果是栓子堵塞引起，那么既然大脑中动脉 M1 段已经闭塞，这栓子来自于何处, 如不是栓子引起，那么这种新发梗死是不是有其他的发病机制,目前研究主要关注 脑梗死与脑血管病危险因素的关系，也有部分研究从脑侧支循环的代偿功能的角度 -9- 第四军医大学硕士学位论文 进行探索，脑血管病危险因素、脑侧支循环这两个因素是否影响大脑中动脉 M1 段 闭塞后脑梗死的发生,它们具体起到怎样的作用,这些问题的探明对于小血管梗死 的研究和内在机制的揭示，以及临床的治疗都有重要意义。个体之间的侧支循环存 在很大的差异性，而脑血管危险因素能够 改变脑血管系统分子和细胞的过程，而这 些过程同样参与了侧支循环形成的过程[4]。那么患者的危险因素与其侧支循环，以及 是否发生脑梗死具有怎样的关系,这些是本研究要探索的问题。 本研究对在我院就诊的90例中青年的单侧大脑中动脉慢性闭塞的患者进行回顾 性分析，并将患者分为新发脑梗死组和无脑梗死组，对以上问题进行探索。 -10- 第四军医大学硕士学位论文 文献回顾 1.中青年脑卒中的危害 脑血管病已经居中国人死因顺位的首位。随着我国社会的老龄化，脑卒中的发 病率逐年升高，全国每年新发脑血管病病例约 250 万，显著高于国际平均水平，并 发展为我国疾病的第一杀手，而缺血性卒中占了卒中的绝大多数[12]缺血性卒中有患 病率高、死亡率高、致残率高、复发率高 ―四高‖的特点，给社会和家庭都造成了沉 重不堪的负担。不仅如此，约 1/3 的缺血性卒中病人完全没有先兆，其致残率和致残 程度均超过脑出血，严重影响着人们的正常工作和生活。 2013 年缺血性卒中侧支循 ― 环评估与干预中国专家共识[13]指出: 由于受到治疗时间窗的限制，只有不到 10%的 [14] 患者能得到及时治疗 ，而研究显示良好的侧支循环能减少患者的梗死体积、改善 患者预后，甚至还能降低脑血管病的复发风险[15-16] ‖。因此，准确地评估侧支循环， 探索清楚影响侧支循环建立的因素，以及创造有利于侧支建立和开放的条件可能是 解决这一难题的一个方向[17-18]。 按照牛津郡社区卒中研究(Oxfordshire Commnunity Stroke Project，OCSP)分型研 究，颈内动脉系统梗死主要由大脑中动脉闭塞所致[19]。由于大脑中动脉(middle cerebral artery , MCA)处于Willis环之外，不能借此建立有效的侧支循环，因此致残 率和病死率都很高。然而，大量的临床资料研究表明，MCA闭塞的临床表现有很大 的差异性，少数患者临床症状很轻，预后较好，梗死灶体积相对较小。如何恢复这 部分患者脑梗死区血供，以及通过何种途径来建立有效的侧支循环系统，已经成为 研究的焦点。研究发现MCA闭塞可通过软脑膜吻合(leptomeningeal anastomoses，LMA) 与大脑后动脉和大脑前动脉之间建立侧支循环，从而部分代偿缺血区的血液供应。 MCA侧支循环的研究为缺血性卒中的治疗提出了新的思路。Vander Eecken和 Adams[20-21]，首先描述了LMA的解剖学基础，发现LMA的数目和直径存在个体差异， 在同一个体的左右侧半球之间也有所不同。本研究中脑梗死的诊断均符合1995年全 国第四届脑血管疾病学术会议分类标准[22]。 随着人们生活水平的提高和不良生活方式的增加，我国脑梗死发病的低龄化问 题越来越严重，近几十年来有关中青年人脑梗死的研究逐渐增多，有研究显示在我 -11- 第四军医大学硕士学位论文 国仅45岁以下中青年脑梗死的发病率占全年龄组脑梗死的2.5%~15. 9 %，平均比率为 8. 6 %[23]。因为中青年是社会建设的主力，脑梗死严重影响其健康水平，增加了致残 率，给家庭、社会、患者本身带来的问题更严重于老年患者，中青年人脑梗死的早 发或早逝也将给社会和家庭带来更大的危害。近年来研究显示中青年的脑卒中发病 率逐年上升，且以缺血性卒中为主，且青年脑梗死与中老年脑梗死有相似之处外， 还有其自身特点[24]。中青年脑梗死的病因及危险因素较老年人复杂，且仍有25,, [25-26] 。部分早发性脑梗死患者并无高血压、高血脂、糖尿病， 40,为隐源性脑梗死 冠心病及饮酒、吸烟等危险因素[27]。故探索清楚中青年脑梗死的发病原因，以及中 青年脑梗死的危险因素，重视预防和治疗中青年人脑卒中危险因素，对我国脑卒中 高发、尤其是近年来中青年脑卒中发病率逐渐增高的现状，降低中青年患者的病死 率及致残率，具有十分重要的现实意义。 2.侧支循环建立对脑卒中的影响 2.1 侧支的定义及对脑卒中的作用 2013 年缺血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识[13]对侧支和脑侧支进行了 脑侧支循环是指当大脑的供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流通过 明确定义，认为:― 其他血管到达缺血区，从而使缺血组织得到不同程度的灌注代偿 [2]。‖颅内血管狭窄 或闭塞是造成缺血性脑卒中的重要原因之一[28]，在缺血性脑卒中和颅内动脉病变中 MCA 狭窄的发生率最高[29]。然而血管狭窄或闭塞后患者却并非一定发生脑梗死，其 [19] 原因可能是脑侧支循环系统的存在 。丰富的侧支循环可以起到保护缺血的脑组织 [30] ，侧支循环好的患者一般情况下 CT 扫描正常或梗死灶较小，而缺乏侧支循环的 患者则可能有较大的梗塞灶[19]。因此，侧支循环是脑循环代偿机制之一，良好的侧 支循环可减少脑梗死的发生，保护脑组织，改善预后。 Willis环是颅内最为重要的侧支循环途径[31]，当一侧颈内动脉或大脑中动脉闭塞 后，主要通过前交通动脉提供的侧支代偿方式[32]。当脑动脉狭窄或闭塞时，脑侧支 循环开放的程度及其建立的速度起重要作用，当侧支循环代偿不足时可能就会发生 [33-34] 脑梗死 。 关于 MCA 狭窄或闭塞后患者侧支循环代偿情况的研究比较少，有一些研究表 明MCA 狭窄或闭塞时 Willis 环不参与侧支代偿，主要依赖大脑前、中动脉间的吻 -12- 第四军医大学硕士学位论文 合[35-36]，且软脑膜吻合支是侧支循环的重要来源，但是其脑侧支网络建立不充分时 就可能会发生脑梗死和脑缺血症状[37-38]。综合这些研究结果，说明当 MCA主干闭塞 或严重狭窄时，软脑膜吻合支具有重要的代偿功能。 2.2 大脑中动脉闭塞后血流动力变化及其与侧支循环的关系 [35] 有研究 表明MCA的血流速度的增加与卒中发生危险增加相关，当MCA逐 [40] ，血流动力状况与脑侧支循环 渐变狭窄或闭塞时脑血流动力学也会发生相应的改 间存在密切的关系 [19, 41]，动脉闭塞后侧支血流能够维持脑灌注 [42]，减少血栓栓子所 [43] ，侧支循环丰富 致的短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)和卒中 的患者很少有致残或致命的卒中，说明卒中的程度和预后与大脑的血液动力学有着 [42] 非常重要的关系 。还有研究[44]表明，低灌注和脑梗死往往是共存的，它们的病理 生理特征是相互影响;动脉管腔狭窄，内皮细胞异常刺激栓子的形成和随后的梗死。 灌注减少限制血液中清除或清洗栓子和微栓子的能力，并通过阻断供血动脉栓塞降 低了血液流到缺血区。 最近，有研究者[45]以解剖和临床为导向的分析和比较烟雾病的灌注特点:烟雾 病(moyamoya disease, MMD)具有独特的侧支血管造影特征，他们分析了 67 例经 氙 CT 灌注扫描的烟雾病患者，以及 108 例脑动脉粥样硬化性疾病(cerebrovascular atherosclerotic disease，CAD)和 5 例健康对照者的灌注特点，并进行了对比研究。 其灌注测量的指标为:脑血流量，脑血管代偿能力，血流动力学的应力分布。结果 发现与对照组相比，MMD 的显著特征是脑血管代偿能力普遍减少，及皮质但不是胼 胝体周围的脑血流减少，基线灌注保持在基底神经节，血流动力学的应力分布证实 了一个 MMD 的中部地区，为 MMD 近侧支循环的模式特点。在 MMD 和 CAD 患者 中，皮质和中央脑血流量随着年龄的增长显著下降，而脑血管代偿能力和血流动力 学的应力分布相对不受年龄影响。MMD 和 CAD 患者在对应区域的脑血管代偿能力 没有差异，但 MMD 组的应力分布显著较高。研究者的这一研究为 MMD 提供一个 特定领域灌注模式的定量测量方式，以及与对照组 CAD 相比的脑血流量的测量，这 与侧支循环特征具有很好的相关性。研究者认为对于疾病严重程度的评估，脑血管 代偿能力和血流动力学的应力分布似乎比单独的脑血流量能提供更强大的参数。 3.脑血管危险因素对侧支建立的影响 -13- 第四军医大学硕士学位论文 高血压对侧支建立的影响的研究发现具有好的侧支循环的患者合并高血压的比 率较小[4,46]。高血压病不利于侧支循环的建立 [4,47,48]。但也有一些研究发现高血压则 对一级和二级侧支循环的开放均有促进作用[4,38,49]。还有研究发现高血压对侧支循环 的建立没有影响[4,50]。高血脂对侧支建立影响的研究显示高脂血症对动脉生成发挥抑 [4,51] 制作用 。一些研究发现高脂血症对于一级侧支循环和二级侧支循环具有不同的 作用[4,46,49]，徐琳琳等研究发现高血脂患者建立侧支循环的可能性是非高者的 7.526 [4,50] 倍 。年龄的研究显示:年龄大的患者血管发生退行性改变使侧支循环不易建立[4, 46] ，高龄不利于侧支循环的建立[4, 52, 53]。有关糖尿病的研究发现在非糖尿病脑梗死组 与糖尿病脑梗死组侧支代偿差异在统计上显著，糖尿病对于动脉生成均发挥抑制作 用[4, 65, 54];李文健等研究发现长期高糖血症直接影响卒中病人急性期侧支循环的建立 [4, 55] 。还有研究显示空腹血糖>7.81mmol,L 阻碍侧支循环的建立 [4, 56]，升高血糖水 平会减弱单核细胞参与血管形成和重塑的能力[4, 57]。但也有研究发现侧支循环的建立 与糖脂代谢紊乱并无相关性[4, 58, 59]。然而使用血管造影的研究大多显示高血糖抑制侧 支血管的增长[4]。到目前为止临床研究未显示出侧支建立和吸烟之间的一致的关系[4, 60-61] 。目前有关脑血管危险因素对侧支循环建立的影响还没有定论[4]，所以探明这一 问题是让危险因素发挥在侧支循环建立中发挥积极作用的前提。 4.有关小血管病的机制的研究进展 小血管脑血管疾病(small vessel cerebrovascular disease, SVCD)，也叫小血管梗 死(small vessel infarct, SVI)或―腔隙性梗死‖占缺血性卒中的 20,?25,，发病率 每年每 10 万人中约 15 [9-10,62]。在过去几十年里，临床预防和治疗以及实践研究的重 点都在大血管脑梗死后，有关 SVCD 的临床数据非常少。1800 年研究者对死后的大 脑进行组织病理学解剖发现在这些患者中，在深部白质发现了充满液体的小腔，类 似于小湖泊，因此被称为―lacune‖——腔隙。在 20 世纪 60 年代费舍尔进行了一系列 检剖，解释了―腔隙性‖综合征术语[63]。Fisher 追踪研究发现动 脉再通所致的小动脉 [64-65] 或微动脉血管腔内罕见血栓栓子 ，认为是血栓形成后机化所致，即小血管存在 ―节段性动脉结构不良‖。Fisher 指出，这些―小卒中‖具有内在的小动脉的异常，他形 容为―节段性小动脉异常‖[66]。然后，他将这一术语与微血管病变和组织学详细的调 查结果(小血管壁增厚，局灶性小动脉扩张，紊乱的血管壁结构，血液成分外渗， -14- 第四军医大学硕士学位论文 进入并穿过血管壁)相联系[64]。 boiten 等争辩，腔隙性梗死患者分成两组:那些主要有动脉粥样硬化的危险因素 的单一 ―lacune‖;和那些伴有严重高血压病史的多个 ―小卒中‖[67]。最终，有人提出 这两种机制是传统的血管危险因素(包括最特别是高血压和糖尿病)的后果。其他 研究者注意到并非所有的 SVI 患者都患有高血压和糖尿病。霍洛维茨等报道，在一 组患有 SVI 的 108 例患者中，高血压 68,，37,糖尿病，两者均发生的比率为 28 ,和均不发生率为 23,[68]。他们还注意到，那些没有高血压或糖尿病，32,可能有 颈动脉或心脏的病因。支持微栓子假说的研究者认为:在血管闭塞后较大的动脉或 心脏的栓子导致 SVIS 的主要原因[69]。有研究提供了支持这一假说的证据[70]。还有研 究者对病灶与供血血管进行追踪研究 [71-72]发现血管腔严重狭窄或闭塞的患者并没有 发现血管腔内有新近的血栓。基于这些调查结果费舍尔将其称为 ―腔隙性假说的结 论‖ 。后来，费舍尔提出了 SVIs 的其他机制受到研究者认可，包括动脉粥样硬化的 途径的新称谓:微动脉粥样硬化[72]。 近期 Bailey 等[73] 系统综述了一些腔隙性脑梗死的组织病理学研究进展。对于尸 检的研究发现:腔隙性脑梗死病灶较多发生于豆纹动脉、丘脑穿支动脉、Heubuer 回返动脉以及旁正中动脉支配区，而很少发生于脑表面的动脉分支支配区。病灶分 布包括(生频率递减)豆状核，丘脑，额叶脑白质，脑桥，基底节，内囊和尾状核。 有症状的腔隙性脑梗死病灶较多发生于豆纹动脉支配区，主要位于内囊和豆状核， 病因可为高血压病或栓塞;而大多数无症状的脑白质腔隙性脑梗死灶的病因主要是 高龄和高血压病。对于腔隙性脑梗死的发生机制，Fisher[66]通过研究认为是血栓形成 后机化所致。 而 Challa 等[74]利用碱性磷酸酶微血管染色技术，以及三维放射摄影技术，追踪 了 15 例高血压患者 30 个腔隙梗死病灶的小动脉，发现腔隙性脑梗死的原因是动脉 节段性结构异常。大多数腔隙性脑梗死灶为穿支动脉的第 1 或 2 级分支闭塞，并且 认为动脉不同程度的狭窄或闭塞是由血管内膜过度增生或动脉粥样硬化引起的[66, 75] 。一些学者认为是动脉再通所致小动脉或微动脉血管腔内罕见血栓栓子 [64]，而 Ogata 等[71]研究发现在微动脉粥样硬化或脂质玻璃样变性的血管，从未发现新近的血 管闭塞事件。 这些研究结果对腔隙性梗死的发生机制提出了疑问，因此张在强等[65, 75]认为:―血 -15- 第四军医大学硕士学位论文 管壁病变继发的血管腔狭窄或闭塞，导致其下游分支供血区的不完全或完全性缺血， 可能是发生梗死重要的机制‖。脑小血管病占所有卒中的 20%,25%，但是目前国内 外的临床研究都聚焦于大血管病的防治，针对脑小血管病防治的临床研究极少，需 要引起研究者的重视。 5.目前侧支循环主要的评估方法 临床和研究领域常用的几种检测方法为:DSA(digital subtraction angiography， DSA)、CTA、MRA及TCD(transcranial doppler，TCD)等。DSA在目前的技术中被 称为诊断脑动脉狭窄的金标准 [76-78]，它因改善图像的诊断条件，可明确显影患者侧 支循环的形成情况、狭窄部位及狭窄程度。但是DSA也存在一些缺点，如它是有创 性检查、费用比较高、临床使用率比较低，并且它很难显影远端、较小的血管吻合。 -16- 第四军医大学硕士学位论文 正 文 第一部分 中青年单侧大脑中动脉起始段慢性闭塞后侧 支循环与脑梗死的关系 1 材料 1.1 研究对象 2009 年 7 月—2013 年 6 月就诊于我院神经内科，行 DSA 检查的 728 例患者中， 其中大脑中动脉狭窄或者闭塞的患者为 354 例，中青年单纯大脑中动脉 M1 段慢性 闭塞患者(诊断标准参见文献[79])90 例，男 48 例，女 42 例，年龄为 20~59 岁，平 均(44.6?9.7)岁。经 MRI、磁共振弥散成像(DWI)证实有新发梗死灶者(MCA 初始段慢性闭塞后发生的脑梗死)50 例(55.6%)。 1.2 选择标准 纳入标准:?经 DSA 证实一侧大脑中动脉 M1 段起始段慢性闭塞的患者。?年 龄为 18~59 岁。排除标准:?心源性脑栓塞;?头颈部其他血管狭窄者;?实验室 检查凝血功能、血液沉降率、自身抗体，类风湿因子、抗 ―0‖、抗 HIV 和梅毒抗体 及免疫学阳性患者。?既往有脑梗死病史。?经食道心脏超声、心脏彩超、发泡试 验异常者。?大脑中动脉闭塞急性期患者。?既往有冠心病、严重肝肾疾病、下肢血 管病变、贫血、放射线及感染等，服用过他汀类降脂药及其他抗氧化剂者;?烟雾 病患者。 2 方法 2.1 影像学检查 经 CTA 或 MRA 证实患者有大脑中动脉 M1 段闭塞，后经 MRI、DWI 判断是否 有新鲜梗死灶，后采用 DSA-Siemens Neurostar、GELCN+双―C‖形臂血管造影机，检 测大脑中动脉患者的形态学特征，如部位、程度、有无侧支循环代偿及代偿的类型。 2.2 危险因素确定标准 高血压病[80]:依据 2010 年《中国高血压防治指南》 修订版的诊断标准，为三 -17- 第四军医大学硕士学位论文 次非同日血压均为收缩压?140mmHg(1mmHg=,0.133kPa)和(或) 舒张压?90Hg。 参考美国心脏病协会制定的高同型半胱氨酸血症的标准:正常空腹血浆同型半胱氨酸 水平高于 15.0 µmol/L[81]。高脂血症的诊断标准为:血清总胆固醇?5.2mmol/L,甘油三 脂?1.7mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇?3.12mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇?1.04mmol/L 上述四项超过标准即可诊断[82]。吸烟为现在或曾经规律吸烟，每天 ?10 支并持续 1 年以上，现戒烟<10 年[83]。糖尿病:按照美国糖尿病协会所制定的诊断标准[84]:空腹 血糖?7(0 mmol,L 或餐后 2 h 血糖?11(1 retool,L;被确诊的糖尿病患者。 2.3 侧支循环评估分级及描述 侧支循环的常用评估分级为 ASITN/SIR 的血流分级系统[13, 85]:(1)0 级:无侧 支血供应到缺血区;(2)1 级:有缓慢的侧支血供应到缺血区;(3)2 级:有快速的 侧支血供应到缺血区的外周;(4)3 级:有缓慢的侧支血供应到整个缺血区;(5)4 级:有快速的侧支血供应到整个缺血区。由科室内两名高年资医生共同对侧支代偿 5 名医师共同讨论决定。大脑中动脉狭窄侧支循 情况进行分级判断，出现异议后由 环途径的组成[10]:脑血管闭塞后侧支循环开放分三级 [86]:前交通动脉和后交通动脉 为第一级侧支循环，也叫初级侧支循环;二级侧支主要是眼动脉逆流和一系列软脑 [87-88] 膜侧支形成[2];三级侧支为新生血管 。 2.4 统计学分析 采用SPSS19.0软件包进行统计分析。计数资料以频数和相对数表示。组间比较 采用两独立样本资料的卡方检验。脑梗死与各指标间的关系采用Spearman相关分析。 P ,0.05为差异有统计学意义。 3 结果 3.1 影像学检查结果 90 例大脑中动脉 M1 段慢性闭塞的患者中没有脑梗死共 40 例(44.4%)，有脑梗 死的 50 例(55.6%)，在症状方面其中一侧肢体无力 38 例(76%)，一侧肢体无力伴 麻木 12 例(24%);没有脑梗死的患者中短暂性脑缺血发作 34 例(85%);间断性头昏 3 例(7.5%);头痛 3 例(7.5%)。在梗死部位方面，50 例梗死部位都在大脑中动脉 闭塞的同侧，其中半卵圆中心 12 例(24%)，侧脑室体旁 18 例(36%)，基底节区 -18- 第四军医大学硕士学位论文 12 例(24%)，半卵圆中心、侧脑室体旁多发小动脉闭塞型梗死 5 例(10%)，风水 岭梗死 3 例(6%)，除 3 例分水岭梗死之外其它全都属于腔隙性梗死。所有患者均为 MCA 深穿支供血区梗死灶，病灶直径中位数 1.32 cm ( 0.40-1.48 cm )。 3.2 中青年大脑中动脉 M1 段慢性闭塞患者不同年龄段危险因素发生情况 表 1 M1 段闭塞患者的年龄分布[ 例数及比率(%)] 年龄(岁) 组别 例数 20~ 30~ 40~ 50~59 18(36.0) 脑梗死组 7(14.0) 11(22.0) 14(28.0) 50 无脑梗死组 13(32.5) 10(25.0) 16(40.0) 40 1(2.5) 24(24(26.7) 34(37.8) 合计 8(8.9) 26.7) 注: χ2 值为 4.394，p>0.05 40 35 30 25 发 生 20 比 脑梗死组 率 15 无脑梗死组 10 5 0 20-29 30-39 40-49 50-59 年龄分布 图 1 M1 段闭塞有无脑梗死患者的年龄分布图 90 例中青年大脑中动脉 M1 段慢性闭塞患者年龄分布见表 1，其中 50~59 岁组 最多，占 37.8%，20~29 岁组最少，占 8.9%。有无脑梗死两组患者年龄分布见表 1 -19- 第四军医大学硕士学位论文 和图 1 有无脑梗死两组患者年龄分布未见明显差异， χ2=4.394，p>0.2。γs=-0.14， p>0.05。 表 2 不同年龄段 90 例中青年 M1 段慢性闭塞患者危险因素发生率 高血压例数和比率 合并例数及比率(%) 年龄 高同型半胱 (岁) 一级 二级 三级 合计 高血脂 糖尿病 吸烟 氨酸血症 20~ 0 0 0 0 0 0 2(2.2) 0 1(1.1) 2(2.2) 3(3.3) 1(1.1) 6(6.7) 4(4.4) 30~ 0 0 1(1.1) 2(2.2) 1(1.1) 4(4.4) 3(3.3) 2(2.2) 7(7.8) 3(3.3) 40~ 5(5.6) 7(7.8) 12(13.3) 4(4.5) 2(3.3) 10(11.1) 6(6.7) 50~59 0 合计 1(1.1) 8(8.9) 10(11.1) 19(21.1) 8(8.9) 4(4.4) 25(27.8) 13(14.4) χ2 值 7.600 2.503 0.192 1.799 2.175 90 例中青年大脑中动脉 M1 段慢性闭塞患者危险因素的年龄分布见表 2，各年 龄组高血压发生率有随年龄增加而上升的趋势，但各组例数均较少，χ2=7.600，p<0.1 但>0.05，未达显著界值，其余因素差异亦无显著意义，p 均>0.05。 3.3 中青年大脑中动脉 M1 段慢性闭塞后有无脑梗死组危险因素发生情况 表 3 90 例中青年大脑中动脉 M1 段慢性闭塞患后有无脑梗死的危险因素发生率及相关 总 高血压例数及比率(%) 合并例数及比率(%) 例 高同型半胱 分组 数 一级 二级 三级 合计 高血脂 糖尿病 吸烟 氨血症 脑梗死组 50 1(2.0) 3(6.0) 5(10.0) 9(18.0) 3(6.0) 1(2.0) 13(26.0) 9(18.0) 无脑梗死组 40 0 5(12.5) 5(12.5) 10(25.0) 5(12.5) 3(7.5) 12(24.0) 4(10.0) 两组比率χ2 0.654 8(8.9) 1.583 0.177 1.151 -0.07 -0.11 -0.13 -0.09 0.11 γs 由表 3，有无新梗死组各项危险因素均无明显差异，p 均>0.05。Spearman 相关分析显示， 脑梗死与发生高血压、高血脂、糖尿病、吸烟呈负相关，与高型半胱氨酸呈正相关，但均未达显 -20- 第四军医大学硕士学位论文 著性(p 均>0.05)。 3.4 有无脑梗死患者各级侧支开放程度比较及相关 表 4 脑梗死患者侧支开放程度构成比的比较[例数及比率(%)] 侧支开放程度分级 组别 例数 1 级 2 级 3 级 脑梗死组 16(32.0) 40(80.0) 44(88.0) 50 无脑梗死组 15(37.5) 34(85.0) 35(87.5) 40 表注:侧支开放程度 1 级为前交通动脉和后交通动脉;侧支开放程度 2 级为眼动脉逆流和 软脑膜侧支;侧支开放程度 3 级为新生血管。 由表 4，有无新发梗死患者侧支开放比率χ2 值为 0.298， p 均>0.05，无明显差 异，侧支开放程度与是否发生脑梗可能是负相关关系，组γs 值为-0.08，p >0.05，无 显著意义。 90 80 70 60 发 生 50 的 脑梗死组 百 无脑梗死组 40 分 比 30 20 10 0 侧支开放程度1 级 侧支开放程度2 级 侧支开放程度3 级 图 2 有无脑梗死组侧支开放程度开放例数的比较图 3.5 有无脑梗死患者各级侧支血流分级比较及相关 -21- 第四军医大学硕士学位论文 表 5 脑梗死患者侧支血流分级构成比的比较[例数及比率(%)] 侧支血流分级 组别 例数 1 级 2 级 3 级 4 级 脑梗死组 18(36.0) 24(48.0) 8(16.0) 0(0.0) 50 无脑梗死组 0(0.0) 4(10.0) 17(42.5) 19(47.5) 40 注: χ2 值为 54.082，γs 值为-0.76，p<0.01。侧支血流分级(采用 ASITN/SIR 的血流分级系统评 估)。 由表 5，有无新发梗死患者侧支分级构成差异有显著意义，新发脑梗死组 1、2 级占 84%，而无脑梗死组 1、2 级只占 10%，3、4 级占 90%，高于有脑梗死者，侧 支分级与脑梗死发生呈负相关，γs=-0.76，p<0.01。 50 脑梗死组 45 无脑梗死组 40 35 发 30 生 的 25 百 分 20 比 15 10 5 0 侧支血流1级 侧支血流2级 侧支血流3级 侧支血流4级 图 3 有无脑梗死组侧支血流分级构成比率比较图 4 讨论 4.1 中青年大脑中动脉 M1 段慢性闭塞患者脑梗死与其危险因素的关系 SVI占缺血性中风的20,,25,，发病率每年达15/100000[89-90]，多年来的研究已 经证明它是一个非常复杂的现象。本研究90例患者都是单侧大脑中动脉M1段慢性闭 塞的患者中，从卒中类型分析的角度来说除3例分水岭梗死之外的47例全都属于小血 -22- 第四军医大学硕士学位论文 管梗死，Bailey等[73] 系统综述了一些腔隙性脑梗死的组织病理学研究进展。对于尸 检的研究发现:腔隙性脑梗死病灶较多发生于豆纹动脉、丘脑穿支动脉、Heubuer回 返动脉以及旁正中动脉支配区，而很少发生于脑表面的动脉分支支配区，这与本研 [91-92] 究结果相符 。 本研究发现，在单侧MCA闭塞的中青年卒中患者组中高血压比率为18.0%，高血 脂为6.0%，糖尿病为2.0%，吸烟为26.0%，高同型半胱氨酸血症为18.0%;在单侧MCA 闭塞的中青年非卒中组中，高血压比率为25.0%，高血脂为12.5%，糖尿病为7.5%， 吸烟为24.0%，高同型半胱氨酸血症为10.0%，两组差异没有统计学意义，且脑血管 危险因素与中青年大脑中动脉M1段慢性闭塞患者新发脑梗死的Spearman相关都不 显著。有研究[93]也发现:年龄、高血压、高血脂和糖尿病等脑血管危险因素与脑血 管狭窄或者闭塞患者是否在狭窄同侧发生卒中相关不显著;还有研究[94]显示在中青 年腔隙性梗死中，高血脂、糖尿病和吸烟等危险因素都不明显，与本研究的结果一 致。 还有一些研究与本研究结果不同，如有研究者指出[95-98]，无论是收缩压还是舒 张压升高与脑卒中都有密切的关系，它们的增高都会增加脑血管病的发病率。刘晶 等[99]进行了15~45岁中青年脑梗死脑梗死组与健康对照组，血脂的胆固醇、高密度脂 蛋白、甘油三脂，脂蛋白a、低密度脂蛋白、极低密度胆固醇、磷脂等的对照研究， 发现血脂异常及失衡与脑梗死相关紧密。研究显示吸烟是脑卒中的危险因素之一， 能增加卒中的危险性[100-101]。还研究表明高同型半胱氨酸血症是中青年脑卒中的重要 危险因素[102]。 出现这一结果一方面可能由于本研究对象为中青年单侧MCA闭塞的患者，脑血 [103] 管危险因素的患者在其中所占比例低。如有研究 对128例中青年脑卒中患者的危 险因素进行分析，发现在青壮年组中，吸烟所占的比率43.3%，高血压为45.3%，高 [104] ， 血脂为22.6%，糖尿病为11.3%。还有研究对103例青年脑梗死患者危险因素探析 结果显示在中青年脑卒中患者中，吸烟47.6%，高血压50.49%，高血脂35.9%，糖尿 病20.4%。还有研究对111例中青年脑梗死的患者的病因及危险因素进行探索[105]，发 现危险因素所占比例分别为:吸烟60.3, 、高同型半胱氨酸血症38.1,、高血压30.2 ,、高脂血症28.8,、糖尿病9.5,。这些危险因素的发生比率都高于本研究的发生 率。在本研究中因为脑血管危险因素的患者在其中所占比例低，使结果产生偏差。 -23- 第四军医大学硕士学位论文 另一方面，出现这种不一致的另一原因，可能是脑血管病危险因素与卒中不同TOAST [94] 分型的关系不同，如林鑫江等 在中青年脑卒中患者中，对卒中不同的TOAST分型 与脑血管病危险因素的关系进行研究，发现脑血管病危险因素与卒中不同的TOAST 分型关系也不一样，高血压在小动脉闭塞型卒中中明显，而血脂异常在其他明确原 因分型中比较明显。 还有一些研究结果与本研究结果相符合，如Challa等[74]利用碱性磷酸酶微血管染 色技术和三维放射摄影技术追踪了15例高血压患者30个小血管梗死病灶的小动脉， 发现动脉节段性结构异常是小血管梗死的原因，大多数小血管梗死灶为穿支动脉的 第1或2级分支闭塞，认为动脉不同程度的狭窄或闭塞是由血管内膜过度增生或动脉 粥样硬化引起的。小动脉或微动脉血管腔内罕见血栓栓子，一些学者认为是动脉再 通所致[64]，而Ogata等[71]研究在微动脉粥样硬化或脂质玻璃样变性的血管，从未发现 新近的血管闭塞事件，这从侧面说明高血压并不是导致小动脉闭塞型梗死的主要原 因。 探明危险因素与小血管梗死的关系有助于理解小血管梗死的病理机制。Fisher首 先探索了腔隙梗死灶的供血血管病理机制[66]，发现动脉再通所致的小动脉或微动脉 [64] 血管腔内罕见血栓栓子 ，认为是血栓形成后机化所致。而Challa等[74]利用碱性磷 酸酶微血管染色技术，以及三维放射摄影技术，追踪了15例高血压患者30个腔隙梗 死病灶的小动脉，发现腔隙性脑梗死的原因是动脉节段性结构异常。而Ogata等[71]研 究发现在微动脉粥样硬化或脂质玻璃样变性的血管，从未发现新近的血管闭塞事件。 因此，大脑中动脉慢性闭塞后，首先动脉或神经血管单元动脉的上游会增加血管阻 力灌注，从而减少下游的神经血管单元的灌注使其供血不完全而导致梗死，这可能 是此类患者发生梗死的机制之一[65]。本研究中大脑中动脉闭塞的50例新发脑梗死中 47例全都是小血管梗死，而其却和脑血管危险因素相关不显著。脑血管危险因素与 中青年大脑中动脉M1段慢性闭塞患者新发脑梗死究竟是没有相关，还是因为研究数 据样本量不足导致，这需未来研究进行大样本的、更严格的研究进行探索。 对于这 90 例患者都是单侧大脑中动脉 M1 段慢性闭塞的患者，既然血管已经闭 塞，栓子就没有了来源，这说明栓子不是发生梗死的原因，这种梗死可能有其他的 发病机制，而对其它 3 例分水岭梗死进行研究发现，梗死是由低灌注引起的。这一 -24- 第四军医大学硕士学位论文 结果从侧面证明大脑中动脉闭塞后，其下游分支供血区的低灌注，可能是发生梗死 的重要原因[65]。 4.2 中青年大脑中动脉 M1 段慢性闭塞患者脑梗死与其侧支代偿的关系 本研究结果显示:侧支血流分级越高越不容易发生脑梗死。国外一项基于侧支 血流评分的前瞻性的，多中心的，随机双盲临床试验研究[106]显示:在所有的血管狭 窄患者中，侧支循环的程度是随后发生的狭窄动脉区症状性卒中的一个预测因素。 对于狭窄程度在70~99%的患者，更广泛的侧支可以减少随后发生区域性卒中的风险。 对于程度较轻的狭窄(50~69%)，侧支循环的存在与更高的卒中风险相关。在多变量 分析中，侧支循环的程度是责任动脉区发生卒中的独立预测因素。这说明侧之循环 是颅内粥样硬化性动脉狭窄患者卒中风险的一项有力的决定因素，对于严重狭窄发 挥保护作用，而且可以识别不稳定的轻度狭窄。另外一项研究采用TICI系统和 ASITN/SIR系统的复合循环评分研究[95]，发现好的侧支循环对于顺行血流受限的症状 性颅内狭窄病人更为重要，并且与好的预后及低复发风险相关[107-109]。这些研究都与 本研究的结果一致。 [110] ，也表明当侧支循环良 Saito 等对40例大脑中动脉急性闭塞的患者进行研究 好时皮质和皮质下梗死没有发展，而梗死定位于基底节。相反，当侧支循环较差时 大脑半球发生大面积梗死。但是本研究发现侧支开放程度的三个级别对于是否发生 脑梗死无显著影响。原因可能是因为本研究的研究对象都是大脑中动脉M1段慢性闭 塞的患者，这有利于侧支的开放，有研究发现血管闭塞可以由狭窄逐渐形成也可以 突然发生。慢性闭塞时LMA有足够时间发挥代偿能力，而急性闭塞时LMA不能迅速 发生代偿反应。因此，慢性闭塞时的侧支循环代偿能力优于急性闭塞。烟雾病是一 种慢性进展性疾病，允许LMA侧支循环充分建立(数目和直径的增加)，从而发挥更 好的代偿能力。通过建立烟雾病小血管重塑模型发现，如果缺血时间延长，可建立 更有效的侧支循环代偿。因此，急性动脉闭塞往往不能使LMA及时建立有效的代偿 途径，是梗死范围大、临床症状重的主要原因。在本研究中即使是新发梗死组的侧 支也开放比较充分，如其二级(眼动脉逆流和软脑膜侧支)和三级(新生血管)侧 支开放已经达到58.9%，从而出现天花板效应所以没有显示出显著的相关性。徐琳琳 等[47]的研究也认为:脑动脉狭窄发展比较缓慢，由于脑组织低灌注随着狭窄程度的 提高而逐渐加重，随之侧支循环逐渐开放，说明MCA慢性闭塞可以为脑侧支的开放 -25- 第四军医大学硕士学位论文 提供时间;且在大脑中动脉狭窄或闭塞时，大脑前、后动脉软膜吻合代偿率为74,， 这与本研究的结果接近。 另一个方面可能是因为DSA技术目前只能看到侧支是否开放，却难以看清侧支 具体开放的程度，导致结果的偏差。本研究还发现侧支血流分级越高越不容易发生 脑梗死。有研究提示侧支血流灌注是颅内动脉粥样硬化的病理生理过程的关键组成 部分[111] ，且是症状性供血区发生卒中的一个预测[71]，侧支循环的血流3,5天无灌 注且MRI显示的侧支循环代偿下降与梗塞病灶体积的增长有关[112-113]。还有研究发现 [114] ，在颅内动脉狭窄患者中通过侧支血流分级系统评估出的，较高级侧支循环系统 与良好的预后，减少的复发风险相关，结合血流动力学的侧支血流分级系统符合评 估是可行的，并且在慢性颅内动脉粥样硬化的预测中非常有用。这提示，在未来关 于慢性脑血管狭窄或者闭塞的患者的研究中，对患者的侧支系统进行血流分级的评 估，可能是一个更准确有效的指标。 因此，说明血流分级越高脑血管神经网络越完善，代偿功能越充分[115-116]，从而 越不容易发生脑梗死，这更进一步说明大脑中动脉慢性闭塞后，其下游分支供血区 的低灌注，可能是发生梗死重要的机制之一[65, 75, 117]。另外，还有研究显示[16]，在颅 内动脉粥样硬化患者中，侧支循环是影响卒中风险的决定因素，在血管严重狭窄中 发挥保护作用。本研究的患者都为单侧MCA闭塞的患者，侧支循环起到了很好的代 偿作用，但是也存在一部分患者，他们单侧MCA已经闭塞，但是其侧支循环建立的 并不好，发生脑卒中的危险性也很高，而如何在临床中区分出这部分患者并进行相 应的治疗干预是未来研究需要重视的问题。 综上，大脑中动脉慢性闭塞使得侧支循环有较多时间进行建立，在大脑中动脉 M1 段慢性闭塞患者中脑血管危险因素并不影响是否发生小动脉闭塞型梗死;而这些 患者的侧支循环的分级情况对其是否发生脑梗死起到非常重要的作用，分级越高越 不容易发生脑梗死。这从侧面说明大脑中动脉慢性闭塞后，如果血管神经网络建立 不充分，动脉的上游神经血管单元灌注阻力则会增加，从而会减少下游神经血管单 [65, 75, 元的灌注，使其供血不完全而导致梗死，可能是发生此类梗死重要的机制之一 118] 。所以在临床研究中通过准确分析患者的侧支循环形成情况，以及创造利于侧支 血管的建立的条件, 都有利于患有小血管梗死的预防和治疗 -26- 第四军医大学硕士学位论文 第二部分 中青年单侧大脑中动脉起始段慢性闭塞后脑 血管危险因素对侧支循环的影响 1 材料 1.1 研究对象 2009 年 7 月—2013 年 6 月就诊于我院神经内科，行 DSA 检查的 728 例患者中， 其中大脑中动脉狭窄或者闭塞的患者为 354 例，中青年单纯大脑中动脉 M1 段慢性 闭塞患者(诊断标准参见文献[79])90 例，男 48 例，女 42 例，年龄为 20~59 岁，平 均(44.6?9.7)岁。 1.2 选择标准 纳入标准:?经 DSA 证实一侧大脑中动脉 M1 段起始段慢性闭塞的患者。?年 实验室检查凝血功能、血液沉降率、自身抗体，类风 龄为 18~59 岁。排除标准:? 湿因子、抗―0‖、抗 HIV 和梅毒抗体及免疫学阳性患者。?头颈部其他血管狭窄者。 ?经心脏彩超异常者。?大脑中动脉闭塞急性期患者。 2 方法 2.1 影像学检查 经 CTA 或 MRA证实患者有大脑中动脉 M1 段闭塞，采用 DSA-Siemens Neurostar、 GELCN+双―C‖形臂血管造影机，检测大脑中动脉患者的形态学特征。 2.2 危险因素确定标准 危险因素确定标准:同第一部分危险因素确定标准(见 18 页)。 2.3 侧支循环评估方法 侧支循环评估分级及描述:同第一部分侧支循环评估分级及描述(见 18 页)。 2.4 统计学分析 采用SPSS19.0软件包进行统计分析。计数资料以频数和相对数表示。组间比较采 用两独立样本资料的卡方检验。侧支循环开放程度分级、侧支循环血流分级与各危 险因素之间的关系采用Spearman相关分析。P,0.05为差异有统计学意义。 -27- 第四军医大学硕士学位论文 3 结果 3.1 不同危险因素患者侧支情况比较 表 1 高血压与侧支开放程度 1 级的关系 危险因素 侧支开放1级未开放 侧支开放1级开放 合计 P值 无高血压 49 22 71 有高血压 10919 合计 59 31 90 P=0.182 表注:侧支开放程度1级为:前交通动脉和后交通动脉。 该组患者中，有高血压患者共 19例，其中 9例患者侧支1级开放，10 例患者侧 支1级未开放;无高血压患者共 62 例，其中22例患者侧支1级开放，49 例患者侧支 1级未开放，χ2=1.78，P=0.182>0.05，没有统计学意义，说明有无高血压与侧支开放 程度1级不存在相互影响(见表1)。 表 2 高血压与侧支开放程度 2 级的关系 危险因素 侧支开放2级未开放 侧支开放2级开放 合计 P值 无高血压 6 65 72 有高血压 3 16 19 合计 9 81 90 P=0.344 表注:侧支开放程度2级为眼动脉逆流和软脑膜侧支。 有高血压患者中16例患者侧支2级开放，3例患者侧支2级未开放;无高血压患者 中65例患者侧支2级开放，6例患者侧支2级未开放。χ2=0.26，P=0.344> 0.05，没有统 计学意义，说明有无高血压与侧支开放程度2级不存在相互影响(见表2)。 表 3 高血压与侧支开放程度 3 级的关系 危险因素 侧支开放3级未开放 侧支开放3级开放 合计 P值 无高血压 3 68 71 有高血压 1 18 19 合计 4 86 90 P=0.620 表注:侧支开放程度3级为新生血管。 级开放，1例患者侧支3级未开放;无高血压患者 有高血压患者中18例患者侧支3 中68例患者侧支3级开放，3例患者侧支3级未开放 。因为最小期望计数为0.8，所以 -28- 第四军医大学硕士学位论文 经Fisher精确概率法检验，P=0.620>0.05，没有统计学意义，说明有无高血压与侧支 开放程度3级不存在相互影响(见表3)。 表4 有无高血压患者侧支血流分级构成比的比较[例数及比率(0%)] 侧支血流分级 组别 例数 1级 2级 3级 4级 无高血压 15(21.1) 22(31.1) 17(23.9) 17(23.9) 71 有高血压 3(15.8) 6(31.6) 8(42.1) 2(10.5) 19 注: χ2 值为 7.65，γs 值为-0.008，p>0.05。侧支血流分级(采用 ASITN/SIR 的血流分级系 统评估)。 无高血压患者中侧支血流分级 1、2 级占 52.2% ，3、4 级占 47.8%，而有高血 压组 1、2 级占 47.4%，3、4 级占 52.6%。采用 spearman 秩相关统计方法，侧支血 流分级与高血压发生呈负相关， P>0.05 没有统计学意义，说明有无高血压与侧支血 )。 流分级不存在相互影响(见表 4 表 5 高血脂与侧支开放程度 1 级的关系 危险因素 侧支开放 1 级未开放 侧支开放 1 级开放 合计 P 值 无高血脂症 54 28 82 有高血脂症 5 3 8 合计 59 31 90 P=0.849 表注:侧支开放程度1级为:前交通动脉和后交通动脉。 该组患者中，有高血脂患者共 8例，其中 3例患者侧支1级开放，5例患者侧支1 级未开放;无高血脂患者共 82 例，其中28例患者侧支1级开放，54 例患者侧支1级 未开放，χ2=0.04，P=0.849>0.05，没有统计学意义，说明有无高血脂与侧支开放程度 1级不存在相互影响(见表5)。 -29- 第四军医大学硕士学位论文 表 6 高血脂与侧支开放程度 2 级的关系 危险因素 侧支开放2级未开放 侧支开放2级开放 合计 P值 无高血脂症 9 73 82 有高血脂症 0 8 8 合计 9 81 90 P=0.415 表注:侧支开放程度2级为眼动脉逆流和软脑膜侧支。 有高血脂患者中 8 例患者侧支 2 级开放，0 例患者侧支 2 级未开放;无高血脂患 者中 73 例患者侧支 2 级开放，9 例患者侧支 2 级未开放。因为最小期望计数为 0.8， 所以经 Fisher 精确概率法检验，P=0.415 >0.05，没有统计学意义，说明有无高血脂 与侧支开放程度 2 级不存在相互影响(见表 6)。 表 7 高血脂与侧支开放程度 3 级的关系 危险因素 侧支开放3级未开放 侧支开放3级开放 合计 P值 有无高 无 4 78 82 血脂症 有 0 8 8 合计 4 86 90 P=0.685 表注:侧支开放程度3级为新生血管。 有高血脂患者中8例患者侧支3级开放，没有患者侧支3级未开放;无高血脂患者 中78例患者侧支3级开放，4例患者侧支3级未开放。 因为最小期望计数为0.36，所以 经Fisher精确概率法检验，P=0.685 >0.05，没有统计学意义，说明有无高血脂与侧支 开放程度3级不存在相互影响(见表7)。 表 8 有无高血脂患者侧支血流分级构成比的比较 [例数及比率(0%)] 组别 例数 侧支血流分级 1级 2级 3级 4级 无高血脂症 18(21.9) 27(32.9) 20(24.4) 17(20.8) 82 有高血症 0(0.0) 1(12.5) 5(62.5) 2(25) 8 注:侧支血流分级(采用 ASITN/SIR 的血流分级系统评估)。 无高血脂患者中侧支血流分级 1、2 级占 54.8% ，3、4 级占 45.2%，而有高血 脂组 1、2 级占 12.5%，3、4 级占 62.5%。采用 spearman 秩相关统计方法，侧支血 -30- 第四军医大学硕士学位论文 流分级与高血脂发生呈正相关，没有统计学意义，说明有无高血脂与侧支血流分级 不存在相互影响。(见表 8)。 表 9 糖尿病与侧支开放程度 1 级的关系 危险因素 侧支开放1级未开放 侧支开放1级开放 合计 P值 无糖尿病 56 30 86 有糖尿病 3 1 4 合计 59 31 90 P=0.684 表注:侧支开放程度1级为:前交通动脉和后交通动脉。 该组患者中，有糖尿病患者共 4例，其中1例患者侧支1级开放，3例患者侧支1 级未开放;无糖尿病者共 86 例，其中30例患者侧支1级开放，56 例患者侧支1级未 开放。 经卡方检验，χ2=0.02 ，P=0.684>0.05，没有统计学意义，说明有无糖尿病与 侧支开放程度1级不存在相互影响(见表9 )。 10 糖尿病与侧支开放程度 2 级的关系 表 危险因素 侧支开放2级未开放 侧支开放2级开放 合计 P值 无糖尿病 9 77 86 有糖尿病 0 4 4 合计 9 81 90 P=0.651 表注:侧支开放程度2级为眼动脉逆流和软脑膜侧支。 有糖尿病患者中 4 例患者侧支 2 级开放，0 例患者侧支 2 级未开放;无糖尿病患 者中 77 例患者侧支 2 级开放，9 例患者侧支 2 级未开放。因为最小期望计数为 0.4， 所以经 Fisher 精确概率法检验，P=0.651 >0.05，没有统计学意义，说明有无糖尿病 与侧支开放程度 2 级不存在相互影响(见表 10)。 表 11 糖尿病与侧支开放程度 3 级的关系 危险因素 侧支开放3级未开放 侧支开放3级开放 合计 P值 无糖尿病 4 82 86 有糖尿病 0 4 4 合计 4 86 90 P=0.831 表注:侧支开放程度3级为新生血管。 有糖尿病患者中4例患者侧支3级开放，0例患者侧支3级未开放;无糖尿病患者 -31- 第四军医大学硕士学位论文 中82例患者侧支3级开放，4例患者侧支3级未开放。 因为最小期望计数为0.36，所以 经Fisher精确概率法检验，P=0.831>0.05，没有统计学意义，说明有无糖尿病与侧支 开放程度3级不存在相互影响(见表11)。 表 12 有无糖尿病患者侧支血流分级构成比的比较[例数及比率(0%)] 侧支血流分级 组别 例数 1级 2级 3级 4级 无糖尿病 18(21.0) 28(32.6) 23(26.7) 17(19.7) 86 有糖尿病 0(0.0) 0(0.0) 2(50.0) 2(50.0) 4 注:侧支血流分级(采用 ASITN/SIR 的血流分级系统评估)。 无糖尿病患者中侧支血流分级 1、2 级占 53.6% ，3、4 级占 46.4%，而有糖尿 病组 1、2 级占 0%，3、4 级占 100.0%。采用 spearman 秩相关统计方法，侧支血流 分级与糖尿病发生呈正相关，γs 值为 0.211，p=0.049<0.05，有统计学意义。(见表 12)。 表 13 高同型半胱胺酸血症与侧支开放程度 1 级的关系 危险因素 侧支开放1级未开放 侧支开放1级开放 合计 P值 无同型半胱胺酸血症 51 26 77 有同型半胱胺酸血症 8 5 13 合 计 59 31 90 P=0.742 表注:侧支开放程度1级为:前交通动脉和后交通动脉。 该组患者中，有高同型半胱氨酸血症患者共13例，其中5例患者侧支1级开放，8 例患者侧支1级未开放;无高同型半胱氨酸血症者共77 例，其中26例患者侧支1级开 放，51 例患者侧支1级未开放。经卡方检验， χ2=0.108，P=0.742>0.05，没有统计学 意义，说明有无高同型半胱氨酸血症与侧支开放程度1级之间不存在相互影响(见表 13)。 -32- 第四军医大学硕士学位论文 表 14 高同型半胱胺酸血症与侧支开放程度 2 级的关系 危险因素 侧支开放2级未开放 侧支开放2级开放 合计 P值 无同型半胱胺酸血症 6 71 77 有同型半胱胺酸血症 3 10 13 合计 9 81 90 P=0.089 表注:侧支开放程度2级为眼动脉逆流和软脑膜侧支。 该组患者中，有高同型半胱氨酸血症的患者中10例患者侧支2级开放，3例患者 侧支2级未开放;无型半胱氨酸者中71例患者侧支2级开放，6 例患者侧支2级未开放。 经卡方检验， χ2=1.44，P=0.089>0.05，没有统计学意义，说明有无高同型半胱氨酸 血症与侧支开放程度2级之间不存在相互影响(见表14)。 表 15 高同型半胱胺酸血症与侧支开放程度 3 级的关系 危险因素 侧支开放3级未开放 侧支开放3级开放 合计 P值 同型半胱胺酸血症 3 74 77 同型半胱胺酸血症 1 12 13 合计 4 86 90 P=0.539 表注:侧支开放程度3级为新生血管。 有高同型半胱氨酸血症患者中12例患者侧支3级开放，1例患者侧支3级未开放; 无高血脂患者中74例患者侧支3级开放，3例患者侧支3级未开放。 因为最小期望计 数为0.58，所以经Fisher精确概率法检验，P=0.539>0.05，没有统计学意义，说明有 无高同型半胱氨酸血症与侧支开放程度3级之间不存在相互影响(见表15 )。 表 16 无同型半胱胺酸血症患者侧支血流分级构成比的比较[例数及比率(0%)] 侧支血流分级 组别 例数 1级 2级 3级 4级 无同型半胱胺酸血症 14(18.2) 23(29.9) 21(27.2) 19(24.7) 77 有同型半胱胺酸血症 4(30.8) 5(38.4) 4(30.8) 0(0.0) 13 注: 侧支血流分级(采用 ASITN/SIR 的血流分级系统评估)。 无同型半胱胺酸血症患者中侧支血流分级 1、2 级占 48.1% ，3、4 级占 51.9%， 而有高血脂组 1、2 级占 69.2%，3、4 级占 30.8%。采用 spearman 秩相关统计方法， -33- 第四军医大学硕士学位论文 侧支血流分级与高同型半胱氨酸血症发生呈负相关，P>0.05，没有统计学意义，说明 有无同型半胱胺酸血症与侧支血流分级之间不存在相互影响。见表 16。 表 17 吸烟与侧支开放程度 1 级的关系 危险因素 侧支开放1级未开放 侧支开放1级开放 合计 P值 无吸烟 45 18 63 有1327吸烟 14 合计 59 31 90 P=0.054 表注:侧支开放程度1级为:前交通动脉和后交通动脉。 有吸烟史患者27例，其中13例患者侧支1级开放，14例患者侧支1级未开放;无 吸烟史患者63例，其中18例患者侧支1级开放，45例患者侧支1级未开放。 经卡方检 验， χ2=3.21，P=0.054>0.05，没有统计学意义，说明是否吸烟与侧支开放程度1级 之间不存在相互影响(见表17)。 表 18 吸烟与侧支开放程度 2 级的关系 危险因素 侧支开放2级未开放 侧支开放2级开放 合计 P值 无吸烟 5 58 63 有吸烟 4 23 27 合计 9 81 90 P=0.289 表注:侧支开放程度2级为眼动脉逆流和软脑膜侧支。 有吸烟史患者中23例患者侧支2级开放，4例患者侧支2级未开放;无吸烟史患者 中58例患者侧支2级开放，5例患者侧支2级未开放。经卡方检验， χ2=0.376， P=0.289>0.05，没有统计学意义，说明是否吸烟与侧支开放程度2级之间不存在相互 影响(见表18)。 表 19 吸烟与侧支开放程度 3 级的关系 危险因素 侧支开放3级未开放 侧支开放3级开放 合计 P值 无吸烟 3 60 63 有吸烟 1 26 27 合计 4 86 90 P=0.850 表注:侧支开放程度3级为新生血管。 有吸烟史患者中26例患者侧支3级开放，1例患者侧支3级未开放;无吸烟史患者 -34- 第四军医大学硕士学位论文 中60例患者侧支3级开放，3例患者侧支3级未开放。经卡方检验，χ2=0.11， P=0.850>0.05，没有统计学意义，说明是否吸烟与侧支开放程度3级之间不存在相互 影响(见表19) 表 20 有无吸烟患者侧支血流分级构成比的比较[例数及比率(0%)] 侧支血流分级 组别 例数 4级 1级 2级 3级 不吸烟组 13(20.6) 20(31.7) 14(22.3) 16(25.4) 63 吸烟组 5(18.5) 8(29.6) 11(40.7) 3(11.2) 27 注: χ2 值为 4.14，γs 值为-0.028, p>0.05。侧支血流分级(采用 ASITN/SIR 的血流分级系 统评估)。 无吸烟史患者中侧支血流分级 1、2 级占 52.3% ，3、4 级占 47.7%，而有吸烟 史患者 1、2 级占 48.1%，3、4 级占 51.9%。采用 spearman 秩相关统计方法，侧支 血流分级与是否吸烟发生呈负相关，没有统计学意义，说明是否吸烟与侧支血流分 级之间不存在相互影响。见表 20。 4 讨论 4.1 脑血管危险因素对脑侧支开放程度影响 脑血管危险因素有无组的侧支开放 1 级(前交通动脉和后交通动脉)、2 级(眼 动脉逆流和软脑膜侧支)和 3 级(新生血管)的开放与否差异均无统计学意义(P 均,0.05)。Spearman 相关分析显示，侧支开放 1 级(前交通动脉和后交通动脉)是 否开放与与年龄、发生高血压、高血脂、高同型半胱氨酸血症、吸烟呈正相关，与 糖尿病呈负相关，但差异均无统计学意义(P 均,0.05);侧支开放 2 级(眼动脉逆 流和软脑膜侧支)是否开放与年龄、发生高血压、吸烟、高同型半胱氨酸血症呈负 相关，与高血脂、糖尿病呈正相关，但差异均无统计学意义(P 均,0.05);侧支开 放 3 级(新生血管)是否开放与高血压、高血脂、糖尿病、吸烟呈正相关，与年龄、 高同型半胱氨酸血症呈负相关，但差异均无统计学意义(P 均,0.05)。每个脑血管 危险因素对脑侧支开放程度的不同级别的影响也不同，但是都没有达到统计学的显 著性。 国内外很多研究对这一问题进行了探索，如对于高血压和高血糖对侧支循环建 -35- 第四军医大学硕士学位论文 立的研究:发现长期高血压病或糖尿病所致严重颅内动脉硬化、血液粘度高所致血 流速度减慢均不利于侧支循环的建立[47]。高血压能抑制卒中患者先天软脑膜侧支循 环的建立[48]，并在血管狭窄或闭塞后抑制软脑膜侧支吻合的重塑，糖尿病对于动脉 [51] 生成均发挥抑制作用 。罗国君等研究发现在非糖尿病脑梗死组有 31.11,的患者存 [54] ; 在侧支循环，糖尿病脑梗死组只有 11.63,患者有代偿，两组差异在统计上显著 糖尿病对于动脉生成均发挥抑制作用[51];李文健等研究发现长期高糖血症会导致大 血管和小血管内膜改变，直接影响卒中病人急性期侧支循环的建立[55]。还有研究显 示空腹血糖>7.81mmol,L 可致血液呈高凝状态 ，阻碍侧支循环的建立[56]。 然而，也有一些研究发现高血压则对一级和二级侧支循环的开放均有促进作用[38, 49] 。出现这些不一致的原因可能在于:高血压对血管壁剪切力的调节引起 [119]。一方 面，高血压通过动脉血管的一个主要驱动力——剪切力，可能能够促进侧支生长。 另一方面，高血压可能降低着动脉重塑。高血压病人的肾素血管紧张素系统被激活 导致更高水平的循环血管紧张素?，血管紧张素?同时具有促血管生成能力及抗血 [120-121] 管生成能力 ，从而它通过很多种方式调节着血管。但是，本研究发现高血压 和糖尿病对侧支循环的形成没有影响，与有一些研究结果一致，如 Sehierling 等在大 鼠的动物实验研究中发现，高血压没有影响 Willis 环的代偿作用[4, 122]，徐琳琳等的 经单因素分析发现:高血压和高血糖对侧支循环的建立影响不显著。还有研究发现 侧支循环的建立与糖脂代谢紊乱并无相关性[58]。也有研究采用更精细的侵入性的测 量技术进行研究，也发现糖尿病与侧支建立之间没有关系，然而使用血管造影的研 究大多显示高血糖抑制侧支血管的增长，可能是因为造影未能显示较小的侧支吻合 [59] 特别是糖尿病人的微血管 。这些研究与本研究的结果相一致。所以研究结果不一 致的可能原因是高血糖、高血压可能主要影响较大的大动脉的形成，但不妨碍较小 的部分重塑增加。 而高血脂对侧支循环建立的影响的研究，如 Ovbiagele 等[48]在他汀类药物对急 性缺血性脑卒中侧支循环影响的研究中发现，发病前使用他汀类药物与侧支循环建 立的程度呈正相关(P<0.05)。徐琳琳等[19]的经单因素分析发现:血脂是对侧支循环是 否建立有影响的自变量之一 ，且高血脂患者建立侧支循环的可能性是非高者的 7.526 倍。还有一些研究发现在某些情况下，还有一些研究发现在血脂正常者其一级侧支 循环开放较多;而血脂异常者一级侧支开放较少。对于血脂正常者二级侧支循环开 -36- 第四军医大学硕士学位论文 [19,46,49] 。 放较少;而血脂异常者二级侧支开放较多 还有一些研究得出了相反的结论，有研究显示高脂血症对于动脉生成均发挥抑 制作用，原因可能是 ET 较高所致，内皮素是目前所知由血管内皮细胞分泌的血管收 缩作用强的生物肽。高脂血症本身 ET 含量就已增高。在局部脑缺血损伤刺激下，血 管内皮细胞和脑组织合成、释放更多的 ET。ET 过量释放不利于缺血区域侧支循环 血管的开放，加重受累脑组织的损伤程度[4, 123]。而本研究却没有发现高血脂对侧支 循环建立的影响。 对于年龄对侧支循环的影响的研究显示:年龄大的患者血管发生退行性改变， 侧支循环不易建立[47]。 对于 70 岁以下年龄段有同侧短暂性脑缺血发作病史的脑梗 死患者，TIA 能引发了侧支循环的建立与开放[52]。但在 70 岁以上年龄段有同侧 TIA 却没有这种作用，提示年龄较大的患者 TIA 发作难以诱发侧支循环的建立，并从侧 面说明高龄不利于侧支循环的建立。Kurotobi 等的研究也发现年龄与侧支循环建立负 相关[4, 53]。这种抑制关系的可能原因是老年病人随着年龄的增加，新陈代谢减慢，神 经元兴奋性降低[124]、伤口需要更长的时间才能愈合[125]，血管生长能力的减少。而本 研究结果显示，年龄不影响侧支循环的建立。 而对于吸烟对侧支循环建立的影响的研究显示，到目前为止，临床研究没有显 示出侧支建立和吸烟之间的一致的关系[60-61]。吸烟通过不同的方式影响脑血管系统， 其原理仍然未被弄清。有研究者推测偶尔吸烟可能通过不伴有长期紊乱的血管内皮 功能的局部血管收缩引起的缺血性刺激，从而可以通过与对脑缺血的预处理的相同 的机制对脑侧支循环的建立起作用。 罗国君等[126]分析了 142 例颈动脉狭窄或闭塞的患者的侧支循环形成的相关因 素，多因素分析结果显示只有高血压与侧支循环建立相关，而高同型半胱氨酸血症 和糖尿病不影响侧支循环的建立。这一研究结果中，高同型半胱氨酸血症不影响侧 支循环的建立，与本研究结果一致，而高血压和糖尿病的作用却不同。 研究结果出现不一致的原因可能有以下几点:1)本研究的研究对象为单侧 MCA 闭塞的中青年患者，危险因素的发生率比较低，在本研究中危险因素的发病率由高 到低分别为:吸烟 27.8%、高血压 21.1%、高同型半胱氨酸血症 14.4%、 高血脂 8.9%、 糖尿病 4.4%。有研究表明[139]，中青年脑卒中患者中危险因素的发病率由高到低分别 为，高血压 45.3%，吸烟 43.3%，高血脂 22.6%，糖尿病 11.3%;还有研究表明[104] 危 -37- 第四军医大学硕士学位论文 险因素的发病率更高，高血压 50.49%，吸烟 47.6%，高血脂 35.9%，糖尿病 20.4%; 还有中青年脑梗死资料 [105]，显示危险因素所占比例:吸烟 60.3, 、高同型半胱氨 酸血症 38.1,、高血压 30.2,、高脂血症 28.8,、糖尿病 9.5,。这些危险因素的发 生比率都高于本研究的发生率，从而导致结果出现差异。2)以往研究主要探索危险 因素与侧支是否开放的关系，而本研究探索的是脑血管危险因素与侧支开放程度的 三个级别之间的关系，所以造成结果的差异。3)本研究样本都是大脑中动脉慢性闭 塞的患者，侧支有较充足的时间建立，而动物实验研究短时间的闭塞较多，会导致 结果不同。4)以往研究将血管狭窄和闭塞的患者放在一起研究，而狭窄和闭塞的患 者的侧支血流本身会有一些差异，而本研究的对像都为大脑中动脉单侧闭塞的患者， 所以导致危险因素对侧支的影响与以往研究不一致。 4.2 脑血管危险因素对脑侧支血流分级的影响 近年来一些研究提示侧支血流灌注是颅内动脉粥样硬化的病理生理过程的关键 组成部分[116, 127]，且是症状性供血区发生卒中的一个预测[93]，侧支循环的血流 3-5 天 无灌注且 MRI 显示的侧支循环代偿下降与梗塞病灶体积的增长有关[112-113]。还有研 究发现[114]，在颅内动脉狭窄患者中通过侧支血流分级系统评估出的，较高级侧支循 环系统与良好的预后，减少的复发风险相关。结合血流动力学的侧支血流分级系统 符合评估是可行的，并且在慢性颅内动脉粥样硬化的预测中非常有用。这提示在关 于慢性脑血管狭窄或者闭塞的患者的研究中，对患者的侧支系统进行血流分级的评 估，可能是一个更准确有效的指标。 因此，本研究以侧支的血流分级为另一个重要的研究指标进行研究，结果显示: 高血压与侧支血流分级的相关系数为:γs 值为-0.008，p>0.05;高血脂与侧支血流分 级的相关系数为:γs 值为 0.067，p>0.05;糖尿病与侧支血流分级的相关系数为:γs 值 为 0.211，p=0.049<0.05;高同型半胱氨酸血症与侧支血流分级的相关系数为:γs 值 为-0.065，p>0.05;吸烟与侧支血流分级的相关系数为:γs 值为-0.028, p>0.05。综上， 侧支的血流分级与高血压、高同型半胱氨酸血症、吸烟呈负相关，与年龄、高血脂、 糖尿病呈正相关，侧支血流分级除了与糖尿病呈显著正相关(p 均<0.05)之外，与 脑血管的其他危险因素之间相关不显著(p 均>0.05)，说明侧支血流分级与年龄、发 生高血压、高血脂、高同型半胱氨酸血症、吸烟呈不存在相互影响，而有无糖尿病 与侧支血流分级可能存在一定的关系，但是鉴于本研究中糖尿病患者的例数非常少， -38- 第四军医大学硕士学位论文 尚不能做出这样的结论，所以未来需要更大样本量并进行实验对比研究对这一问题 进行探索。 有研究[95]对侧支循环进行血流分级研究发现:侧支血流分级与基线收缩压，舒 张压或平均动脉血压测量在脑血管狭窄的任何程度都无关，与本研究结论一致。一 项动物研究发现[128]:糖尿病大鼠有较强的新生血管形成和较小的梗死面积，这与本 研究的结果一致。还有研究发现糖尿病对于动脉生成均发挥抑制作用[49];李文健等 研究发现长期高糖血症会导致大血管和小血管内膜改变，直接影响卒中病人急性期 侧支循环的建立[55]。还有研究采用更精细的侵入性的测量技术进行研究，也发现糖 尿病与侧支建立之间没有关系。Marc Alazzaro 等[129]对大脑中动脉急性闭塞的患者进 行研究，并将软脑膜侧支循环系统分为五级，发现在急性闭塞的患者中糖尿病和软 脑膜侧支循环的程度没有相关。 但是，使用血管造影的研究及关于急性闭塞患者的研究大多显示高血糖抑制侧 支血管的增长。出现研究的不一致，一方面可能是因为造影未能显示较小的侧支吻 合特别是糖尿病人的微血管[59]。本研究中采用的血流分级进行研究，患者血流分级 越高提示其侧支网络系统越完善。而高血糖对于大血管和小血管的影响作用不同， 它可能主要抑制较大的大动脉的形成，但对于较小的血管重塑的影响却不同。另一 方面，因为急性闭塞的患者和慢性闭塞患者的侧支建立时间不同和程度有所不同， 糖尿病可能对于两组患者侧支建立的影响也不同。还有研究指出[16]，血管严重狭窄 提示颅内动脉粥样硬化长期缓慢进展，形成的侧支会更强有力。所以，未来的在脑 卒中研究中侧支循环随时间的动态变化是必需纳入考虑的问题。 本研究只选取单侧 MCA 慢性闭塞的患者进行研究，考虑了时间的因素，发现患 者的侧支循环建立较好，与以上结论一致。但是还有一些疑问需要引起未来研究者 的关注，例如未对时间进行具体量化;以及为什么有一些单侧 MCA 慢性闭塞患者的 病期很长，但侧支的代偿却很差，是否和其基因或者生活方式有关,而这些病例更 应该作为未来治疗干预的对象，而这些问题也需要未来的研究进行探索。目前国内 外关于脑血管危险因素与侧支的血流分级关系的研究比较少，而本研究伴有危险因 素的患者又比较少，所以未来还需要进行更大样本、更精细的实验设计、采用更有 效的研究手段对这一问题进行探索。 综上，本研究通过探索中青年单侧大脑中动脉起始段慢性闭塞后侧支循环与脑 -39- 第四军医大学硕士学位论文 梗死及脑血管危险因素的关系，发现:本研究因研究对象为中青年患者，并且只研 究其中单侧 MCA 闭塞的患者，导致样本量有限，从而未显示脑血管病的传统危险因 素与脑梗死发生，以及脑血管病的传统危险因素与侧支循环开放程度具有相关性。 本研究中的研究对象都为 MCA-M1 段慢性闭塞，就因为是慢性闭塞使得患者有有充 分时间建立侧支循环。本研究还发现，新纳入的指标——患者的侧支循环的血流分 级对于是否发生脑梗死起到重要作用，分级越高越不容易发生脑梗死。 本研究还对小血管的内在机制进行了探索，且结果从侧面支持大脑中动脉慢性 闭塞后，如果血管神经网络建立不充分，动脉的上游神经血管单元灌注阻力则会增 加，从而会减少下游神经血管单元的灌注，使其供血不完全而导致梗死，可能是发 生此类梗死重要的机制之一[65, 75, 117]。本研究因研究对象为 MCA 慢性闭塞的中青年 患者，因此，其危险因素的发生率较低，脑血管病的传统危险因素与侧支循环开放 程度不具有相关性。在脑侧支血流分级方面，脑血管危险因素:高血压、高同型半 胱氨酸血症、吸烟与侧支血流之间的相关为负相关，而高血脂、糖尿病与侧支血流 之间的相关为正相关。只有糖尿病与侧支血流分级之间可能存在一定的关系，但是 鉴于本研究糖尿病人样本太少，只有 4 例，所以还需要未来研究进行更大样本、更 精细的实验设计对这一问题进行探索。 未来的在脑卒中研究中，要将侧支循环随时间的动态变化、以及那些动脉慢性 闭塞且有充分时间建立侧支，但是侧支代偿很差的患者纳入研究的问题。目前国内 外关于脑血管危险因素与侧支的血流分级关系的研究比较少，所以本研究的结果缺 乏一些相关的研究对比资料，所以未来还需要进行更多、更精细的实验设计、和更 有效的研究手段来探索这一问题。 -40- 第四军医大学硕士学位论文 小 结 本研究通过回顾性分析 90 例经 DSA 确诊为 MCA 起始端慢性闭塞中青年患者 的临床资料，中青年单侧大脑中动脉起始段慢性闭塞后侧支循环与脑梗死及脑血管 危险因素的关系，得出如下结论: 1. 本研究未显示脑血管病的传统危险因素与脑梗死发生，以及脑血管病的传统 危险因素与侧支循环开放程度具有相关性。 2. MCA-M1 段慢性闭塞使得侧支循环有充分时间建立，其侧支循环的血流分 级起到重要作用，血流分级越高越不容易发生脑梗死。 本研究结果从侧面支持大脑中动脉慢性闭塞后，如果血管神经网络建立不充 3. 分，动脉的上游神经血管单元灌注阻力则会增加，从而会减少下游神经血管单元的 灌注，使其供血不完全而导致梗死，是发生此类梗死重要的机制之一。 本研究结果显示侧支血流分级是侧支循环评估指标中一个较为敏感和有效 4. 的指标，未来关于侧支循环的研究有必要将其纳入重要的研究指标体系当中，来探 索侧支循环的内在机理。 5. 本研究未显示脑血管病的传统危险因素与侧支循环开放程度及侧支血流分 级具有相关性。 本研究的患者都为中青年，他们伴有的危险因素又比较少，这对结果会造成 6. 一些影响，所以未来还需要进行更大样本、更精细的实验设计、和更有效的研究手 段来探索这一问题。 未来的在脑卒中研究中，要将侧支循环随时间的动态变化、以及那些动脉慢 7. 性闭塞且有充分时间建立侧支，但是侧支代偿很差的患者重点纳入到研究当中。 -41- 第四军医大学硕士学位论文 参考文献 1. 李海平，李威，王红艳(同型半胱氨酸与中青年脑梗死的关系[J](中风与神经疾 病杂志，2009，26(3):313-315( 2. Liebeskind DS. Collateral circulation. 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