[doc] ABO血型不合的同胞异基因外周血干细胞移植

[doc] ABO血型不合的同胞异基因外周血干细胞移植 ABO血型不合的同胞异基因外周血干细胞 移植 中国输血杂志2006年4月第19卷第2期ChinJBloodTransfusion,April,2006,Vo1.19,No.2?107? ABO血型不合的同胞异基因外周血干细胞移植* 马劫赖永榕蔡正文彭志刚杨杰邓东红赵卫华农月初 (广西医科大学第一附属医院血液内科,广西南宁530021) 摘要:目的探讨HLA配型相合,ABO血型不合的同胞异基因外周血干细胞移植(allo-PBSCT)的疗效.方法 对27名HLA配型相合,ABO血型不合的血液恶性肿瘤患者作同胞allPBSCT(实验组,供,受者ABO血型主侧 不合的有15例,次侧不合的有1O例,主次侧均不合的有2例),其中急性髓细胞白血病(AML)6例,急性淋巴细胞白 血病(ALL)8例,慢性粒细胞性白血病(CML-LP)10例,骨髓增生异常综合征(MDRAET)2例,非霍奇金氏淋巴 瘤(?B)1例;并选用同期的35名ABO血型相合的移植患者作比较(对照组).移植物抗宿主病(GVHD)的预防采 用霉酚酸酯(MMF),环孢菌素A(CSA)和短程甲氨喋呤(MTX)三联预防.结果62例全部造血重建.实验 组:27名alIo-PBSCT患者均未出现急性溶血反应,主侧不合者红系造 血明显延迟,供/受者血型为A/O的患者中有 3例(3/7)发生纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA),27名患者于移植后 25,153d血型成功转变为供者型;实验组 GVHD发生率,VOD发生率,CMV感染,HC发生率及疾病复发率,死 亡率与对照组相比差异无统计学意义(P> 0.05).结论ABO血型不合可以进行all0-PBSCT,并且不影响干细胞移 植的植活,GVHD及其它移植相关并发症 的发生和预后.供/受者血型为A/O是主侧ABO血型不合患者 alIo-PBSCT后PRCA发生的高危因素. 关键词:ABO血型/不合干细胞,外周血移植再生障碍性贫血,纯红细 胞 中图分类号:R457R733.7文献标识码:A文章编 号:1004—549X(2005l01—0107—04 ABO-incompatiblesiblingallogeneicperipheralbloodstemcelltransplantation(aI10_PBSCT)MAJie,LAjYongrong. CAIZhengwen,eta1.Departmentofhaematology,thefirstaffiliatedhospitalofGuangxiMedicalUniversity, Nanning530021.Cina Abstract:0bjectiveToinvestigatethesafetyandeffectivenessofHLA-matchedABO-ineompatibleallogeneic peripheralbloodstemcelltransplantation(allo-PBSCT).MethodsBetweenJune2001andJune2005,27patients withhematopoieticmalignanciesreceivedalIo-PBSCTfromHLA—identic alABO-ineompatiblesiblingdonors.Among them,15weremajorABO-incompatible.10minor,2bidirectiona1.Sixpatientssufferedfromacutemyeloidleukemia (AML);8acutelymphocyticleukemia(ALL);10chronicmyeloidleukemia(CML);2myelodysplasia(MDS- RAEET);1non-Hodghiffslymphoma(NHL,-? B).Controlgroupincluded35HLA-matchedpatientswhoreceived allo-PBSCTwithABO-eompatiblegrafts.Acombinationofcyclosporine(CSA),mycophenolatemofetni(MMF)and methotrexate(MTX)wasadministeredforGVHDprophylaxis.ResultsSixtytwopatientsweresuccessfullyengraf— ted.TwentysevenrecipientsofABO-ineompatiblegraftshadnoevidenceofacutehemolysis.InmajorABO-ineom- patiblegroup,theonsetoferythropoiesisafteraUo-PBSCTwasdelayed.Threeof7patientswithbloodgroup”O”re- ceivingagroup”A”developedpureredcellaplasia(PRCA).Thebloodtypeof27patientschangedtothetypeofdo- norsin61days(25, 153days)afterthetransplantation.TheincidencesofGVHD,VOD,HC,CMVinfection,disease relapseandprognosiswerenotdifferencebetweenABO-incompatibleandA BO-eompatiblerecipients(P>0.05). ConclusionABO-ineompatibleallo-PBSCTisfairlysafeifthereisindieation .Therewasnoinfluenceonengraft- ment,incidenceofGVHDorprognosis.However,anOtoAgrouptransplantat ioncontributessignificantlytothe post—transplantPRCA. Keyword:ABOcompatibility;Allogeneicperipheralbloodstemcelltranspl antation;Pureredcellaplasia ABO血型不合目前被认为并不是影响异基因 外周血干细胞移植(allogeneicperipheralblood stemcelltransplantation,allo—PBSCT)成功的障 碍.笔者从2001年6月,2005年6月为本院血液 内科27名HLA配型全相合,ABO血型不合的血 *基金项目:广西科学基金资助项目(编号:桂科基0342008-3); Email:ma]ie086@163.tom 液病患者作了allo-PBSCT,现如下. 1对象和方法 1.1一般资料27名患者中,男18例,女9例,中 位年龄33岁(16,56岁);供,受者ABO血型主侧 不合15例,次侧不合1O例,主次侧均不合2例;原 发病中,急性髓细胞白血病(AML)患者6例,急性 淋巴细胞白血病(ALL)患者8例,骨髓增生异常综 中国输血杂志2006年4月第19卷第2期ChinJBloodTransfusion,April,2006,Vo1.19,No.2 合征(MDs_RAEB—T)患者2例,非霍奇金氏淋巴瘤 (IVB)1例,慢性粒细胞性白血病(CML_LP)1O例. 所有供者均为HLA配型6个位点全相合的同胞兄 妹.以本院血液内科同期35例HLA配型相合, ABO血型相合的allo—PBSCT为对照组,其中CML 15例,AML8例,ALL6例,NHL2例,MDS3例, 多发性骨髓瘤(MM)1例.所有供者均为HLA配 型6个位点全相合的同胞兄妹. 1.2预处理方案AML,MDS和CML患者采用 BU/CY方案[马利兰4mg/(kg?d)×4d,CTX 60mg/(kg?d)×2d3;ALL和NHL患者采用TBI/ CY方案[全身照射5.0Gy/d×2d,CTX60mg/(kg ? d)×2d3;MM患者采用TBI/CY/马法兰方案[全 身照射5.0Gy/d×2d,CTX60mg/(kg?d)×2d, 马法兰140mg/(m?d)×ld3. 1.3外周血干细胞(PBSC)的动员与采集所有供 者于采集前4d采用G-CSF(惠尔血,麒麟公司) 5/~g/(kg?d)皮下注射,共注射6d,于Od开始用 CS-3000Plus血细胞分离机(Baxter公司)分离采 集PBSC,每次循环血量为10000ml,采集3次,收获 产物行单个核细胞计数,台盼蓝染色,并以EPICS- XL流式细胞仪(美国BeckmanCoulter公司)分析, 采用抗CD34CD45单抗双标标记,并作CFU-GM 培养. 1.4移植物抗宿主病(GVHD)的预防全部患者 采用环孢菌素A,霉酚酸酯(MMF)和短程甲氨喋呤 (MTX)三联预防方案,GVHD诊断及分级按文献 [1]. 1.5移植前后相关指标的检测在移植前后分别 检测供受者血型及血清凝集素水平(抗一A或抗一B 效价),移植后动态检测血象,骨髓象,血型抗原及血 清凝集素变化. 1.6植活指标及植入证据连续3次外周血中性 粒细胞?0.5×10./L为植活,红系恢复以外周血 Hb~80g/L为标准,血小板恢复以外周血血小板计 数稳定在>2O×1O./L为标准;植入的证据选择短 串联重复序列一聚合酶链反应(STR—PCR)技术作为 判断标准,并对血型不合及不同性别的患者定期检 测其血型及性染色体的变化. 1.7随访所有患者出院后均随访至2005年6月 30日. 1.8统计学方法采用SPSS10.0软件统计包分 析. 2结果 2.1PBSC回输两组回输采集的供者PBSC均 为3次,回输单个核细胞数(MNC),CFU-GM数, CD34十数比较均无显着性差异(P>0.05)(1). 表1ABO血型不合组与相合组采集的PBSC比较 2.2造血功能重建全部62例患者于移植后获得 造血重建,未发生移植物排斥,微卫星短阵序列检测 移植后患者的序列与供者完全一致,提示出现异体 植入的标志.与对照组比较,实验组的红系造血恢 复延迟,血型不合对于粒系和血小板的恢复无影响 (表2). 表2ABo血型不合组与相合组之间造血重建时间(d) 注:红系恢复:Hb>80g/L;粒系恢复:中性粒细胞>O.5×10/L;血小板恢 复:Plt>20×10./L;-y:与其它组比较,P<0.05, 2.3并发症27名ABO血型不合患者均未出现 急性溶血反应,在15名主侧不合的患者中,供受者 血型为A/O的7例中有3例发生PRCA,1例经用 大剂量丙种球蛋白(400mg/kg?d×5d)联合激素治 疗,凝集素滴度由1:256降至1:8以下后,于移植 后95d血型转变为供者型后红系造血恢复;而另2 例给予血浆置换,重组的人红细胞生成素(EPO)及 激素治疗,血清抗体效价由128快速下降至4之后 血型分别于153d,108d转为供者型后红系造血逐渐 恢复(表3).实验组的肝静脉闭塞病(VOD)发生率 (3/27),CMV感染率(1/27),HC的发生率(1/27) 与相比(2/35;2/35;1/35)差异无显着性(P>0. 05). 2.4血型转换27名ABO血型不相合患者的血 型分别在移植后25,153d(中位时间为6ld)转为供 者血型,ABO血型主侧不合组,次侧不合组,主次侧 不合组之间血型转型时间无显着性差异(P>0. 05). 2.5GVHD的发生及预后至随访的时间止,实 验组GVHD的发生率,复发率,死亡率与对照组患 中国输血杂志2006年4月第19卷第2期ChinJBloodTransfusion,April,2006,Vo1.19,No.2 者相比,差异均无显着性意义(P>0.05)(表4). 表33例PRCA的情况 表4两组之间的预后 2.5.1实验组的8名患者中,移植前状态为ALL 的4例(CRl1例,CR23例),AML2例(NR1例, CSN—L1例),CML2例(急变期1例,慢性期1 例).死亡的1O人中,因复发急变死亡的7例(另1 例移植前为AML—CNS-L患者移植后1O个月髓外 复发经放疗后又获CR).移植相关死亡3例(分别 死于?度aGVHD,广泛型eGVHD和感染). 2.5.2实验组的5名复发者移植前状态为AML— M2a—CR12例,NHL-lVB-NR1例,ALL_L2一复发一 NR1例,CML一急淋变一NR1例;死亡的6例中,因 复发死亡的3例,移植相关死亡3例(均死于感染); 另2名复发患者中,1例NHL一?B-NR于移植后7 个月复发,经DLI治疗后达CR,1名AML患者于 移植后3个月复发,经化疗和DLI治疗,目前仍带 病生存. 3讨论 ABO血型不合约占造血干细胞移植的23, 3O],因为ABO抗原系统是不同于HLA抗原复 合物的一种独立的抗原系统,在有效性上(opera— tively)不呈现在造血干细胞上,所以移植受者循环 中暂时持续存在的抗一A,抗一B对造血干细胞并不产 生损害作用,不会影响干细胞的植入和造血机能的 恢复].但是有资料显示,ABO血型主侧不合的患 者在移植后免疫性溶血并发症上存在着潜在的风 险,如红系造血延迟,在干细胞输注过程中出现的急 性溶血及由于与移植后抗一A,B凝集素持续处于高 水平有关的迟发性溶血状态等许多问题[4].本组资 料验证了ABO血型不合的移植患者的中性粒细胞 恢复及血小板的植入时间与相合者比较差异无显着 性意义(P>0.05),但红系恢复时间及对红细胞的 输注量的需求显着增多(P<0.05)Es3.采用CS一 3000Plus采集供者干细胞,不需要去除混杂的少量 RBC,直接输给受者,无一发生急性溶血反应,也避 免了干细胞的损失,造血重建时间仅需要12d(9, 15d),27例全部植入,与ABO血型相合组无差异, 但在主要侧不合组,红系恢复时间延迟(表2).红 系恢复延迟据认为与移植前血型抗体的效价及移植 后血型抗体效价不降或持续高水平有关. 主侧ABO血型不合的干细胞移植后PRCA的 发生率一般是2O,3O9/6[6],而且多发生在供/受 者为A/O的情况,这是由于抗一A比抗一B消失得 快,A抗原浓度比B抗原高,所以抗一B可能更易导 致PRCAL7J.本组治疗显示,在ABO血型主侧不合 的15例中供受者血型为A/O的有7例,其中42. 9出现PRCA(3/7),且移植前后受者体内血型抗 体的凝集素持续在高水平状态(1:128,1:256). 移植后PRCA是一种免疫相关性疾病,免疫介导在 其发生机制上起了两方面的作用,一是体液免疫介 导:持续高水平状态的受者体内血型凝集素对红系 前体细胞有抑制作用,并对供者红细胞有破坏作用; 二是细胞免疫介导:受者体内残留的T淋巴细胞,B 细胞和NK细胞增多,引起红系选择性免疫病理损 伤,并过度抑制供者细胞介导的免疫功能.目前认 为PRCA不经过治疗可以自行恢复,但为了减少红 细胞的输注量,临床上仍给予一定治疗,针对其发生 的机制主要的方案有:?血浆置换;?糖皮质激素; ?促红细胞生长素;?免疫抑制剂,如抗淋巴细胞球 蛋白;?供者淋巴细胞输注;?单克隆抗体:CD20; ?丙种球蛋白;?减少环孢A的用量等.本组资料 显示,选择供者血浆进行血浆置换能迅速降低受者 体内的抗体凝集素,促进红系恢复,是目前治疗移植 后PRCA的较好方案.而大剂量静脉用丙种球蛋 中国输血杂志2006年4月第19卷第2期ChinJBloodTransfusion,April,2006,Vo1.19,No.2 白具有免疫调节功能,进入体内后能清除受者体内 残留的B细胞和T淋巴细胞,联合激素治疗移植后 PRCA起效快,安全可靠[8]. 本组同多数报道一致:ABO血型不合移植对患 者的aGVHD的发生率,移植相关并发症,疾病的复 发,长期生存及预后无影响[2].但Stussi等[g分析 562名移植患者,发现ABO血型主次侧均不合的患 者移植后的长期生存率明显低与其他组(P<0. 01),故认为ABO血型不合是一种高风险的因子, 不仅表现在移植后溶血,而且在移植后轻度 aGVHD的发生率及存活率上明显高于血型相合 组.Beijiman等[10-的研究认为ABO血型不合组移 植后患者百日死亡率的风险明显增大,高于相合组. Worel等[1妇分析了4O名非清髓移植患者(ABO血 型相合21例,不合19例),发现不合组患者的移植 相关死亡率明显高于相合组(P<0.005),复发率 也高于相合组,但统计学上无差异(P>0.05). 总之,ABO血型不合不是影响外周血干细胞移 植成功的障碍,对粒细胞及血小板的植入没有影响, 但是可能会出现红系造血延迟以及输血需要量增 多,是PRCA发生的危险因子.至于ABO血型不 合是否影响到移植后GVHD的发生,疾病的复发, 生存或预后,有待于进一步探讨. 参考文献 1董陆佳,曹履先.急性移植物抗宿主病[A].见:董陆佳,叶根耀 主编,现代造血干细胞移植治疗学[M].北京:人民军医出版社, 2001,255,259 2RainmondiR,SoliM,LamparelliT,eta1.ABO-incompatible bonemarrowtransp1antation:aGITMOsurveyofcurrentprac— ticeinItalyandcomparisonwithliterature[J].BoneMarrow Transplant,2004,34(7):321 3KimJG,SohnSK,KimDH,eta1.ImpactofABOincompatibil— ityonoutcomeafterallogeneicperipheralbloodstemcelltrans— plantation[J].BoneMarrowTransplant,2005,35(5):489 4ParkSH,LeeMH,LeeSH,eta1.Theoutcomeofbypertrans— fusioninmajorABOincompatibleallogeneicstemcelltransplan— tation[J].JKoreanMedSci,2004,19(1):79 5鲍立,黄晓军,刘开彦等,ABO血型不合对异基因造血干细胞 移植的影响[J].北京大学(医学版),2005,37(2):126 6许兰平,郭乃榄,汪素琴等,AB0血型不合的异基因骨髓移植 [J].中华血液学杂志,1999,20(8):413 7巫进明,陈嘉榆,黄振清等,激素治疗AB0血型不合异基因造血 干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血——1例报告及文献复 习[J].白血病?淋巴瘤,2005,14(1):24 8吴汉新,李建勇,任志宏等,异基因外周血干细胞移植后纯红细胞 再生障碍性贫血的治疗[J].江苏医药杂志,2004,30(4):265 9StussiG,MuntwvlerJ,PasswegJR,eta1.Consequencesof ABOincompatibilityinallogeneichematopoieticstemcelltrans— plantation[J].BoneMarrowTransplant,2002,30(2):87 10BenjaminRJ,McGurkS,RalstonMS,eta1.AB0incompati— bilityasanadverseriskfactorforsurvivalafterallogeneicbone marrowtransp1antation[J].Transfusion,1999,39(2):179 11WorelN,KalhsP,KeilF,eta1.ABOmismatchincreases . transplant—-relatedmorbidityandmortalityinpatientsgivennon— myeloablativeallogeneicHPCtransp1antation[J].Transfusion, 2003,43(8):1153 (2005-09-I8收稿,2006—03—27修回) 本文编辑:蔡辉 敬告作者 为保证本刊审稿工作及其程序的公正,公平,客观,编辑部决定:对外 送编委或专家审阅的稿件采取双盲审稿制(作者不 知道谁是审稿者,审稿者也不知道作者及另外的审稿者是谁).从即日 起,请作者投稿时务必将文题,作者名,单位名单独打 印一页(若稿件上附公章,亦请加盖于此页),正文中除了不应出现作 者及其单位名外,宜尽量不留有与之相关的信息(如必须 交代,可在稿件审讫并决定录用后补充).此外,为缩短审稿周期.欢迎 作者在投来纸质稿件的同时,发送电子版予编辑部.