肝郁化火证的研究进展

肝郁化火证的研究进展 行业论文 肝郁化火证的研究进展 王椿野1，郭蓉娟2 (1. 北京中医药大学东方临床学院，北京 100078; 5 2. 北京中医药大学东方医院脑病二科，北京 100078) 摘要:肝郁化火证是中医情志致病理论重要病机之一，病因多由情志所伤，肝气郁结，致郁 而化火。肝郁化火证的病机演变比较复杂，可阳盛伤阴，还可犯胃、刑金、扰肾、冲心、甚 动风夹痰，形成更复杂的病机。肝郁化火证属于里实热证，治疗时除了清肝泻火，还要疏肝 解郁。目前，对于肝郁化火证的基础研究主要涉及炎症、神经-体液调节、基因和性格等方 面。一般认为，肝郁化火时，机体处于炎症反应状态;神经-体液代谢失调;交感神经机能 10 偏亢;HPT 轴激素分泌紊乱;机体代谢旺盛，能量储备减少。肝郁化火证患者的易感因素 可能与 5-HTTLPR、TPH 基因多态性关系较密切，心理学也证实了 TABP 之人肝火证的易感 性。本文就目前肝郁化火证的中医病因病机，及其相关的现代本质研究进行总结讨论。 关键词:肝郁化火证;病因病机;炎症;神经体液调节;人格 15 Research Progress of Liver Fire Caused by Emotional Problems WANG Chunye1, GUO Rongjuan2 (1. Beijing University of Chinese Medicine Dongfang Faculty; 20 2. Beijing University of Chinese Medicine East Hospital Second Department of Encephalopathy,Beijing 100078) Abstract: Syndrome of stagnation of liver fire is one of the important emotional pathogenic theories of Traditional Chinese Medicine pathogenesis. It’s caused emotional problems, liver Qi stagnation, which transforms into fire. Evolution of pathogenesis of liver stagnant fire is very complex, hyperactive Yang injuring essence of Yin, but also attacking the stomach、lung、kidney and heart, even forming phlegm 25 and wind pathogenic factor, leading more complex pathogenesis. Syndrome of stagnation of liver-fire belongs to the syndrome of excessive heat in liver, treatment in addition to clearing liver and purging fire, course the liver and resolve depression. For now, basic research of syndrome of stagnation of liver fire mainly related to inflammation, neurohumoral regulation, gene and the personality, and so on. Generally, the body in the inflammatory state; neuro-humoral disorder, hyperfunction of sympathetic 30 nerve function; HPT axis hormone secretion disorder;massive metabolism, reduced energy reserves. Predisposing factor in patients with syndrome of stagnation of liver fire is related to 5-HTTLPR, TPH gene polymorphism and TABP. This article is about research into pathogenesis of traditional Chinese medicine and modern studies. Key words: liver stagnation fire;pathogenesis;inflammation;neurohumoral regulation;personality 35 0 引言 肝为风木之脏，体阴而用阳，主司疏泄、藏血，最忌郁遏，与肺共同调节人体气机。其 在调节精神情志、促进消化吸收、胆汁的分泌排泄、调节气血运行、调节水液代谢、调节生 殖功能等方面起到重要作用。随着新型医疗模式的建立，及对“神经-内分泌-免疫”网络研 40 究的逐渐开展，疾病的生理与心理关联性研究越来越受到重视。中医的情志致病理论源远流 长，始于《内经》，发展于金元时期，至今日臻完善，其中特别重视肝木与情志致病的密切 基金项目:高等学校博士学科点专项科研基金资助课题(课题编号:20110013110008);国家自然科学基 金(No.81072717);北京中医药大学创新团队项目资助(2011-CXTD-23) 作者简介:王椿野(1981 年)，男，2011 级在读博士，中医脑病方向 精品资料 行业论文 通信联系人:郭蓉娟 (1964 年)，女，博 士，主任医师，博士生 导师. E-mail: dfgrj@yahoo.com.cn -1- 精品资料 行业论文 关系。在临床中发现，肝郁化火证广泛存在于中医内科各疾病的病理过程中，是中医情志致 病病机转变的关键环节。在现代医学疾病分类中，肝郁化火证同样分布广泛，如焦虑抑郁、 中风、高血压等等。所以，对肝郁化火证的理解和认识，及其相关的基础研究，不仅对中医 45 学情志致病理论的发展，而且对现代医学理论的进步也起到较大的作用。本文就目前肝郁化 火证的病因病机和现代研究机制进行总结和展望。 1 肝郁化火证的诠释 肝郁化火证是指因七情内伤，肝气郁结，郁久化火，气火升腾而出现的证候。常见临床 表现为:胸胁胀满灼痛、急躁易怒、头痛目赤、耳鸣耳聋、口苦口干、嘈杂吞酸、舌质红、 50 舌苔黄、脉弦[1]。 《黄帝内经》中虽然没有具体论述“肝郁化火”证，但已记载了情志致病的相关内容, 为后世中医情志致病理论形成和发展奠定了基础。如“木郁”最早见于《素问?六元正纪大 论》，用以描述肝郁的病理状态，并提出“木郁达之”的治则。《内经》中论述到肝与情志 的关系，如《灵枢?本神》说:“肝气虚则恐，实则怒。”;《素问?本病论篇》说:“人 55 或恚怒，气逆上而不下，即伤肝也。”。《内经》还论述了情志对气机的影响，如《素问?举 [2] 到金元时期，中医情志致病理论得到了丰富和发展。张元素在其著作《珍珠囊?去脏腑 之火》中首次提到“肝火”两字，其曰“白芍药泻肝火”[3];元代朱震亨在《格致余论?阳 有余阴不足论》[4]中，首次正面概况了肝的生理功能，提出“肝司疏泄”，使得对肝郁化火 60 证的认识更进一步。 肝郁化火证的病理包括肝气郁结和内火炽盛两个方面。肝气郁结是肝郁化火证的病理基 础，正如朱丹溪说的“气有余便是火”。肝为风木之脏，主司疏泄，其性条达，最忌郁遏。 情志不畅，忧思郁怒，最易影响肝司疏泄的功能，肝气郁结，久则化热生火，如刘完素“五 志过极化火”的观点[5]。肝郁化火证和肝气郁结证，临床上比较容易鉴别，前者有口苦目赤、 65 胸胁灼痛、舌红苔黄等化火的症状，而后者则没有火证的表现。 肝火炽盛证、肝火上炎证和肝郁化火证都属于里实热证，病位在肝和肝经。临床表现均 可见:急躁易怒，头痛眩晕，耳鸣耳聋，口干口苦，面红目赤，胸胁胀满或两胁胀痛，溲赤 便秘，舌质红，苔薄黄，脉弦数。三者很难区分，证名也经常混同使用。但也有部分学者， 对其细微差别进行分辨，三者仅在病因和火热程度有所差别。肝火炽盛证[6]，又称肝火上炎 70 证、肝经实火证，常简称为肝火证，以火热炽盛于上为特征，常以头痛、目赤、耳鸣、口苦 为主症。病因可因七情过极，气郁化火所致，也可因火热之邪内侵，或他脏火热累及于肝。 而肝郁化火证尤指因情志内伤，导致肝气郁结，郁而化火的病证。肝郁化火证与肝火炽盛证 的郁火程度不同[1]，前者火势较轻，没有上炎、灼伤苗窍、灼伤血络的症状;后者较重，有 火势上炎的眩晕、头胀痛、面红目赤的症状，也有灼伤血络的吐血、鼻出血等出血症状。可 75 以认为肝郁化火证是肝火炽盛证的初期，也可以认为是肝气郁结证向肝火上炎证的过渡阶 段。 在治法治则方面，肝郁化火证与肝火上炎证也有所不同。肝火为病，清肝泻火为基本治 法，但同时必须结合肝火产生的原因以及肝木的生理和肝火的病理特点。肝火上炎证，多用 苦寒直折之品，寒以泻火，苦降火势，选方多用龙胆泻肝汤。而肝郁化火证以郁火为要点[7]， 80 火起于郁，盛于里，肝气亦不疏达。因此，必须配伍辛散疏达、甘滋润柔之品，以疏肝达郁， 精品资料 行业论文 调畅气机，垄断化火 之机。临证时多以养 血疏肝泻火为法，方 常用丹栀逍遥散。 -2- 痛论篇》说:“怒则气上，喜则气缓，悲则气消，恐则气下……思则气结” 。 精品资料 行业论文 2 肝郁化火证的病机演变 脏腑辨证论治理论是中医学重要核心内容，而尤以肝的病证复杂多样，病机传遍变化多 端。肝郁化火证是肝的相关病机演变中的重要一环。 85 2.1 阴阳病机转化 肝郁化火证为里实热证，阳胜则阴病，火胜易伤阴，故可耗伤肝血，甚致肝阴亏虚。肝 主藏血，体阴而用阳，若肝阴血不足，则肝阳失于滋润，木气失于畅达，阴不制阳，则火热 内起，故阴血不足，则郁火更盛。如唐容川说:“肝为藏血之脏，又司相火，血足则火温并 不烈，游行三焦，达于腠理，莫不得其温养之功。若血虚火旺，内则烦渴淋闭，外则骨蒸汗 90 出，皆肝经相火之为病也。” 肝郁化火证可伤阴血，但与肝阴虚证不同，有实热和虚热的本质差异。与阴虚无以制阳 的肝阳上亢证也有所不同，虽肝郁化火证与肝阳上亢证均有热证的表现，但后者阳热亢盛于 上的症状更明显，且伴肝肾阴亏于下的表现，属于上实下虚、本虚标实之证[1]。 2.2 脏腑病机转化 95 肝火犯胃。胃主受纳，最忌积滞，胃的传导化物，依赖于肝气的畅达。当肝火内生，木 郁克土，火邪横逆伤胃，则中焦升降失常，运化失司，可见嗳腐吞酸，呃逆等症。 木火刑金。肝主升，肺主降，共同维持人体气机升降，且肺为娇脏，若肝郁化火，邪火 上侮肺金，则肺失清肃，上逆为咳;甚者灼伤肺络，咳中带血，如《柳宝诒医案》曰:“木 郁化火，上刑肺金，则咳嗽口干。”[5] 100 肝火扰肾。肝肾同居下焦，共藏精血，肝郁化火，可下扰肾脏，影响肾的闭藏功能，临 床常见遗精等病症;肾主二便，肝火下扰，也可致胃肠受累，临床可见湿热下注、热淋等病 症。 肝火冲心。心主神明，五行属火，为肝木之子，肝火内盛，母病及子，临床可见心悸、 失眠、烦躁等症;更甚者，可见躁狂等病。 105 2.3 肝火可动风夹痰 七情失调，肝气郁结，则郁火内生，肝属风木，火盛则生风，导致肝风内动，或肝火灼 津成痰，风火夹痰阻滞经脉，蒙蔽清窍，临床上可见中风等病症。如《叶天士晚年医案真本》 曰:“从来火中有风，肝阳甚火生，即热极化风矣”。 3 肝郁化火证的基础研究 110 3.1 肝郁化火证的炎症机制研究 西医的局部感染和急性传染病等常表现出急性炎症状态，炎症时的全身反应可见体温升 高、肌肉蛋自降解加速、外周血细胞数目改变、补体和凝血因子合成增多[8]。其临床症状具 备了中医火热证一般特征，如面红、目赤、咽喉肿痛、疮疡红肿等症[9]。急性炎症状态可大 致理解为外感之火邪，或局部实火。肝郁化火证的火为内生之郁火，与外感火热之邪不同， 115 目前研究显示可能与慢性炎症状态有关，所以对炎症相关因素的研究，可帮助我们进一步认 识肝郁化火证。 葛娜[10]等认为，炎症发生时，致炎因子对自身组织攻击导致体内免疫系统紊乱，造成 精品资料 行业论文 生理机能失调。对于 火证而言，脏腑某些 功能相对处于亢奋 的病理状态，或产生 体内的一种 -3- 精品资料 行业论文 病理产物，该产物导致人体组织器官各种火证的病理变化。 120 黎杏群等研究发现[11]，同属阳盛实热证的肝胆湿热证和肝火上炎证，两证的前列腺素 F2α(PGF2α)、前列腺素 E2(PGE2)测定值均高于健康人，但两证比较，肝胆湿热证 PGE2 高 于肝火上炎证，PGF2α/ PGE2 比值低于肝火上炎证。PGF2α是炎证介质，它与 PGE2 对血管平 滑肌的收缩与舒张，对神经、内分泌的调节和对炎症、过敏反应都产生相互拮抗或协同的效 应。PGE2 是重要产热介质，可致血管内皮损伤，小血管通透性增加，是发生组织充血、水 125 肿、疼痛反应的重要致炎因子。PGF2α作用与 PGE2 相反，它使局部血管收缩和抑制缓激肽 致痛反应。其认为结果反应出肝火上炎常由内生之“火”，与肝胆湿热常由外淫之“热”在 炎症反应上的特点。 黎杏群等在另一研究中，对 135 例“肝火上炎”证患者进行比较，发现炎症介质释放增 加:PGF2α、PGE2、肿瘤坏死因子(TNF)均升高，呈组织炎症反应[12]。何汝帮[13]等也检测 130 到肝火上炎症患者的 PGE2、TNF、精氨酸加压素(AVP)、去甲肾上腺素(NE)、肾上腺 素(E)显著提高。 有的学者还讨论了，炎症、“上火”与自由基的关系。炎症的原因比较复杂，Elaine M 等认为某些类型的炎性组织损伤是由活性氧代谢产物介导的，大量的氧自由基(特别是超氧 阴离子和羟自由基)可引起机体产生炎症，比如关节炎[14]。所以，肝郁化火证的实质之一与 135 自由基损伤也可能有一定的关系，有待进一步研究。 另外，有学者[10]对中分子与火证进行研究。正常情况下，少量的中分子一般对人体无 伤害，但当中分子含量高于正常水平时，就可表现出多方面的毒性反应，导致机体抵抗力降 低和水电解质和能量物质的新陈代谢紊乱。这表明中分子物质类似中医的“火邪、热毒或湿 热之邪”。 140 3.2 肝郁化火证的神经-体液调节研究 国内研究表明，阳盛与机体内环境，特别是神经内分泌失衡有关。凡实邪火、热、郁、 瘀、痰者与甲状腺、肾上腺皮质及性腺亢奋联系密切[15]。肝郁化火证属于里实热证，其实 质可能与神经-体液调节有关。 堪剑飞等[16]对肝郁化火证失眠患者的下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)激素的变化情况进行 145 研究，结果表明:肝郁化火型失眠患者均显示有不同程度的下丘脑-垂体-靶腺轴激素分泌紊 乱，尤其是肾上腺皮质激素更为显著。其认为结果显示的促甲状腺释放激素(TRH)、垂体 促甲状腺素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、生长激素(GH)等水平变化，进一步阐述了 肝郁化火型失眠的现代病理生理，即阳盛证者的甲状腺激素、肾上腺皮质激素含量明显升高。 黎杏群等[12]对“肝火上炎”证患者检验比较后，发现肝火上炎证以内源性神经-体液代 150 谢失调、交感神经机能偏亢和炎症反应为特征，并发现 PGF2α和 AVP 升高又区别于肝肾阴 虚证和肝阳上亢证。结果显示:血浆 NE、E、皮质醇(F)、醛固酮(Ald)升高;血清三碘甲 状腺原氨酸(T3)降低、反三碘甲状腺原氨酸(rT3)、TSH 升高。其认为机体处于应激状 态，表现为交感-肾上腺髓质、肾上腺皮质机能亢进;应激状态下垂体-甲状腺轴的分泌起生 理保护作用。 155 祁建生等[17]对高血压肝火亢盛证患者的红细胞游离 Ca2+浓度变化情况进行分析，结果 证明高血压肝火亢盛证与病人交感神经中枢兴奋性增高有关。结果显示高血压肝火亢盛证患 者细胞内游离 Ca2+增加与交感神经功能亢进，细胞内 ATP 合成增加有关。Mchugh D 精品资料 行业论文 Moduation, Anton G.Mamin 等[18,19]认 为细胞内 ATP 含 量增加会降低 Mg2+ 关闭 Ca2+通道的敏 -4- 精品资料 行业论文 感性，提高可通透性 Ca2+通道的数量，促进细胞外 Ca2+内流，使细胞内钙离子浓度增加。 160 由于交感神经亢进，交感神经末梢所释放的神经介质(肾上腺素)，促进细胞内糖元分解，因 而增加细胞内 ATP 合成;其次，交感神经亢进可促进细胞内葡萄糖代谢，使细胞内 ATP 合 成明显增加。 朱崇学等[20]通过测定人体红细胞内核苷酸水平以探讨肝火证能量代谢特征。结果显示， 肝火上炎证组红细胞内 ATP 较健康人组低，腺嘌呤核糖核苷酸( AMP)较健康人组高， 165 腺苷酸池(ATP-ADP-AMP)水平下降且能荷值减少。其认为肝火上炎证患者 ATP-ADP-AMP 平衡向右移，机体处于储备能量不断释放，这与肝火上炎证临床实火征象一致。说明肝火上 炎证具有代谢旺盛、能量消耗增加、能量储备减少的特点，并可由此推测肝火上炎证患者能 量储备减少并非产能障碍，主要由于消耗过多，这还有待于进一步论证红细胞膜 ATP 酶等 能量代谢环节。 170 郑关毅等[21]对原发性高血压(EH)辨证分型与血浆内源性多肽含量进行研究，发现: 肝火亢盛、痰湿雍盛、阴虚阳亢 3 型的神经肽 Y(NPY)与 NE 含量高于阴阳两虚型，而β -内啡肽(β- EP)则较之为低。EH 实证交感活性相对亢进，平均血压也较虚证为高。其认 为 NPY、NE 含量的增加可体现 EH 实证和热证的本质。 3.2 肝郁化火证的基因水平研究 175 五羟色胺(5-HT)是体内重要的神经递质，它直接或间接参与调节人的情感、精神活动。 五羟色胺转运体(5-HTT)主要是从突触裂中移除 5-HT。人类 5-HTT 基因启动子区有一个多 态性重复序列(5-HTTLPR)。该多态性对 5-HTT 的转录有调节作用。色氨酸羟化酶(TPH)是 5-HT 合成过程中的限速酶，其水平和活性的高低直接影响中枢 5-HT 的含量水平。人类的 个内含子上存在一个单核苷酸多态性 A218C。有研究表明，上述相关基因 TPH 基因的第 7180 多态性与人格特征、情感障碍、精神分裂类等疾病具有相关性，但研究结果有矛盾性[22,23]。 肝郁化火证多为肝火上炎证的初期，近年来对 5-HTT、TPH 基因多态性与肝火证相关 性研究较多，可参考作为对肝郁化火证基因水平的认识。胡随瑜[24]等通过检测与情绪障碍 相关的 5-HTT、TPH 基因多态性在肝气郁结证、肝火上炎证及健康对照人中的分布频率， 发现 5-HTTLPR 多态性在肝火上炎证患者与健康人对照组中分布频率差异有显著性。 185 5-HTTLPR 多态性 SS 基因型在肝火上炎证中高于健康人对照组。其认为，5-HTTLPR 多态 性 SS 型个体可能是肝火上炎证的易感人群，但该结论需要进一步扩大样本量进行深入研究。 尤劲松[25]等，对 203 例肝气郁结证、肝火上炎证、肝气虚证、肝阳上亢证患者及 90 例 健康人进行对照研究。运用多聚酶链式反应技术(PCR)检测 5-HTT 启动子区(5-HTTLPR)基 因多态性在 4 种中医证型中的分布频率。发现:4 种中医肝证患者 Beck 焦虑量表、Beck 抑 190 郁量表测值积分均显著高于健康人对照组;Beck 焦虑量表测值肝火上炎证显著高于肝气郁 结证和肝气虚证;Beck 抑郁量表测值肝气郁结证和肝气虚证显著高于肝阳上亢证组。肝火 上炎证患者 5-HTTLPR SS 基因型频率显著高于健康人对照组;肝火上炎证患者 S 等位基因 频率亦显著高于健康人对照组。其认为 5-HTTLPR 多态性 SS 型个体可能是肝阳上亢证和肝 火上炎证的易感群体，该群体具有明显的焦虑情绪特征。 195 3.4 肝郁化火证与 A 型人格的关系 心理学认为，性格是指人对现实的态度和与之对应的习惯了的行为方式。20 世纪 50 年 精品资料 行业论文 代晚期，美国 Friechnan 和 Rosenman[26]提出 A 型和 B 型两种行为 类型。对紧张刺激反 应强 -5- 精品资料 行业论文 烈者的心理状态为 A 型行为类型(type A behavior pattern, TABP)，表现为急躁、敌意、耐心 的缺乏、易怒、喜欢竞争，急于求成，常有时间紧迫感，常有想在短时间内达到最理想目标 200 的想法，埋头工作而对其他方面很少在意，讲话时示意性动作多，具有攻击性。B 型行为类 型(TBBP)则缺乏以上特征。 肝郁化火证多由情志致病，与火内生，日久火盛则形成肝火证，二者的临床症状与 TABP [27]所做的 76 例临床调查也表明，肝火证组 TABP 占 89. 5%， 的性格特征十分类似。崔向阳等 而健康对照组 TABP 仅占 55. 3%，两组之间有非常显著的差异(P<0. 01)。其认为，可初步认 205 为 TABP 人群易患肝火证。 4 肝郁化火证研究展望 肝郁化火证病因主要是七情内伤，临床表现包括肝气郁结和内火炽盛两个方面的证候， 与单纯肝气郁结证和肝火炽盛证不完全相同，可以认为肝郁化火证是肝气郁结证向肝火上炎 证的过渡的中间阶段，其主要的病理特点在于郁火内生。肝的病机演变在脏腑辨证论治中占 210 有重要的地位，肝郁化火证正是病机演变关节环节。肝郁化火证为里实热证，阳胜则阴病， 可耗伤肝血，甚者伤阴，若肝阴血不足，火热更盛，形成恶性循环。进一步可演化成阴虚阳 亢，出现肝阳上亢证，从实证转化成本虚标实之证。另外，肝郁化火后，可犯胃、刑金、扰 肾、冲心，又可动风夹痰，产生更为复杂的病机。因肝郁化火证的根本是郁火，由情志所伤， 过极化火，故治疗时，应采用养血疏肝泻火法。清肝泻火的同时，必须配伍辛散疏达、甘滋 215 润柔之品，以疏肝达郁，断其化火之源。 目前，肝郁化火证在临床上中医各科十分常见，特别是身心疾病和情感障碍疾病。肝郁 化火证的临床研究较多，但其基础研究较少。目前，大部分学者主要针对肝火证和人体整体 的阳盛证的基础研究展开，主要讨论了炎症、神经-体液调节、基因和性格体质等方面的相 关机制。研究表明，肝郁化火时，机体处于炎症反应状态，炎症相关指标 PGF2α、PGE2、 220 TNF、AVP 可显著提高。另外，肝郁化火时，机体内源性神经-体液代谢失调，交感神经机 能偏亢，HPT 轴激素有不同程度的分泌紊乱，尤其是肾上腺皮质激素更为显著，可见 NE、 E 显著升高。另有研究表明，NPY、NE 含量的增加可体现实证和热证的本质;红细胞内腺 苷酸池(ATP-ADP-AMP)在肝火上炎时，能荷值减少，机体代谢旺盛、能量消耗增加、能 量储备减少的特点，与热证相似。在基因水平，发现了 5-HTTLPR、TPH 基因多态性与肝郁 225 化火证的关系较密切;心理学也证实了 TABP 之人肝火证的易感性。 肝郁化火理论是中医学的原创思维，内涵丰富，其在临床上广泛应用，但其生物学等基 础机制仍知之甚少，对于肝郁化火证的基础研究，应主要在两个方面进行深入。其一，研究 内容要继续深入。可在目前对肝火炽盛证和整体阳盛证的研究的基础上，可对肝郁化火证与 慢性炎症的相关机制重点研究。目前，慢性炎症的基础研究已经成为科研热点之一，多项研 230 究也已经证明慢性炎症与多种疾病的发生发展密切相关，对疾病的防治有着重大的意义。其 二，要引进先进的研究技术手段。应引入前沿先进的科学技术和手段，为我所用，从各个方 面深入揭示肝郁化火证的实质，乃至了解情志致病的生物学基础。如我们正在采用静息态脑 功能连接(fMRI)，从系统整合角度揭示肝郁化火证患者的脑功能连接的机制。随着基础 研究的开展，对肝郁化火证认识的将逐步深入，这将有助于丰富中医情志致病理论。 235 [参考文献] (References) 精品资料 行业论文 [1] 姚乃礼.中医证候 鉴别诊断学[M].北京: 人民卫生出版社，2002. 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