盐酸帕罗西汀的合成

盐酸帕罗西汀的合成 陈 佳1 唐 田2* 王彦青2 （1 中南大学化学化工学院，湖南长沙 410083；2 深圳海王生物工程股份有限公司，广东深圳 518057） 【摘要】目的 合成盐酸帕罗西汀。方法 以 (-)-trans-4-(4- 氟苯基 )-3- 羟甲基 -1- 甲基哌啶为原料经酯化、醚化、水解 3 步反应合成 (-)- 盐 酸帕罗西汀。结果 合成了盐酸帕罗西汀，总收率 71.0%。结论 本方法可以方便地合成盐酸帕罗西汀，操作简便，提高了收率，缩短了反 应时间。 【关键词】(-)- 盐酸帕罗西汀 ；(-)-N- 甲基盐酸帕罗西汀 ；药物合成 中图分类号：R914 文献标识码：B 文章编号：1671-8194（2011）19-0233-02 盐酸帕罗西汀（paroxetine，paxil），学名氟苯哌苯醚，为苯基 哌啶类化合物，由葛兰素史克公司开发，于1991年上市。具有高度的 选择性5-HT再摄取阻滞作用，其抗抑郁作用强度与三环类抗抑郁药 （TCAs）相似，而副作用较三环类抗抑郁药（TCAs）明显为小，属 于第三代抗抑郁新药。 盐酸帕罗西汀通过抑制脑神经元5-HT再摄取而发挥药效，选择性 比三环类抗抑郁药（TCAs）、氟西汀、舍曲林强，且极少通过其他 神经递质起作用。对组胺H1受体、肾上腺素α或β受体、多巴胺D2 受体的亲合力低，盐酸帕罗西汀对脑中NE受体不起作用，提示该药镇 静作用很小，对认知过程或精神运动功能的损害也很小，对胆碱能受 体亲和性和心血管不良反应小于TCAs，短期或长期治疗对血液学、 生物化学和泌尿系统无特异改变[1]。 本研究在文献[2-4]的基础上，进行了相应的工艺改进，以 （-）-trans-4-（4-氟苯基）-3-羟甲基-1-甲基哌啶2为原料，在与对甲 苯磺酰氯酯化反应时加入盐酸三甲胺做催化剂提高了反应收率，和芝 麻酚发生醚化反应时采用溴化四丁基铵做催化剂碱性条件下合成N-甲 基帕罗西汀4，将其水解得到目标化合物1，收率为66%，HPLC检测 含量大于99%，产品经1H-NMR和13C-NMR确定结构，具体合成路线 见图1，该合成路线具有步骤简捷，反应条件温和，后处理简单，产 率高等特点，易实现工业化。 1 仪器与试剂 RT-1熔点仪（天津分析仪器厂）；Varian INOVA 500核磁共振 仪；硅胶GF254高效板（烟台市芝罘硅胶开发试验厂）；WZZ-1S旋光 测定仪（上海精密科学仪器有限公司）。 （-）-trans-4-（4-氟苯基）-3-羟甲基-1-甲基哌啶（浙江手心医药 化学品有限公司）；芝麻酚（苏州敬业医药化工有限公司）；其余试 剂均为化学纯。 2 实验部分 2.1 （-）-trans-1-甲基-4-（4-氟苯基）-3-甲基磺酸酯基哌啶（3）的合成 在250mL三颈瓶中依次加入（-）-trans-4-（4-氟苯基）-3-羟甲 基-1-甲基哌啶2（6.1g，26.7mmol）、三乙胺（3.7g，37.5mmol）、盐 酸三甲胺（2.7g，26.7mmol），然后加入无水二氯甲烷33mL。氮气保 护下降温至0~-5℃，搅拌下加入对甲苯磺酰氯（7.5g，40.5mmol）， 反应4h，薄层层析（TLC）控制终点。去掉氮气保护，加入1N盐酸 （2mL）调Ph=7，然后倒入300mL水中，充分搅拌、分层，二氯甲烷 图1 萃取，合并有机层，旋转蒸除溶剂得黄色粘稠液体3，称重9.7g，收率 93.7%（文献[2]：收率87.4%）。化合物3的熔点（mp）为：125~128℃ （文献[2]：mp 123~125℃）；旋光为[α]D20 = -42.8 （c 0.01， CH3OH）｛文献[4]：[α]D20 = -42.9 （c 0.01，CH3OH）｝。 2.2 （-）-N-苄基帕罗西汀（4）的合成 芝麻酚（6.0g，4.4mmol）和氢氧化钠（7.2g，18.0mmol）溶解于 11mL水中加入在250mL三颈瓶中，（-）-trans-1-甲基-4-（4-氟苯基）-3- 甲基磺酸酯基哌啶3 （15g，4.0mmol）和二甲苯60mL以及溴化四丁基铵 （0.48g），以上反应的混合溶剂回流加热至60℃，反应2h，薄层层析 （TLC）控制终点。反应液冷却后，加水60mL。收集有机层，蒸出甲苯 得油状物，加入2-丁醇析出固体，重结晶得白色针状晶体4，称重6.2g， 收率91.3%（文献[2]：收率89.1%）。化合物4的熔点（mp）为：106~108℃ （文献[2]：mp 105~110℃）；旋光为[α]D20 = -76.2 （c 0.01，CH3OH） ｛文献[4]：[α]D20 = -75.9 （c 0.01，CH3OH）｝。 2.3 （-）-盐酸帕罗西汀（1）的合成 将（-）-N-甲基帕罗西汀盐酸盐4（3.4g，10.0mmol）放入 250mL反应瓶中，然后加入无水碳酸钾粉末（13.0g，93.9mmol）和 无水1，2-二氯乙烷（65mL），缓慢滴加氯甲酸乙烯酯（6.5mL）， 加热回流4h。混合溶剂减压整除溶剂，加入饱和食盐水，乙酸 乙酯萃取2次（2×20mL），浓缩干燥后加入无水1，2-二氯乙烷 （65mL），通入干燥的氯化氢气体，反应45min后蒸除溶剂，桔 黄色的残留物抽真空干燥3h。然后加入乙醇（24mL），加热回流 1.5h。减压蒸除溶剂得油状物，加2-丁醇（100mL）溶解，同时搅 拌下加入10%盐酸有白色固体析出。干燥得粗品3.5g，熔点（mp） 为：125~127℃；2-丁醇（150mL）重结晶（活性炭脱色），60℃ /1mmHg（P2O5）下干燥，得到半个结晶水的产品1，为白色晶体 3.0g，收率83.0%（文献[2]：两步反应总收率75.0%），化合物1 的熔点（mp）为: 130~133℃｛文献[2]：mp 129~131℃｝；旋光 为[α]D20 = -89.3 （c 1.1，CH3OH）｛文献[3]：[α]D20 = -88.6 （c 1.0，CH3OH）｝。1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6 ） δ： 1.84-1.89 （d，1H），2.01-2.11（dd，1H），2.45-2.53 （m， 1H），2.83-2.90 （ddd，1H），2.91-2.97 （m，1H），2.97-3.01 （dd，1H），3.34-3.39 （d，br，1H），3.47-3.50 （m，1H）， 3.50-3.52 （dd，1H），3.56-3.60 （dd，1H），5.91 （s，1H）， 6.17-6.20 （dd，1H），6.45-6.48 （d，1H），6.71-6.74 （d， 1H），7.12-7.17 （dd，2H），7.22-7.27 （dd，2H），9.30 （s， br，2H）。MS（m/z）：330[M-Cl]+。 参考文献 [1] Warrington SJ,Lewis Y.Cardiovascular effects of antidepressants: studies of paroxetine in healthy men and depressed patients[J].Int. Clin. Psychopharmacol,1992,6(Suppl 4):59-64. [2] 修文华,吕庆淮,吴忠联.盐酸帕罗西汀的合成[J].中国新药杂志, 2006,15(11): 886-888. [3] Lee T,Pao C.Asymmetric synthesis of trans-3,4-disubstituted 2-piperidines and piperidines [J].Tetrahedron: Asymmetry,2001, 12(3): 419-426. [4] Mireia S,Lidia R,Rafael T,et al.Synthesis of the major metabolites of paroxetine[J].Bioorg Chem,2003,31(3): 248-258. • 实验研究 • 2332011 年 7 月第 9 卷 第 19 期 中 国 医 药 指 南