从人胰高血糖素样肽-1说起

AN }药物园地 人胰高血糖素样肽一1说起 薹学院附属二院内分泌科教授 宋作娃 胰 高 血 糖 素 样 肽 一l (GLP一1)是由人体 回肠L ∈口释放的一种生理多肽， 足胰素，依赖体内葡萄糖 进胰岛B细胞分泌胰岛 唐升高时能快速促进胰 当血糖浓度降低和接近 岛素 浓度也 随之下降 。 ．1既能控制高血糖，又不 血糖，临床应用 比较安 ]LP—l尚能抑制胰岛A细 血糖素，而发挥降血糖 I受体分布在全身各器 1与胃肠道受体结合，能 减 少肠 道 运 动，延缓 胃排 空 ；如 与 下丘脑受体结合能产生饱食感，降 低体重。GLP一1还能促进B细胞生 长、分化和增生。然而GLP一1释 放入血后，其肽链很快就被体内二 肽基肽酶一4(DPP一4)降解而失活， 半衰期只有l～2分钟，从而限制了 GLP一1在临床上的应用。 为充分发挥GLP 1的临床应 用，现已研制成以下三种新药：西格 列汀、利拉鲁肽和艾塞那肽，并已 在国内上市，现介绍如下： 西格列汀 西格列汀是一种DPP一4抑制剂， 口服吸收后与DPP一4特异性结合，从 而提高了GLP 1水平。2型糖尿病 患者单次服用西格列汀可在24JJ~ 时内抑制DPP一4活性，从而使活性的 GLP—l的循环浓度升高2～3倍，能有 效控制空腹血糖和餐后血糖，降低 糖化血红蛋白(HbA 。)水平，发生低 血糖风险很少，且不增加体重。 西格列汀主要通过肾脏清除， 大约79％西格列汀以原形从尿中排 泄，因此，对轻度或中度肝功能不全 的2型糖尿病患者，一般不需要调整 西格列汀剂量。对轻度肾功能不全 的2型糖尿病患者(肌肝清除率≥50 毫升／分钟)，服用本药时，一般亦不 需要调整剂量；但 中重度肾功能不 全 的2型糖尿病患者(肌肝清除率 <50毫升／分钟)不宜服用。西格列 汀不得用于1型糖尿病和糖尿病酮 症酸中毒患者，亦不宜用于怀孕妇 女和哺乳期妇女。 西格列汀每片100毫克，每日服 用一片，可与食物同服或不与食物 同服，较少发生恶心等不良反应，服 药方便，依从性好。西格列汀常与 二甲双胍联合应用，两药联合的复 方NN(商品名Janumet)已在美国 上市。 利拉鲁肽 利拉鲁肽是人GLP一1类似物， 是通过将 人GLP—1分 子结构 上第34 位赖氨酸替换为精氨酸，并在26位 上增加一个碳棕榈酸脂肪酸侧链 而 形成 的。利 拉 鲁肽 与人 GLP一1 有97％的同源性，因此，很少产生抗 体。利拉鲁肽不仅保留了人GLP一1 的生理功能和治疗上的优点，而且 由于它存在脂肪酸侧链，其分子不 易被DPP一4降解，因而半衰期长达 12～14小时，降糖作用可持续24JJ x 时。每日只需皮下注射一次。剂 量有0．6毫克、1．2毫克、1．8毫克， 注射时间与进餐无关，可有效降低 空腹血糖和餐后血糖及糖化血红 蛋白水平，低血糖发生率低，使用较 为安全 。 利拉鲁肽可使肥胖2型糖尿病 患者体重减轻，对体质指数较高的 患者体质指数减少较明显，还能保 护B细胞功能，尚能降低2型糖尿病 合并高血压患者的收缩压。 利拉鲁肽最常见 的不良反应 是胃肠道功能紊乱(恶心、呕吐和 腹泻)，但大多数是一过性，随着治疗 时间延长而消失。这种恶心的不 良反应与剂量相关，以每日皮下注 射0．6毫克的2型糖尿病患者恶心发 生率最低。 艾塞那肽 艾塞那肽是GLP．1受体激动 剂，为一种人工合成的多肽，最初是 从美洲大毒蜥蜴唾液中分离出来 的。艾塞那肽与人GLP一1有50％同 源性，因其与人GLP一1同源性较低， 因此较易产生抗体。 艾塞那肽不被DPP一4降解，其 与GLP—l受体结合模拟人GLP．1功 能，除促进胰岛素分泌控制血糖及 降~NHbA，。外，尚能延缓胃排空，减 少食物摄入，减轻体重，还能降低2 型糖尿病合并高血压患者 的收缩 压与舒张压，以及改善脂质紊乱，降 低高甘油三脂血症，升高高密度脂 蛋白胆固醇，此外，艾塞那肽尚能改 善B细胞功能。 艾塞那肽起始剂量为5微克，每 日2次，早、晚餐前60分钟皮下注 射，在治疗 1个月后，如血糖未得到 控制，剂量可增至每次10微克，每日 2次，于早、晚餐前60分钟皮下注 射。艾塞那肽由于半衰期仅为2．4 小时，因此全天血药浓度 波动较大， 与二甲双胍联合应用，可进一步改 善血糖控制，且有加强减轻体重等 效应。常见不良反应有恶心、呕 吐、腹泻等，多为一过性，但有严重 胃肠道疾病患者不推荐使用。 综上所述，西格列汀、利拉鲁 肽和艾塞那肽用于2型糖尿病治疗 有其共同优点： 1．低血糖风险小 ，应用较安 全 。临床上常用降糖 药中如磺脲 类药物和胰 岛素容易发生低血糖， 尤其是老年糖尿病患者因严重低 血糖引起冠心病恶化导致心肌梗 死或脑血管意外等严重并发症，死 亡率甚高 。老年糖尿病患者晚上 药物园地 I YlYAoBAN 入睡时，一旦发生严重低血糖，往往 不易及时察觉，而失去抢救机会，因 此降糖药引起低血糖的危害性不 容忽视。而上述三种新药低血糖 风险小，应用较为安全，值得推荐。 2．有较好的减肥作用。众所 周知，磺脲类药与胰岛素均能增加 体重。2型糖尿病超重或合并肥胖 者为数不少，如服用磺脲类药或注 射胰岛素则会使患者体重增加，超 重与肥胖都是心血管疾病的危险 因素，而上述三药均有减肥作用，尤 其是利拉鲁肽和艾塞那肽减肥效 果更好，起到既减肥又降血糖的一 举两得作用。 3．利拉鲁肽和艾塞那肽有望 用于代谢 综合征治疗 。2型糖尿 病 患者 常合并血 脂紊 乱 、高血 压、肥胖、高尿酸血症等而构成 代谢综合征或称胰岛素抵抗综合 征。上述高血糖、血脂紊乱、高 血压、肥胖均为心血管的危险因 素。利拉鲁肽和艾塞那肽均具有 调节血脂 、降血糖及降血压和减 肥等作用。因此上述二药有望用 于代谢综合征治疗，全面改善心血 管的危险因素，进一步加强对糖尿 病的整体控制。 4．改善B细胞功能。2型糖尿 病的发病机制主要是胰岛素抵抗 和胰岛B细胞分泌功能缺陷，利拉 鲁肽和艾塞那肽均能改善B细胞功 能，这 说 明上述 两药有 可能延缓甚 至逆转2型糖尿病的进展。 西格列汀、利拉鲁肽和艾塞那 肽三种新药上市为糖尿病治疗提供 了新的选择，但是新药上市后还需 经过较长时间的临床应用，才能较 全面地 了解新药的疗效和安全性， 然后才能作出进一步评价。■ (编辑／唐 袁媛) 糖尿病之友2011．3 53