5年制讲义（内脏）

第二十二章 抗心律失常药 · 心律失常 (arrhythmias)是心肌细胞电活动异常引起的心动频率和规律的异常。此时心脏正常激动和运动顺序发生障碍，是严重的心脏疾病。 · 心律失常分为缓慢型和快速型心律失常。 · 快速型心律失常临床现有： · 心动过速、纤颤、扑动。 · 心律失常的治疗手段主要为药物治疗。 · 严重可采用非药物治疗。 第一节 心律失常的电生理学基础 · 一、正常心肌电生理 · （一）心肌细胞膜电位 · 静息膜电位（resting membrane potential） · 又为极化状态。细胞内膜电位较细胞外负90mV(-90mV)。 · 动作电位(action potential,AP) ：分为5相,合称为动作电位时程（APD） · （二）快反应与慢反应电活动 · 快反应电位：由Na＋内流引发，膜电位（静息电位）高（－80～－95mV）、除极和传导速度快（整个去极时程仅1～2ms）。 · 心房肌、心室肌和浦肯野纤维的电活动属此种类型。其细胞称为快反应细胞。 · 慢反应电位：由Ca2＋缓慢内流引起。膜电位小（－40～－70mV），除极和传导速度慢（0相时程长，2相时程亦长，整个去极时程达7ms. · 窦房结、房室结的电活动属此种类型。其细称为慢反应细胞。 · (三)自律性：心脏的起搏组织、传导系统自身在复极4相末期出现Na＋或Ca2＋的缓慢内流和K＋外流，引起自发舒张期除极，达到阈电位时，激动膜通道，引起兴奋。 · Na+内流加快和/或K+外流减慢，4相自动除极速率在快反应细胞其自律性加快。 · Ca2+内流加快和/或K+外流减慢，4相自动除极速率在慢反应细胞其自律性加快。 · 膜电位减小，快反应细胞表现为慢反应电活动，自律性因而加快。 · （四）传导性 · 膜反应性（membrane responsiveness）: 指膜电位(静息电位)水平与其所激发的0相APD上升最大速率(Vmax)之间的关系。静息电位水平负值越小，0相上升速度越慢，传导速度亦慢。 · （五）有效不应期（ERP） · 1 绝对不应期：0～3相前期。 · 2 有效不应期：3相后期～复极基本完成 · ERP的长短，多与APD一致，即APD延长，ERP亦延长。ERP的缩短或浦肯野纤维分支的ERP不一致，均易形成折返激动。 二、心律失常发生的电生理学机制 · （一）冲动形成障碍 · 1 自律性增高 · 窦房结功能提高或潜在起搏点的自律性增强，均可导致冲动形成的异常。或非自律细胞静息电位降低到－60mV以下时亦能出现自律性，形成反复冲动，而引起心律失常。 · ２ 后除极与触发 · 后除极可分为早后除极，迟后除极。 · 早后除极（early after depolarization）： · 心肌尚未完全复极时出现的除极。多出现在2或3相。主要是由于Ca2＋内流所致。 · 早后除极的最大舒张电位水平较高（负值小）。在此电位水平快Na＋内向电流失活，而慢Ca2＋内向电流被激活，出现频率快，振幅小的振荡电位，发放异常冲动，此即所谓的触发活动（triggered activity），结果导致心律失常。 · 迟后除极（delayed after epolarization）： · 出现在完全复极后舒张早期的除极。 · 其发生机制可能是由于细胞内Ca2+超负荷，引起短暂Na+内流所致。 （二）冲动传导障碍 传导减慢 1 单纯性传导障碍 传导阻滞 单向传导阻滞 2 折返激动（reentry）： 折返激动是引起期前收缩、心动过速、扑动和纤颤的原因。单次折返引起期前收缩，连续则引起阵发性心动过速、扑动、颤动。 折返激动的形成，除因在心肌病变部位发生单向传导阻滞外，尚因ERP的缩短和心肌组织存在环形通路。 折返激动也可发生在房室交界组织。 · 第二节 抗心律失常药作用及分类 · （一） 抗心律失常药的基本作用 · 1.降低自律性： · 抑制4相Na+内流、促K+外流而↑最大舒张电位、↓4相斜率、或↓阈电位、或延长APD。 · 2.改善传导消除折返： · 减慢传导而使单向阻滞变为双向阻滞，由此取消折返。如奎尼丁、普鲁卡因胺； · 或加快传导而使单向阻滞取消而取消折返。如利多卡因。 · 3.减少后除极与触发：阻Ca2+、Na+内流 · 4.改变ERP · ① 绝对延长ERP：如奎尼丁同时延长APD和ERP，但显著延长ERP，ERP/APD＞1，减少期前收缩发生的机会； · ② 相对延长ERP。如利多卡因缩短ERP同时也缩短APD,但缩短APD更为明显，ERP/APD＞1，由此对额外冲动的传播起到一定的抑制作用； · ③ 提高邻近细胞ERP的均一性。 · 根据药物对心肌电生理的作用，可分为以下四类: 表22-1 抗心律失常药电生理作用及分类 类别 作用机制 电生理作用 药物 Ⅰ类 钠通道阻断药 IA 阻断快钠通道， 中度抑制0期Vmax减慢传导， 奎尼丁、普鲁卡因胺、 中度抑制Na+内流 延长APD和ERP，加宽QRS波 丙吡胺 IB 轻度抑制Na+内流， 促进K+外流, 轻度抑制0期 利多卡因、苯妥英钠、 Vmax减慢传导，缩短APD， 美西律、阿普林定、 相对ERP 妥卡尼 IC 明显抑制Na+内流 明显抑制0期Vmax，减慢传 普罗帕酮、氟卡尼、 导，APD和ERP改变不明显， 恩卡尼、氯卡尼、 加宽QRS波 莫雷西嗪 Ⅱ类 (肾上腺素受体 抑制0期Vmax降低自律性， 普茶洛尔、醋丁洛尔、 阻断药 延缓传导 阿替洛尔、美多洛尔、 阻断心脏(受体 噻吗洛尔 Ⅲ类 延长动作电位时程 延缓膜复极化，延长不 胺碘酮、溴苄胺、 药. 阻断钠通道、 应期，对0期Vmax影响不 索他洛尔 钙通道、钾通道？ 明显 Ⅳ类 钙拮抗药 延长动作电位1,2期，抑制 维拉帕米、地尔硫卓 阻断Ca2+通道 4期去极化，自律性下降， 抑制Ca2+内流 0期Vmax降低 第三节 常用抗心律失常药 （一）I类药 1 IA类药 适当阻滞Na+通道，减慢传导。延长ERP及APD，显著延长ERP。 奎尼丁 （quinidine） 为茜草科植物金鸡纳树皮中提取的生物硷，是奎宁的右旋体，其抗心律失常作用较奎宁强5- 10倍。 【药理作用】 １.降低自律性 抑制4相Na+内流而降低心房肌、心室肌和浦肯野纤维的自律性。 2. 延长ERP： 抑制K+外流而延缓心房肌、心室肌和浦肯野纤维复极化过程，使APD和ERP延长。 3. 减慢传导： 阻断Na＋通道，抑制Na＋内流而降低心房肌、心室肌和浦肯野纤维的动作电位振幅，减慢0相除极化速度，降低膜反应性而减慢传导。 此作用能使折返激动单向传导阻滞变为双向传导阻滞，消除折返激动引起的心律失常。 【临床应用】 广谱抗心律失常药。 口服用于治疗急、慢性室上性和室性心律失常，是治疗心房扑动、心房纤颤的有效药物。但多合用地高辛以防止心室率加快;心房纤颤电转律后用奎尼丁防止复发。 【不良反应】 1 金鸡纳反应： 2 心血管反应： 中毒量奎尼丁可降低窦房结、 房室结和浦肯野纤维的传导性，引起房室及室内传导阻滞，甚至心跳停止。严重中毒者浦肯 野纤维的自律性增强，出现室性心动过速和心室纤颤。 (受体阻断可使血压降低。 3 其它反应。 2 IB类药 该类药轻度阻滞Na＋通道，减慢传导，降低自律性，促K＋外流而缩短APD。 利多卡因（Lidocaine） 为迅速而安全的抗室性心律失常药。 【药理作用】 ① 降低自律性： ② 缩短ERP： ③ 影响传导速度 【临床应用】 为窄谱抗心律失常药。 仅适用于室性心律失常，对危急病例尤适宜。该药为治疗急性心肌梗死室性心律失常的首选 药物，可降低其发病率和死亡率。 （二）Ⅱ类药——(受体阻断药 阻断(受体，抑制Na＋通道，促K＋外流，缩短复 极。 表现为降低窦房结、房室结4相除极速度而降低 自律性，降低0相APD而减慢传导。 高浓度还具膜稳定作用。 主要有普萘洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔（氨酰心 安）、美托洛尔（甲氧 乙心安）、噻吗洛尔（噻吗心安）。 普萘洛尔（propranolol，心得安） 为临床常用的抗心律失常药。 【药理作用】　 ① 降低功能过高的窦房结及浦使纤维自律性； ② 其(受体阻断和膜稳定作用均使房室结的传导减慢； ③ 治疗浓度缩短浦氏纤维APD及ERP，加速复极（同利多卡因），减少复极的不均一性，由此 消除折返冲动。明显延长房室结ERP。 用于心房纤颤、心房扑动；预防、控制阵发性室上性心动过速，窦性心动过速。尚可预 防、控制室性心律失常（如肾上腺髓质嗜铬细胞瘤）及焦虑、甲亢所致窦性心动过速。 三、Ⅲ类药-延长APD的药物 胺碘酮（amiodarone，乙胺碘呋酮，安律酮） 化学结构与甲状腺素类似。 【药理作用】 阻滞Na＋、K＋、Ca2＋离子通道而产生良好的抗心律失常作用，并具一定的 (、(受体阻 断作用，安全而持久。 ① 抑制Ca2+内向电流而降低窦房结的自律性； ②  减慢房室结和浦肯野纤维的传导性； ③ 延迟复极时间而延长心房肌、心室肌、房室 结及其旁路的APD和ERP。故可有效终止折返。 激动其非竞争性(、(肾上腺素受体阻断作用扩张血管平滑肌作用可降低外周阻力，扩张冠状动脉，加冠脉流量，减少心肌耗氧量。 【临床应用】 1 威胁生命的严重室性心动过速，尤其是在预防心梗后的室性心律失常较为有效。 2 预防阵发性房颤、房扑、阵发性室上性心动过速、预激综合症。 3 变异性心绞痛合并严重心律失常。对房性、室性期前收缩稍差。 【不良反应】 1 间质性肺炎、肺纤维化， 2 心肌收缩力降低 3 中枢神经系统作用 4 角膜沉着， 5 甲状腺功能影响，此药可影响T4转变为T3， （四）、Ⅳ类药——Ca2＋通道阻断药 为一类重要的心血管疾病用药。 通过阻断慢Ca2＋通道而引起心肌细胞兴奋－收缩脱耦联作用，引起心肌收缩力减弱，心率减 慢。 维拉帕米（verapamil，异搏定，戊脉安） 可阻断慢钙通道，选择地抑制Ca2＋内流。属窄谱抗心律失常药。 【药理作用】 1 降低自律性： 阻断心肌慢Ca2＋通道，降低窦房结、房室结自律性和浦氏纤维异常自律性。终止房室结的折 返激动，以及防止心房扑动、心房纤颤引起的心室率加快。 2 减慢传导： 降低窦房结、房室结传导，机理可能同强心苷。 3 延长ERP: 缩短慢反应细胞（窦房结、房室结） APD而延长ERP。 促K+外流缩而加速复极，同时延长慢通道恢复开放的时间所致。 【临床应用】 阵发性室上性心动过速首选药。 1 室上性和房室结折返激动引起的心律失常 2 心肌病变伴房颤 3 缺血复灌后心律失常的预防、治疗 【不良反应】 可出现便秘、胃部不适、眩晕、头痛、瘙痒， 静脉给药还可能引起血压降低、暂时性窦性 停搏，合用普萘洛尔更易发生。 抗心律失常药的作用、应用比较 药物 I 类药 II类药 Ⅲ类药 Ⅳ类药 IA类药 奎尼丁 IB类药 利多卡因 IC类药 普罗帕酮 β受体 阻断药 胺碘酮 钙拮抗药维拉帕米 作用 机制 抑Na+内流，抑K+外流,抑 Ca2+内流 抑Na+内流，促K+外流 抑Na+内流 抑Na+内流，β受体阻断 抑Na+、Ca2+内流抑K+外流 抑Ca2+内流 药 理 作 用 自律性 ↓(降低） ↓ ↓ ↓ ↓（窦、浦） ↓（窦、浦、心室、心房） 传导速度 ↓ ↓浦,心室 ↓窦,房 ↓ ↓(浦,心室) ↓ 窦，房 ERP ↑↑ （延长） ↓ ↑ ↑ ↑除窦、房、浦以外 ↑（窦、房、浦） APD ↑ ↓ ↑ ↑ ↑同上 ↑同上 植物神经 α-R阻断抗迷走   β-R阻断 β-R阻断 αβ-R阻断 α-R阻断 临临床应用 房房性、室性。常与强心苷合用于电转律前、后的房性。 心心梗及强心苷中毒时的室性心律失常。 房房性、室性心律失常。 房房性、室性。常和强心苷合用于房性。 房房性、室性心律失常。 房房性（折返所致室上性首选，心房扑动，颤动，缺血复灌后心律失常) 第二十四章 利尿药与脱水药 · 第一节 利尿药（Diuretics） · 作用于肾脏而使电解质和水排出增加，尤其使钠排出增加，从而使尿量增加的药物。 · 临床上主要用于水肿、高血压、心衰、急性肾功衰、肾结石、药物中毒时加速毒物排泄等的治疗。 （一）利尿药作用的生理基础 · 尿液生成可分为三个环节： · ①肾小球滤过； · ②肾小管、集合管重吸收； · ③肾小管、集合管分泌。 · 1. 肾小球滤过 · 正常人肾小球滤过率（GFR）为125 ml/min ，但形成的尿液仅为1 ml/min（即原尿为180L/d，含钠量25,560mmol/L，终尿为1-2L/d，含钠量为100～200mmol/L）。 · 2.肾小管与集合管的重吸收 · （1）近曲小管： 肾小球滤液中70%的Na+在此段重吸收，Na+主动和被动重吸收， Cl－被动重吸收。同时，近曲小管可泌H+进行H+－Na+交换而重吸收Na+。 · （2）髓袢：此段Na+的重吸收部位主要是升支粗段（髓质部及皮质部）。滤液中20%的Na+被动重吸收。Cl－主动重吸收。 · 呋塞米、依他尼酸等选择性作用于髓袢升支粗段、抑制Na+－K+－2Cl-同向转运系统，减少Na+和Cl－的重吸收，也减少Mg2+和Ca2+的重吸收，破坏了髓质间的高渗状态。即破坏了尿液稀释同时破坏了尿液浓缩。因此属高效利尿药。又称为Na+－K+－2Cl－抑制剂。 · （3）远曲小管与集合管： · 此段重吸收原尿中Na+的10%。Na+、Cl－均通过管腔膜上Na+－Cl－同向转运系统（Na+－Cl－co－transporter）转运入细胞，Na+ 再通过管腔膜上Na+－K+－ATP酶转运出细胞。因而为主动重吸收 。 · 噻嗪类噻嗪类利尿药作用于远曲小管前部，可能是抑制该处的Na+－Cl－同向转运系统，从而阻断Na+和Cl－的重吸收。该药又被称为Na+－Cl－抑制剂。属中效利尿药。 醛固酮通过以下环节调节远曲小管Na+－K+交换作用： ①增加醛固酮诱导蛋白（AIP）合成，引起管腔膜Na+通道结构改变，开放Na+通道而使Na+重吸收增加； ②兴奋间液侧Na+－K+－ATP酶；促进K+通道开放而使K+排泄增加； ③促进生物氧化以提供Na+泵所需能量（ATP）。 螺内酯在此段与醛固酮竞争同一受体，抑制AIP生成，由此对抗醛固酮作用而产生排钠留钾利尿作用。故称为醛固酮拮抗剂。 阿米洛利和氨苯蝶啶也作用于此段，通过直接阻断腔膜上的Na+通道而产生同样的排钠留钾利尿作用。又称为钠通道阻断剂，或弱效利尿剂。 3.肾小管和集合管的分泌 乙酰唑胺可抑制CA，减少H+－Na+交换而使钠、水排出增多。但其利尿作用同样较弱。 · （二）利尿药的分类 · 根据各种利尿药最大的排Na+量，可将其分为三类： · 1.高效利尿药 最大排钠量为20%以上。如呋噻米、依他尼酸、布美他尼。 · 2.中效利尿药 最大排钠量为8%。如噻嗪类。 · 3.弱利尿药 最大排钠量＜5%。如螺内酯、氨 苯喋啶、阿米洛利等留钾利尿药。 · （三）常用利尿药 · 1．强效利尿药 · 该类药通过抑制髓袢升支粗断管腔膜侧的Na+－K＋－2Cl- 同向转运系统而产生利尿作用。 · 呋噻米（furosemid，速尿，呋喃苯胺酸，利尿磺胺） · 为强效类利尿药的代表药。 · 【药理作用】 · （1）利尿作用： · 利尿作用强大，见效快但持续时间短暂。 · 尿量可达8～10 L/d，排Na+量可达1200 mmol/L。 · 尿中Na+、Cl－、K+明显增加，Ca2+、mg2+、H+、NH4排出也增加。尿酸排出则减少。易致低氯性碱血症。 一般不引起低钙血症。 · （2）血流动力学作用： · 显著降低血管阻力包括肾血流阻力而增加肾血流量，提高GFR。GFR在10 ml/min时仍具利尿作用。而一般利尿药在GFR＜25 ml/min 时已无利尿作用（正常人125ml/min）。 因而对肾功能具有保护作用。 · 同时通过血管扩张作用对肺淤血、充血性心力衰竭的左室充盈压起到明显缓解、降低作用。 · （1）严重水肿： · （2）急性肺水肿和脑水肿： · （3）急性肾功能衰竭： · （4）促进毒物排出： · （5）高钾血症和高钙血症 · (6) 高血压急症 · （7）心衰 · 【不良反应及应用注意】 · （1）水、电解质和酸碱平衡紊乱 · ① 低血容量症，表现为失水、血压降低、休克、血栓形成。 · ② 低血Na+、低血K+症，肝硬化病人因低血K+易致肝性脑病，应慎用。 · ③ 低Cl-性碱中毒及低血Mg2+(长期服用) 。 · 为预防上述反应，用药应从小剂量开始，宜间歇给药或1～2次/日。同时为防止低血钾可给予KCl或与留K+利尿药合用。 · （2）胃肠道反应：口服、静脉给药均易出现。 · （3）耳毒性：大剂量静脉注射过快时。 · （4）高尿酸、高氮质血症。 2．中效利尿药 · 该类药物有： · 氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、环戊噻嗪、卞氟噻嗪。氯噻酮(chlorthalidone)。 · 其中最常用的是氢氯噻嗪。 · 秦氯噻嗪（hydrochlorothiazide，双氢克尿噻） · 【药理作用】 · （1）利尿作用： · 增加尿量及尿中Na+、Cl－、K+、HCO3-的排出。 · 引起K+排出增加的原因：转运至远曲小管的Na+增加，从而促进了K+的分泌。 · 对CA还有轻度抑制作用，使H+分泌减少，H+－Na+交换受阻，促使K+－Na+交换，故使K+排出增加;使尿中HCO3－排出增加，尿偏碱性。近曲小管竞争性抑制尿酸分泌； · 促进PTH调节的Ca2＋重吸收，由此减少尿Ca2+排出。 · （2）降压作用： · （3）抗尿崩症作用： · ① 细胞外液Na+降低，血浆晶体渗透压降低，口渴感觉减轻，饮水减少，尿量因而减少； · ② 细胞外液容积下降，加以降压作用，肾血流量减少而使肾小球滤过率减少，肾小管对较少的滤液重吸收较完全，但吸收Na+的功能被药物抑制，使排出尿液的Na+浓度有所提高，从而维持利Na+效果，低渗尿量情况得到改善，由此减轻病人烦渴、多饮现象。 · 此外也可能是抑制了磷酸二酯酶的活性，提高远曲小管和集合管细胞内cAMP含量，使肾小管对水的通透性增加，水分重吸收因而增加所致。 · 【临床应用】 · （1）各型水肿： · 对心性水肿效果好，是轻、中度水肿的首选药，但与强心苷合用时应注意补钾。 · （2）高血压： · 常选氢氯噻嗪，与其他降压药配伍，以增强疗效。但在心肌受损病人、糖尿病病人慎用。 · （3）尿崩症： · 主要用于肾源性尿崩症和对ADH无效的中枢性尿崩症。 · （4）特发性高尿钙伴尿结石患者：可减少尿Ca2+排出而缓解症状。 · 【不良反应】 · 长期应用可有下列不良反应: · （1）电解质紊乱： · 常见低血钾症，表现为无力、眩晕，重者血K+可下降至3mmol/L。 · （2）高尿酸血症：一般人无症状，痛风患者则可诱发痛风。 · （3）血糖升高： · 可能与该类药直接抑制胰岛(细胞功能有关。也可能抑制肝磷酸二酯酶使cAMP升高，促进肝糖原分解。一般在用药2～3月后出现，停药后可恢复。 · 有糖尿病史者慎用。 · (4) 血尿素氮升高：肾功能不良者禁用。 · (5) 其他： · 偶有中性粒细胞下降，血小板减少性紫癜等。少数病人可见过敏性红斑丘疹及日光性皮炎，高钙血症。另外可升高血中胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白水平。 3. 弱效利尿药 主要作用于远曲小管、集合管。 · 通过促进Na+排出而保留K+，故又称为留钾利尿药。 · 螺 内 酯（spironolactone，安体舒通，antisterone ）。 · 于1957年合成。化学结构与醛固酮相似，是醛固酮的竞争性拮抗剂。 · 【药理作用】 · 作用温和、缓慢而持久。 · 口服1天左右显效，3～4天达作用高峰，停药后能维持5～6天。尿中Na+、Cl－排出增加，K+排出减少。 · 利尿作用强度取决于体内醛固酮的分泌量。 · 【临床应用】 · 作用较弱，一般不单独应用。 · 常与氢氯噻嗪等利尿药合用，治疗伴醛固酮增多的顽固性水肿。 · 如肝硬化腹水，肾病综合征或慢性充血性心力衰竭等。目前还用于心衰。 · 【不良反应】 · 少见，少数病人出现头痛、嗜睡，偶见皮疹、男性乳房发育和女性面部多毛等，停药后能迅速消失。长期应用可致高血钾，故肾功不良者忌用。 · 氨苯喋啶和阿米洛利 · 氨苯蝶啶（triamtereme，又名三氨喋呤）为喋啶衍生物。阿米洛利（amiloride）则属吡嗪类化合物。两药同属留钾利尿药。 · 【药理作用】 · 与螺内酯比，作用较快、较强，且更为短暂，口服后1～2小时内出现利尿，4～6小时达高峰，药效持续10小时以上。而阿米洛利的药效持续22～24小时。两药均使尿中排出Na+、Cl－增多，K+排出减少。 · 氨苯喋啶对切除肾上腺的动物亦有利尿作用，因而说明其利尿作用不是通过抑制醛固酮作用而发挥。 · 主要是降低远曲小管和集合管膜通透性而抑制Na+－K+交换。直接抑制Na+重吸收，使管腔内负电性下降，从而减少K+、H+向管腔内分泌。 · 阿米洛利与之相似。 · 氨苯蝶啶还有增加尿酸排出作用。 · 【临床应用】 · 适用于肝硬化腹水或其他顽固性水肿。 · 氨苯蝶啶还可用于痛风病人的利尿。 · 【不良反应】 · 少见，偶见嗜唾、恶心、呕吐、腹泻、皮疹，久用致高血钾症，肾功不良者易发生。 · 乙 酰 唑 胺 （acetazolamide,diamox） · 为CA抑制剂。其利尿作用较弱。 · 目前主要用于非水肿的其他疾病：青光眼；碱化尿液和治疗代谢性碱血症，预防和治疗急性高山反应。 第二节 脱水药（dehydrant agents） · 又称渗透性利尿药。 · 是在体内不被代谢并以原形经肾排泄的低分子量物质。 · 当大量高浓度静脉给予时，不易透入组织而首先增加血浆渗透压而使全身组织脱水，水肿液、组织间液被动摄回血管。 · 同时能迅速经肾小球过滤而不被肾小管重吸收，其在肾小管内的渗透压作用亦能阻止原尿的重吸收，因而大大增加尿量。 · 在相同浓度时，分子量变小，渗透压变高，脱水能力也变强。 · 临床主要用于治疗脑水肿，预防急性肾功能衰竭、青光眼等。 · 常用药： · 甘露醇、山梨醇、尿素、高渗葡萄糖。 · 甘露醇（mannitol） · 为已六醇，分子量182，用其高渗（20%）溶液。 · 【药理作用】 · 1.脱水作用 · 甘露醇经静脉注射后主要分布于血液，不易进入细胞和脑组织或眼前房等组织，提高血浆渗透压，使组织内水分摄入血液迅速降低颅内压和眼内压。 · 2.利尿作用 · 用药10分钟出现利尿作用，2～3小时作用达高峰，排Na+量达15%，维持6～8小时。 · 其利尿机制： · ①血流量增加，血浆胶体渗透压下降，肾血流量增加，肾小球滤过率因而增加； · ②近曲小管中形成高渗，使水重吸收减少，并使髓袢升支粗段对NaCl主动重吸收减少，以及肾小管对尿素重吸收减少，肾髓质及乳头部位间液中Na+及尿素的渗透压梯度降低，使髓袢降支及集合管对水的重吸收减少，尿量因而增加。 · 此外，血容量增加可使醛固酮和ADH的分泌减少，因而也减少远曲小管与集合管对H2O、Na+重吸收。 · 【临床应用】 · 1.脑水肿及青光眼 · 用于脑瘤，颅脑疾患或组织低氧所致脑水肿。降低青光眼病人眼压，适宜急性青光眼术前应用。 · 但有颅内出血者禁用。 · 2.预防急性肾功能衰竭 · 用于创伤、出血、外科手术、休克、烧伤时的无尿或少尿。 · 【不良反应】 · 过快注射可出现暂时性头痛、眩晕和视力模糊。 心功能不全、活动性颅内出血患者禁用。 第二十五章 抗高血压药 antihypertensive agents · 是指降低动脉血压，主要用于治疗高血压的药物。 · 高血压：安静时血压＞140／90mmHg;。 分为：原发性高血压，继发性高血压。 · 原发性高血压分为：轻度（I期）高血压；中度（Ⅱ期）高血压；重度（Ⅲ期）高血压。 一、抗高血压药的分类 （一）利尿药 · （二）交感神经抑制药 · 1.中枢交感神经抑制药：可乐定 · 2. 神经节阻断药 · 3. 影响去甲肾上腺素能神经递质药。 · 4. 肾上腺素受体阻断药 · （1） α受体阻断药：哌唑嗪。 · （2） β受体阻断药：普萘洛尔 · （3） α、β受体阻断药：拉贝洛尔 · （三）影响血管紧张素形成和作用药 · 1.血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利 · 2.血管紧张素受体阻断药：洛沙坦 · （四）血管扩张药 · 1.直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠 · 2.钙拮抗药¡ª硝苯地平 · 3.钾通道开放药：米诺地尔 二、各种常用抗高血压药 （一）利尿药 · 氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide, 双氢克尿噻） · 特点：很少引起体性低血压；很少发生耐受现象；副作用较少而轻；可单用或与其他降压药合用。 · 【抗高血压作用]】 · 使收缩压和舒张压平均降低约10%，对正常人无降压作用。 · 【降压机制】 · 用药初期：因排钠利尿作用，细胞外液及血容量降低、心输出量降低而血压降低。 · 用药数周：由于血管壁细胞内钠浓度降低而使血管平滑肌Na+－Ca2+交换减少，细胞内Ca2+浓度降低而对内源性缩血管物质反应性降低，最终使外周阻力降低。 · 此外，该药诱导动脉壁产生激肽、前列腺素等扩血管物质也可能参与降压。 · 【临床应用 】 · 单用、合用（与其他抗高血药合用）治疗各型高血压。不宜用大剂量。 · [不良反应] · 长期应用可影响体内脂代谢而引起高脂血症、高血糖、低血钾。 · 呋塞米 · 适用于伴肺水肿或肾衰的高血压或高血压急症。 · 留钾利尿药--螺内酯、氨苯碟啶 · 适用于高血压伴低血钾症、高尿酸血症或 糖耐受较差者，或原发性醛固酮增高者；也可与噻嗪类合用。 · 但注意肾功不良者不宜用留钾利尿药。 · (二) 钙拮抗药 · 通过阻滞钙通道，使进入细胞内的钙总量减少，小动脉由此松弛，血压随之下降。 · 同时具有一定的逆转高血压所致左室肥厚作用。 · 常用药：硝苯地平、尼群地平、氨氯地平 · 具有轻度交感神经兴奋作用，可使之出现轻到中度的心率加快，有利于克服钙拮抗药减弱心肌收缩力的影响。 · 硝苯地平 （nifedipine, 心痛定） · 为二氢吡啶类化合物。 · 【作用和应用】 · 1.对各型高血压均有明显降压效果，但对正常血压无效； · 2.降压时伴反射性心率增加、肾素活性增加； · 3.作用快（30分钟显效），持续时间短（约 3h,T1/2约3～4h),用药一周后还具利尿作用，但不减少血容量。 · 单用或与β受体阻断药、利尿药合用于治疗各型高血压。 · 常见不良反应：头晕、头痛，心悸、皮疹、踝部水肿，咳嗽等。不宜用于心肌缺血的高血压患者，更应避免大剂量使用。 · 氨氯地平 amlodipine · 为新一代长效二氢吡啶类钙拮抗药。 · 起效缓和，对心脏无明显影响，主要对血管平滑肌具较高选择性，也能逆转左室肥厚。 · 用药1 ～2周内出现明显降压，6～8周达最大降压效果。 · 用于高血压；稳定型或变异性心绞痛。 · 不良反应： · 头痛，水肿，心悸，头晕，恶心，腹痛等。少数情况下可见瘙痒，皮疹，呼吸困难，肌肉痉挛，消化不良。 · (三) 肾上腺素受体阻断药 · （1） α受体阻断药 · 哌唑嗪 prazosin · [药理作用] · 1.选择性阻断外周(小动脉、小静脉)血管α受体，使血管舒张，外周阻力下降而使血压下降。其效能与可乐定相似，比酚妥拉明强10倍，因而为中等偏强的降压药。 · 2.降压同时不改变心输出量，不降低肾血流及肾小球滤过率，且不伴心率增加（此与酚妥拉明不同）。 · 3.因舒张小动脉、小静脉，由此使心脏前后负荷均降低。故可使心功能降低者恢复其心功能。 · 4.可提高血中HDL浓度，因而对高血脂症患者有利。 · 【应用及注意事项】 · 适用于中型以上高血压及伴肾功能不良者。 · 与利尿药合用效果好，还可用于治疗充血性心力衰竭。 · 副作用少，且不严重。有首剂现象（体位性低血压、晕厥、心悸）。减量或睡前服可避免。 · （2） β－受体阻断药 · 普萘洛尔(propranolol, 心得安) · 【抗高血压作用 】 · 1. 中枢β－受体阻断； · 2. 心脏β－受体阻断； · 3. 肾小球球旁细胞β－受体阻断（抑制肾素分泌）； · 4. 外周突触前膜β－受体阻断； · 5.增敏压力感受器； · 6.增加前列环素的合成而降压。 · 【临床应用]】 · 轻、中度高血压。对高血压伴心绞痛者可减少发作。 · 对心排血量偏高或肾素活性偏高者效果好。 对冠心病、脑血管病变及夹层动脉瘤性高血压尤为适用。 · 宜从小剂量开始（40～60mg），每周增加20mg，以不超过300mg为宜。 · （3） α、β－受体阻断药 · 拉贝洛尔（labetalol，柳胺苄心定） · 对α、β受体均有阻断作用，其中对β受体阻断作用较阻断α受体强5～10倍。 · 降压作用温和，对安静时心率无明显影响，对心排血量亦无明显影响。 · 可用于各型高血压。 · （四）影响血管紧张素Ⅱ形成和作用药 · 1.血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI） · 目前使用的有： · 卡托普利(captopril, 开博通) · 依那普利(enalapril，悦宁定) · 赖诺普利(lisinopril) · 福辛普利(fosinopril)、贝那普利(benazepril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(rampril) · 群多普利(trandolapril)等。 · 【作用】 · 1. 降压 · 降低全身血管阻力、平均动脉压，对高血压具有较好的降压作用； · 2. 改善心功能 · 降低肺楔压、右房压，左室充盈压、LVEDP、降低室壁张力，降低前后负荷而改善心脏舒缩功能，增加心输出量； · 3.保护心肌 · 扩张冠状血管，增加冠脉流量，保护缺血心肌，减轻缺血再灌注损伤及心律失常； · 4.利尿 · 降低肾血管阻力，增加肾血流量和肾小球滤过率而利尿； · 5. 抑制心肌肥厚及血管重构 · 【作用机制】 · ACEI主要抑制ACE而影响RAAS系统功能 · 1.抑制整体RAAS的AgⅡ形成； · 2.抑制局部RAAS的AgⅡ形成。此是长期用药引起降压的关键作用； · 3.减少缓激肽的降解。 · 【临床应用】 · 各型原发性高血压，中、重度高血压宜与利尿药或β受体阻断药合用。 · 肾性高血压； · 糖尿病肾病高血压； · 顽固性充血性心力衰竭； · 缺血性心肌病。 · 2.血管紧张素Ⅱ受体（AT）阻断药 · AT分为AT1和AT2两种亚型。其中AT1在血管功能的稳定性中起重要调节作用。目前药物主要作用于AT1而产生降压作用。 · 氯沙坦（losartan） · 缬沙坦（valsartan） · 坎地沙坦（candesartan） · 厄贝沙坦(irbesartan) · 依普沙坦(eprosartan) · 替米沙坦(telmisartan) · 洛沙坦（losartan，氯沙坦，科素亚，COZZAR） · 【药理作用】 · 与AT1受体易逆性结合而阻断AgⅡ与AT1的结合，由此阻断AgⅡ的血管收缩效应及醛固酮分泌效应，血压由此下降。降压强度与依那普利相似。 · 一般用药后3～6周出现最大降压效应。 · 同时，具肾脏保护和脑血管保护作用，能促进尿酸排泄。 · 【临床应用】 · 用于各型高血压，心肌肥厚性心衰 · 不适用于左心收缩功能不全及进行性肾损害的病人。 · 【不良反应】 · 偶见直立性低血压，胃肠道不适、头痛、头晕。 · 伴肾脏疾病或用留钾利尿药病人可出现高钾血症。 三、其他抗高血压药 · (一)交感神经抑制药 · 1.中枢交感神经抑制药 · 可乐定（Clonidine, 氯压定） · [作用及应用] · 特点：降压中等偏强、快、短；降压时伴心率减慢、心输出量降低；抑制肾素分泌；抑制胃肠道分泌及蠕动；具镇静作用。 · 适用于中度、重度高血压，与利尿药或扩血管药合用于其他药无效时，尤其适用于兼有消化道溃疡的高血压病人。 · 肌肉注射、静脉用于高血压危象；也可用于吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒治疗。 · [作用机理] · （1）选择性激动延髓孤束核次一级神经元（抑制性神经元）突触后膜的α2受体，引起降压和镇静； · （2）激动延髓腹外侧核吻侧端的I1－咪唑啉受体； · （3）引起内源性阿片肽释放而使血压降低和引起镇痛； · （4）激动外周交感神经突触前膜的α2受体及相邻的I1－咪唑啉受体。 · [不良反应] · 口干，嗜睡，心率下降，偶有直立性低血压、水、钠储留。撤药征候群。 · 莫索尼定（moxonidine） · 激动延髓腹外侧核吻侧端I1－咪唑啉受体而降压。 · 用于轻、度、中度高血压。 · (二)神经节阻断药：美加明、咪噻吩。 · (三)影响去甲肾上腺素能神经递质药：利血平、胍乙啶。 · （四）血管舒张药 · 1.直接舒张血管药 · 肼屈嗪（hydralazine, 肼苯哒嗪） · [作用与应用] · 扩张小动脉而降压。与其他降压药合用于度中以上高血压。如与受体阻断药、利尿药等合用。 · 硝普钠（sodium nitroprusside） · 扩张小动脉而降低后负荷，减少回心血量而降低前负荷。对心脏、中枢神经系统无作用。 · 降压作用强、短。仅能静脉给药。静脉给药后停药2～5分钟作用消失。具有快速耐受性。 · 适用于高血压危象，还可用于顽固性充血性心力衰竭，改善冠心病患者的心绞痛。 · (五) 钾通道开放药 · 米诺地尔（minoxidil,长压定 loniten） · 强效扩张小动脉，作用时间长，无蓄积性。 · 其血流动力学作用与肼屈嗪相似而更强。降压机制为激活血管平滑肌的ATP敏感的钾通道，促进钾外流而使细胞膜超极化，血管平滑肌由此舒张。 · 用于重度高血压及其他降压药无效时。常与利尿剂、β受体阻断剂合用。 第二十六章 治疗充血性心力衰竭的药物 第一节 CHF的病理生理学 及治疗CHF药物的分类 充血性心力衰竭（ congestive heart failure, CHF ，又称为慢性心功能不全）是各种心血管、代谢性疾病导致的心肌受损而使心室肌收缩和/或舒张功能障碍的一种病理生理状态。 · 表现为对心功能的严重影响： · ①心肌受损而致收缩性降低，心排血量减少 ； ② 由于①作用，心脏不能有效泵出血液而使残余血量增多，同时由于交感神经兴奋对血管的收缩作用使心脏射血阻力增加，由此导致前、后负荷增加； · ③ 由于代偿性作用而使心率加快； · ④ 前负荷增加使室壁张力增加，心室过度扩张； · ⑤ 前述综合作用结果使心肌耗氧量增加。 · ＣＨＦ的病理生理机制与多种调节机制和β受体信息转导系统变化有关： · ① 交感神经系统激活： · 为早期代偿机制，快速调节可使上述情况有所改善，但一定时间以后则使病情恶化，形成恶性循环； · ② RAAS 激活： · 为缓慢调节机制，此使血管阻力增加，水钠潴留,同样使病情恶化； · ③精氨酸加压素（AVP）、内皮素(ET）、肿瘤坏死因子（TNFα）增多： · 使血管收缩以维持血压但又使后负荷大大增加而恶化病情。尤其是CHF晚期发病与此关系密切； · ④其他内源性调节变化： · 心房利钠因子（ANF）、PGE2、PGI2 可使血管舒张，排钠利尿，改善肾血灌注状况，抑制肾素和醛固酮分泌,但此变化不足以同前述因素抗衡；内皮细胞松驰因子（EDRF，即NO）释放减少也使心衰进一步恶化； · ⑤心肌细胞β受体密度降低，与G蛋白脱偶联，兴奋性Gs减少，抑制性Gi增加，腺苷酸环化酶减少，cAMP 含量因而下降。 · 抗心衰药分类： · 一、肾素－血管紧张素－醛固酮系统抑制药 · (一)血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI）-卡托普利等。 · (二) 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂-氯沙坦等。 · (三) 醛固酮拮抗药：螺内酯。 · 二、β受体阻断药-美托洛尔、卡维地洛等。 · 三、利尿药-氢氯噻嗪、呋塞米等。 · 四、强心苷 - 地高辛等。 · 五、其他治疗CHF的药物 · （一）血管扩张药 · 硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。 · (二)钙通道阻滞药 · (三) 非强心苷类正性肌力作用药 · 1.儿茶酚胺类（β1受体激动药）- 多巴胺、多巴酚丁胺、异布帕明等。 · 2.磷酸二酯酶抑制药 Phosphodiesterase-Ⅲ inhibitor-米力农、维司力农等。 · 第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 · 一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药 · 【治疗CHF的作用机制】 · 1．抑制RAAS，降低交感神经活性而降低外周血管阻力，降低心脏后负荷。 · 2．减少醛固酮生成 ，减轻钠水潴留，降低心脏前负荷。 · 3．抑制心肌及血管重构。 · 【临床应用】 · ACEI对各阶段心力衰竭者均有有益作用，故现已与利尿药一起作为治疗心力衰竭的一线药物广泛用于临床，特别是对舒张功能障碍性心力衰竭者疗效明显优于传统药物地高辛。 · 常用药：卡托普利（captopril) ，依那普利（enalapril) · 二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药 · 本类药物可直接阻断AngⅡ与其受体的结合，发挥拮抗作用。它们对ACE途径产生的AngⅡ及对非ACE途径，如糜酶（chymases）途径产生的AngⅡ都有拮抗作用；因拮抗AngⅡ的促生长作用，也能预防及逆转心血管的重构。 · 本类药物对CHF的作用与ACE抑制药相似，不良反应较少，常作为对ACE抑制药不耐受者的替代品。 · 三、抗醛固酮药 · 临床研究证明，在常规治疗的基础上，加用螺内酯（spironolacton）可明显降低CHF病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。 · CHF时单用螺内酯仅发挥较弱的作用，但与ACE抑制药合用则可同时降低AngⅡ及醛固酮水平，既能进一步减少患者的病死率，又能降低室性心律失常的发生率，效果更佳。 第三节 利尿药 · 利尿药在心衰的治疗中起着重要的作用，目前仍作为一线药物广泛用于各种心力衰竭的治疗。 · 利尿药促进Na+、H2O的排泄，减少血容量，降低心脏前负荷，改善心功能；降低静脉压，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿。 · 对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用。 · 轻度CHF：单用噻嗪类； · 中、重度CHF：袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用； · 单用噻嗪类疗效不佳者:袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用； · 严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者：静脉注射呋塞米。 · 留钾利尿药作用较弱，多与其它利尿药如袢利尿药等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增强利尿效果及防止失钾，还可抑制胶原增生和防止纤维化。 第四节 β受体阻断药 · 心衰时应用β受体阻断药虽有抑制心肌收缩力，加重心功障碍的可能，但对卡维地洛（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）和美托洛尔（metoprolol）的临床试验证明，长期应用可以改善CHF的症状，提高射血分数， 改善患者的生活质量，降低死亡率。 · 目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭的常规用药。 · 【治疗CHF的作用机制】 · 1. 拮抗交感活性 · 使血管扩张，增加心肌血流，抑制RAS和血管加压素的作用。 · 2. 抗心律失常与抗心肌缺血作用 · 减慢心率，减少耗氧量，降低CHF猝死率。 · 3. β受体上调作用 · 【临床应用】 · β受体阻断药主要用于扩张型心肌病。 · 对扩张型心肌病及缺血性CHF，长期应用可阻止临床症状恶化、改善心功能、降低猝死及心律失常的发生率。故应注意选择适应证，应用时宜从小剂量开始，并与强心苷合并应用，以消除其负性肌力作用。宜用于心功稳定的Ⅱ-Ⅲ级CHF患者。 · 第五节 强心苷 · 强心苷（cardiac glycoside）是一类有强心作用的苷类化合物。能选择性作用于心脏并加强心肌收缩力。 · 临床主要用于治疗充血性心力衰竭（CHF）及某些心律失常。 · 【来源及化学】 · 【药理作用】 · 1. 对心脏的作用 · （1）正性肌力作用（positive inotropic action）： · 强心苷对正常心脏、衰竭心脏均有效，且呈剂量依耐性。其加强心肌收缩力的特点为： · ① 提高收缩时的最高肌张力; 加快肌张力上升速度，使心肌收缩变得敏捷，以致收 · 缩期缩短而舒张期相对延长，回心血量增加； · (2)负性频率作用（negative chronotropic action）：即减慢心率作用。 · 治疗量强心苷对正常心率影响小，但对心功能不全伴有心率加快者，则可显著减慢心率。 · 机制： · 压力反射增强，增加心肌对迷走神经的敏感性。 （3）对心肌电生理的影响 电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 降低     增高 传导性   加快 减慢   有效不应期   缩短 延长 缩短 · 2.对神经系统的作用 · 该药能明显增加交感神经节前、节后纤维的神经冲动发放，引起心房纤颤和室性心动过速。其减慢心率和抑制房室传导也与兴奋脑干副交感神经中枢有关。 · 同时，中毒时对视神经中枢及大脑也具明显作用。 · 3. 利尿作用 · 间接作用（心功能改善致肾血流增加）和直接作用（抑制肾小管细胞间质侧Na+-K+-ATP酶）导致尿量增加。 【临床应用】 · 1.慢性心功能不全: · ① 对伴有心房纤颤或心室率快的心功能不全疗效最好。 · ② 对瓣膜病、风湿性心脏病（高度二尖瓣狭窄的病例除外）、冠状动脉硬化性心脏病，尤其是心脏已扩大者，如高血压所引起的心功能不全也有较好的疗效。 · ③对肺源性心脏病、严重心肌损伤，或者活动性心肌炎者，如风湿活动期，甲状腺功能亢进、重症贫血以及维生素B1缺乏等疾病所诱发的心功能不全疗效比较差，且容易发生中毒。 · ④对伴有机械性阻塞的心功能不全如缩窄性心包炎、高度二尖瓣狭窄等疗效不好甚至无效。 · 2.治疗某些心律失常 · （1）心房纤颤：强心苷通过兴奋迷走神经或对房室结的直接作用，增加房室结中隐匿性传导，此外，反射性地兴奋迷走神经，从而抑制窦房结引起心率减慢。 · （2）心房扑动：强心苷可因缩短心房的有效不应期，使扑动变为纤颤。因为强心苷在心房纤颤时更易增加隐匿性传导而减慢心室率。 · （3）室上性阵发性心动过速 · 【毒性反应及其防治】 · 1.强心苷的毒性反应 · （1）胃肠道反应： · （2）中枢神经系统反应及视觉障碍： · （3）心脏反应： · 强心苷中毒的主要危险是心律失常。毒性反应中约有50%的病例发生不同程度的心律失常。 · ① 快速型心律失常： · ② 房室传导阻滞： · ③ 窦性心动过缓： · 强心苷引起各种心律失常与Na+- K+－ATP酶受抑制有直接关系。 · 因为Na+- K+－ATP酶的高度抑制可使心肌细胞严重失钾，从而使心肌细胞静息膜电位或最大舒张期电位变小（即负值变小），接近阈电位易被激动，提高其自律性。其次也与强心苷引起的迟后除极有关。 · 2. 强心苷中毒的预防 · （1）密切观察 · （2）注意影响心肌对强心苷敏感性增加的因素： · ① 病理状态； · ② 低血钾、低血镁； · ③ 酸血症，碱血症； · ④ 低氧 · ⑤ 老年患者； · ⑥ 合并应用奎尼丁、排钾利尿药、维拉帕米等。 · 3. 强心苷中毒的治疗 · 对于房性、房室结性及室性心动过速，可给氯化钾口服，每次1g，每4小时一次。但补钾不可过量，以防止高血钾的产生。 · 对频发室性期前收缩、二联律、室性心动过速等用苯妥英钠有明显的疗效。 · 利多卡因对强心苷引起的严重室性心动过速和心室纤颤有较好疗效。 · 对窦性心动过缓或房室传导阻滞，可用阿托品治疗。 · 近来国外应用地高辛抗体治疗地高辛中毒已获得成功。 第六节、其他治疗CHF的药物 （一）血管扩张药 扩血管药 静脉扩张 前负荷下降 小动脉扩张 后负荷降低 心肌耗氧下降 左室舒张末压下降 心搏量增加 心力衰竭好转 · (三) 非强心苷类正性肌力作用药 · 1 儿茶酚胺类（β1受体激动药） · 多巴胺，多巴酚丁胺，异布帕明 · 2 磷酸二酯酶抑制药 Phosphodiesterase-Ⅲ inhibitor · 作用： · 抑制PDE-Ⅲ的活性，减少cAMP的灭活，松弛血管平滑肌 · 代表药物： · Amrinone 氨力农，milrinone 米力农，vesnarinone 维司力农 其他非强心苷类药物作用和应用 药物 作用 PDE抑制剂