第十章_甾体激素类药物的分析

null第十章第十章甾体激素类药物的null基本结构：环戊烷骈多氢菲ABCD12345678910111213141516171819null分类：甾体激素肾上腺皮质激素性激素雄性激素及蛋白同化激素孕激素雌激素null肾上腺皮质激素氢化可的松null肾上腺皮质激素醋酸地塞米松null雄性激素丙酸睾酮null蛋白同化激素苯丙酸诺龙null孕激素黄体酮null雌激素炔雌醇null一、结构与性质 1. 肾上腺皮质激素null2. 雄性激素及蛋白同化激素null3. 孕激素null4. 雌激素null二、鉴别试验（一）与强酸的呈色反应甾体激素类药物呈色H2SO4 H3PO4 HClO4 HCl（母核）null(二) 官能团的反应肾上腺皮质激素药物呈色四氮唑盐 OHˉ1 C17 – α – 醇酮基还原性A. 呈色反应null肾上腺皮质激素药物Cu2O↓橙红色碱性 酒石酸铜B. 沉淀反应Ag↓黑色氨制硝酸银null甾酮类激素药物呈色羰基试剂2. C3–酮基和C20–酮基＃常用的羰基试剂： 2,4-二硝基苯肼、异烟肼、硫酸苯肼null睾酮null黄体酮null具有甲酮基或活泼亚甲基的甾体激素类药物呈色亚硝基铁氰化纳 间二硝基酚 芳香醛3. 甲酮基null黄体酮蓝紫色亚硝基铁 氰化纳其他甾体淡橙色 不显色null黄体酮null蓝紫色null有机氟Fˉ有机破坏有机氯Clˉ4. 有机卤素茜素氟蓝 硝酸亚铈硝酸—硝酸银AgCl↓ 呈色 null茜素氟蓝蓝紫色F-null雌激素类药物红色偶 氮染料重氮苯磺酸5. 酚羟基null含炔基的甾体激素银盐沉淀硝酸银6. 乙炔基null炔雌醇白null (三) 制备衍生物测定m.p.nullnull（四）水解产物的反应nullnull△４-3-酮 240nm苯环 280nm（五） UV法null（六） IR法3750～3300cm-1null醋酸可的松结构特征：△4–3–酮、C17 –OH C20 –酮基、 C11 –酮基、醋酸酯null结构特征：△4–3–酮、C17 –OH C17–乙炔基炔诺酮null结构特征：酚羟基、C17 –OH C17 –乙炔基炔雌醇null（七） TLC法 主要用于甾体激素类药物制剂的鉴别 方法：对照品法 要求供试品溶液所显主斑点的颜色和位置与对照品溶液的主斑点相同。null（八） HPLC法 主要用于甾体激素类药物制剂的鉴别（如：醋酸曲安奈德软膏、醋酸氟轻松软膏） 方法：对照品法 要求在含量测定项下记录的色谱图中，供试品峰的tR与对照品峰的tR一致。null三、 杂质检查（一）其他甾体定义 与标示药物结构不同的甾体化合物都称为“其他甾体”nullLi/NH3 C2H5OH弱酸雌二醇－3－甲醚苯丙酸诺龙的合成路线IIInull强酸苯丙酰氯HClIIInull 特点 （1）可能存在多个甾体杂质 （2）结构类似2. 来源 原料、中间体、异构体、降解产物null4. 方法（具有一定分离能力） TLC法（高低浓度对比法） HPLC法（类似高低浓度对比法）null（1）TLC法（高低浓度对比法） 判定方法： 规定杂质斑点数目 规定杂质斑点颜色null特点： （1）简便易行，不需特殊的仪器； （2）不需对照品； （3）只能控制单个杂质的限量； （4）要求杂质与主成分的显色灵敏度接近。null（2）HPLC法（高低浓度对比法） 判定方法： 规定杂质峰数目 规定杂质峰面积null（二）游离磷酸地塞米松磷酸钠 氢化可的松磷酸钠 倍他米松磷酸钠 氢化泼尼松磷酸钠对照品法null原理：方法：（对照液 0.0035%KH2PO4）（对照液 0.0035%KH2PO4）null（三）甲醇和丙酮（灵敏度法）甲醇 不得出峰 检测限= 3.1ng丙酮 ≤5.0% 内标法 + 校正因子GC法null炔雌醇null（四）雌酮原理 Zimmermann反应高纯度null来源 合成中用二氧化硒(SeO2)脱氢原理方法null四、含量测定（一）UV法△４-3-酮 240nm（±）肾上腺皮质激素 雄性激素和蛋白同化激素 孕激素 苯环 280nm（±）雌激素null（二）反应分光光度法1. 适用于非分光光度活性药物 2. 使待测组分光谱位移，避免干扰 3. 增加测定灵敏度 4. 增加选择性弱、非分光光度活性药物强分光光度活性药物化学反应null 肾上腺皮质激素类C17 -α－醇酮基强还原性1. 原理四氮唑比色法nullOH-分子重排null蓝四氮唑（BT）null双甲瓒（暗蓝）null2. 方法ChP TTC（RT） BP TTC（RT） USP BT对照品法null3. 讨论（1） 基团对反应速度的影响C11= O＞ C11－OHC21－OH＞ C21-酯C16无论何种取代基ν↓null（2） 溶剂、水分的影响含水量＞5%→ν↓含水10%→A↓10% 含水30%→几无反应— 无水乙醇null（3） O2与光线的影响反应过程 反应产物怕光→避光、快速O2影响颜色强度和稳定性→隔绝空气、 快速、充N2null（4）碱的种类及加入顺序反应应在强碱性（pH13.75） 条件下进行 以氢氧化四甲基铵的结果最佳加入顺序：null（5） 温度与时间t℃↑→ν↑→甲瓒分解↑→%↓null4. 特点： 缺点 影响因素太多 优点 测定结果能指示药品 的稳定性（氧化及降 解产物无此反应）null肾上腺皮质激素、 雄性激素和蛋白同 化激素、孕激素C3－酮基1. 原理null异烟腙（黄色）null2. 方法对照品法null3.讨论反应速度（1）C3= O ＞ C17= O 、 C20= O C11= O 不反应反应专属性 C3－酮基null（2）溶剂的选择异烟肼盐酸盐→甲醇、乙醇无水甲醇 无水乙醇null（3）水分、O2与光线的影响含水量↑→腙水解↑→A↓→%↓不挥发溶剂、不吸收水分时→ O2与光线无影响null酸、异烟肼的量(3)盐酸 : 异烟肼 = 2 : 1样品 : 异烟肼 = 1 : 8 →ν↑ t℃ ↑ → ν↑null1. 原理雌激素