出血热

null肾综合征出血热 （hemorrhagic fever with renal syndrome ，HFRS） 肾综合征出血热 （hemorrhagic fever with renal syndrome ，HFRS） 传染病学教研室 陈 明 chenming715@163.com 0516-82711562研究历史研究历史肾综合征出血热最早见于1913年前苏联海参崴地区 我国于1935年在黑龙江省孙吴县二道江等地流行 所以历史上又称“孙吴热”或“二道江热” 1942年统一命名为流行性出血热 1982年由WHO统一命名为肾综合征出血热 （Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）一、概 况一、概 况　汉坦病毒引起的，以鼠类为主要传染源的一种 自然疫源性疾病 　　基本病理变化：全身小血管的广泛性损害 临床现：三大主征 发热、出血、肾损 　　　　　　　临床有五期经过 　发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期二、病原学 二、病原学 汉坦病毒（Hanta virus, HV）属于布尼雅病毒科汉坦病毒属，为负性单链RNA病毒。二、病原学 二、病原学 1、形态：汉坦病毒呈圆形或卵圆形，有包膜 ，直径78至210nm，平均120nm。电镜下外膜有纤突，病毒表面有格子样的形态亚单位。 二、病原学 二、病原学 2、基因组：病毒基因为负性单链RNA 二、病原学 二、病原学 3、血清型：汉坦病毒至少可分为20个血清型。其中由WHO汉坦病毒中心认定的有四型 Ⅰ型 汉滩病毒（Hantaan virus）野鼠型，发病较重 Ⅱ型 汉城病毒 （Seoul virus）家鼠型，发病较轻 Ⅲ型 普马拉病毒（Puumala virus ），多为轻型 Ⅳ型 希望山病毒(Prospect hill virus) Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型引起肾综合征出血热，我国流行的主要是Ⅰ型和Ⅱ型。二、病原学 二、病原学 3、血清型 　其它还有多布拉伐-贝尔格莱德病毒、泰国病毒 索托帕拉亚病毒、辛诺柏病毒二、病原学 二、病原学 4、抵抗力： 汉坦病毒抵抗力差 　不耐热、不耐酸。对一般化学消毒剂均敏感 　以下条件圴可灭活： 　56℃，30分钟　　　　100℃，1分钟 　紫外线照射，30分钟　　 PH<5.0 三、流行病学 三、流行病学 （一）传染源 180多种动物，主要是啮齿类、鼠类为主 黑线姬鼠是农村的主要传染源 褐家鼠是城市、农村的主要传染源 大白鼠是动物实验室的主要传染源 大林姬鼠是林区的主要传染源 尚未有人间水平传播的报道三、流行病学三、流行病学（二）传播途径 多种途径传播 1、呼吸道：气溶胶 2、消化道：污染食物 3、接触：鼠咬伤 4、母婴： 孕妇传给胎儿，小概率事件 5、虫媒： 主要为革螨和恙螨 跳蚤和蚊子的传播作用还未得到证实 三、流行病学三、流行病学 　（三）易感人群 普遍易感。多发生于青壮年 多呈显性感染，隐性感染率达3.5%-4.3%，免疫力持久 三、流行病学：三、流行病学：（四）流行特征： 1、地区性：78个国家，主要在亚洲,欧洲和非洲也有 　　　我国约占发病人数的90.94%。除新疆和青海外，各地均有发生。山东、湖北、安徽、浙江、黑龙江、江西及江苏的发病率高 趋势:老疫区病例渐少,新疫区不断增加 三、流行病学三、流行病学（四）流行特征： 2、季节性和周期性：四季均可发病。两个流行高峰。秋冬季，即11月份至次年的1月份 　春夏之交，即5至7月份 　数年一个周期 3、人群分布：青壮年农民和工人发病多四、发病机制与病理解剖 四、发病机制与病理解剖 发病机制与病理解剖 发病机制与病理解剖 病毒直接损伤并启动机体的免疫反应，产生各种细胞因子和介质的作用共同作用 血管内皮损伤 在临床各期中主导的发病机理有不同1、病毒直接损伤1、病毒直接损伤临床的发热期，有相应的中毒症状（发热，全身酸痛、头痛、腰痛） 血清型不同，临床症状轻重各异 HFRF所有脏器组织中，均能到病毒抗原 培养的骨髓和血管内皮细胞感染后也出现细胞膜和细胞器的损害 2、免疫作用致全身小血管受损2、免疫作用致全身小血管受损Ⅲ型变态反应：免疫复合物沉积造成血管和肾脏损伤，充血、出血、渗出；蛋白尿和管型 Ⅰ型变态反应：早期特异性IgE升高 Ⅱ型变态反应：HFRS患者的血小板中存在免疫复合物，肾小球基底膜存在线状IgG，导致血小板和肾小管的损害，出血、肾损 Ⅳ型变态反应：淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞病理生理病理生理休克： 原发性休克:　病程3-7日出现病毒→免疫→血管通透性增加→血浆外渗→血容量下降　 血浆外渗→血液浓缩→血液粘稠度增高、DIC→ 血液循环淤滞→进一步降低有效血容量 (低血压休克期-中毒性失血浆性低血容量性休克!!!) 继发性休克:　少尿期以后发生 大出血、继发感染、多尿期时水与电解质补充不足病理生理病理生理出血 血管壁的损伤 血小板减少和功能障碍 肝素类物质增加 DIC所致凝血机制异常病理生理病理生理急性肾功能衰竭 ①血容量下降→肾血流不足 ②免疫复合物→肾小球肾小管基底膜损伤 ③肾间质水肿和出血 ④肾小球微血栓形成和缺血性坏死 ⑤肾素血管紧张素的激活 ⑥肾小管管腔被蛋白和管型阻塞发病机理和病理生理小结发病机理和病理生理小结感染病毒发热→免疫→血管内皮血小板损伤→ 失血浆、出血→休克→肾血流减少→肾功衰竭 病理解剖病理解剖①血管病变：本病基本病变是全身小血管损伤 （包括小动脉、小静脉和毛细血管内皮细胞肿胀、变性和坏死） ②肾脏病变：肾髓质极度充血、出血 ③心脏病变：右心房内膜下出血 ④脑垂体：垂体前叶充血、出血、坏死 ⑤后腹膜胶冻样水肿 五、临床表现五、临床表现潜伏期：4-46天、一般7-14天 三大主征：发热、休克 充血出血 急性肾功能衰竭 五期经过： 发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期及恢复期 　“二期重叠”、“三期重叠”　　　 “越期” 发热期 （3～6天） 发热期 （3～6天） 主要为感染中毒症状和充血出血、外渗症状、 肾损害 起病较急骤（约20%起病较缓），突发畏寒、发热 1～2天内体温达39～40℃，稽留热、弛张热多见 　可有乏力、倦怠、关节肌肉酸痛等非特异症状 热度高或热程较长者病情较重发热期发热期除发热外，典型的特征性表现还有： ①三红：颜面、颈部、上胸部弥漫性充血潮红 （酒醉貌） ②三痛：头痛、腰痛、眼眶痛 (脑血管扩张、眼球及肾周围组织充血水肿) ③球结膜充血、出血，结膜囊水肿（重症者似金鱼眼）。 ④（2～3病日）腋下、上胸部、肩、背部出血点，典型者呈搔抓状或条索状发热期发热期（5）蛋白尿：迅速出现大量蛋白尿 多数在第2病日出现蛋白尿，1天之内突然增加至(+++)。 有重要的诊断意义 （6）其他：可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等表现 （7）特征性的血像改变低血压休克期 低血压休克期 一般发生于病程的4～6d，迟者8～9d 多数患者发热末期或热退同时出现血压下降 　　轻型患者可不发生低血压或休克 此期持续一般1～3天，短者数小时，重者可在1周以上 此期休克是我们前面所讲的“原发性休克”，即失血浆性低血容量性休克低血压休克期低血压休克期（1）血压下降、休克 （2）出血症状加重：出血点多，重症者可多处出血。腹痛、腰痛等加剧 （3）组织灌注不良：DIC、脑水肿、ARDS和急性肾功能衰竭。尿量开始减少 热退病重少尿期少尿期 始于病程第5～8病日，持续2～5天，重症者无尿可超过一周。 本期可与第二期重叠发生，或跳过它直接进入。 本期肾损害及出血症状达高峰。是本病最凶险的阶段。 少尿：<400 ml/d（ 17ml/h ） 无尿：<50～100ml/d 少尿期少尿期标志：血压回升，尿量锐减，血液稀释。 突出表现为“三高”症状：高血钾、高血容量、 　高氮质血症。 少尿期肾损害仍重，血管内皮开始修复！！少尿期临床表现 少尿期临床表现 　　　① 尿量锐减，甚至无尿；膜状物或絮状物　　 　　　少数无明显少尿而有氮质血症，称为 　　　无少尿型肾功能衰竭，肾小球受损重于肾小管受损所致 　　　②出血加重，可有内脏出血、腔道大出血 　　　③尿毒症、酸中毒和水电解质紊乱 （高钾、低钠、低钙多见）少尿期临床表现少尿期临床表现④高血容量综合征：脉洪大，体表V充盈，进行性高血压、血液稀释、脑水肿、浮肿、呼吸困难 　　厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 　　头痛、烦燥、嗜睡昏迷 ⑤易并发感染 　　  多尿期   多尿期 多尿期：一般起于病程第9～14天 　　 多数持续1～2周，少数仅1～2天或长达数月 多尿的机理：肾脏病理逐渐恢复 　　肾小球滤过率增加，但肾小管重吸收功能恢复迟 　　尿素氮等潴留物质引起高渗性利尿作用，使尿量明显增加 移行期－多尿早期－多尿期   多尿期临床表现  多尿期临床表现移行期：尿量 400 ml/d2000 ml/d 　　虽尿量增加但血尿素氮和肌酐等反而上升，症状加重，不少患者因并发症而死于此期 特别注意观察病情 多尿早期：>2000 ml/d，氮质血症未改善，症状仍重 多尿期多尿期多尿后期：>3000 ml/d 　　氮质血症渐下降，精神食欲逐日好转 本期水电紊乱达高峰：软弱无力，脱水、低钾、低钠 此期可发生继发性休克，因为水、电解质补充不足，继发感染 如果尿量回升到500～1000 ml/d 即停滞，提示肾损害严重，预后较差  恢复期：1～3个月  恢复期：1～3个月标志：尿量恢复到2000 ml/d以下 上述各症状好转 少数患者可遗留高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退等症状  在恢复期仍要防止继发感染 小结： 小结：典型病例又根据发热高低、中毒症状轻重和出血、休克、肾功能损害的严重程度又分为5型 轻型、中性、重型、危重型 非典型 临床分型 临床分型①轻型： ②中型：体温39～40℃，中毒症状较重，球结膜水肿明显 　收缩压低于12kPa或脉压差小于3.46kPa 　有明显出血及少尿期，尿蛋白+++ ③重型：体温≥40℃，中毒症状及渗出征严重，可有神经精神症状。有皮肤瘀斑和腔道出血，休克及肾损害严重，少尿持续5日以内或无尿2日以内分型分型④危重型： 难治性休克、重要脏器出血，少尿超出5日或尿闭2日以上和BUN高于42．84mmol/L 出现心衰、肺水肿，脑水肿、脑出血或脑疝，严重感染 ⑤非典型型：五、实验室检查五、实验室检查1.  血像： 早期 WBC增高，一般达15～30×109/L，少数出现类白血病反应 早期 N 可略高，第二期后淋巴细胞比例升高 异型淋巴细胞出现有早期诊断意义，第一病日即可出现，一般10～20%，部分可>30% Hb 和 RBC在发热后期和低血压期明显升高 血小板从第2病日开始减少，并可见异型血小板 五、实验室检查五、实验室检查2.  尿常规： 蛋白尿：多出现在第二病日，少尿期还可出现尿膜 　　有早期诊断意义。尿镜检尚可发现管型和 RBC 3.凝血功能检查：发热期开始血小板减少，粘附、凝聚和释放功能降低，出现DIC，PBC＜50×109/L 高凝期： 凝血时间缩短 低凝血期： 纤维蛋白原降低，PT和凝血酶时间均延长 纤溶亢进期 FDP升高   3.血液生化检查  3.血液生化检查BUN 和 Cr 升高 呼吸性碱中毒 代谢性酸中毒 血钠、氯、钙在本病各期中多数降低，而血钾在发热期和休克期处于低水平，少尿期升高，多尿期又降低 4．免疫学检查 4．免疫学检查特异性抗原检查常用免疫荧光或ELISA法 特异性抗体检查：包括血清IgM和IgG抗体 IgM 1：20为阳性，IgG 1：40为阳性，双份血清 　　滴度4倍以上升高有诊断价值 5．其他检查 5．其他检查 血清ALT升高，血清胆红素也升高 心电图多数为窦性心动过缓，可有传导阻滞、心肌损害等表现。高血钾时出现T波高尖，低血钾时出现U波 眼压常增高，若明显增高者常为重症，脑水肿患者可见视神经乳头水肿 胸部X线约30％患者有肺淤血和肺水肿表现，约20％出现胸腔积液和胸膜反应七、并发症七、并发症1、腔道出血 呕血、便血、咯血 　　　腹腔出血，鼻出血和阴道出血均较常见 2、中枢神经系统并发症 　　　脑炎和脑膜炎，脑水肿、高血压脑病和颅内出血　 　　　　CT颅脑检查有助于以上诊断 3、肺水肿 是很常见的并发症 　3、肺水肿 是很常见的并发症，临床上有两种情况 　　 呼吸窘迫综合征（ARDS）呼吸急促，可有紫绀 X线表现为双侧斑点状或片状毛玻璃样阴影 血气分析动脉氧分压低于7.98kPa，肺泡动脉氧分压大于3.99kPa以上。　常见于休克期和少尿期 心衰性肺水肿 由高血容量或心肌受损所引起，主要为肺泡内渗出  4、其他   4、其他 继发的呼吸系统和泌尿系统感染 自发性肾破裂，心肌损害，肝损害八、诊断 八、诊断 　　诊断依据： 1、流行病学资料 2、临床资料： “三大主征”， “三痛”， “三红”， 热退病情加重 球结膜的充血、水肿，特征性的出血点，肾区叩痛，尿膜 　 临床演变：五期经过顺序发生八、诊断 八、诊断 诊断依据 3、实验室检查： 　　血常规：WBC↑，异淋↑，PL↓，Hb↑ 　　尿常规：可见Pr、RBC、WBC和管型，尿膜具特征性 4、确诊依据：常用确诊方法汉坦病毒抗体检测 七、鉴别诊断七、鉴别诊断1、与发热疾病鉴别 （1）上感 （2）伤寒 （3）败血症 （4）钩端螺旋体病七、鉴别诊断七、鉴别诊断2、与出血性疾病鉴别：如血小板减少性紫癜 3、与肾脏疾病鉴别：如急性肾小球肾炎八、预后八、预后本病预后与病情轻重，治疗迟早及措施是否正确相关 近年来病死率已由10％降为3％～5％ 常见死亡的原因：休克、肺水肿、心衰、尿毒症、大出血及继发感染九、治疗： 九、治疗： 以综合治疗为主 关建：三早一就、把好四关 早期发现、早期休息、早期治疗和就近治疗 休克关、肾功能衰竭关、出血关、继发感染关 治疗方法：合理的液体疗法是治疗成败的关键 （一）发热期（一）发热期治疗原则：抗病毒，减轻外渗，改善中毒症状和预防DIC 1、抗病毒：利巴韦林1g/d,3-5d。早用 2、对症治疗：慎用退热剂。 3、免疫疗法 4、液体疗法： 强调出入量平衡，入量 = 尿量 + 吐泻量+1000ml 补液种类：平衡盐为主，亦可选用生理盐水null5、出血防治：vitk1、止血敏促进凝血因子的生成，葡萄糖酸钙、vitc改善血管通透性 6、DIC防治：复方丹参、低分子右旋糖酐降低血液粘稠度 DIC高凝状态：肝素 DIC低凝状态：鱼精蛋白、6-氨基己酸（二）低血压休克期 （二）低血压休克期 治疗原则：扩容，纠酸，改善微循环   1、扩容：一早(期)、二快(速)、三适量 （1）早期：预防性补液 （2）快速：平衡盐、低右、白蛋白或血浆，晶：胶为3：1 以血容量补足为止 null（3）适量：当Bp在100mmHg左右，脉压>25mmHg P<100次/分，尿量>25ml/h 口唇红润，肢体温暖，意识清楚 Hb正常后（<150g/L） 即可减漫滴速，用维持量null扩容注意事项： （1）不用血全 （2）低右每日用量不得大于1000ml （3）注意心肺功能情况 （4）复查Hb或RBC压积 （5）肾功能不全时，禁用甘露醇null2、纠正酸中毒：可给5%NaCO3 。 3、血管活性药物：阿拉明、多巴胺、654-2。 4、强心（三）少尿期 （三）少尿期 治疗原则： “稳、促、导、放、透” 1、稳定内环境：限水、限盐、限蛋白；降血压；维持水电酸碱平衡 入量=尿量+泻吐量+500ml 补足能量及维生素，防止负氮平衡 热量不得低于1200卡， 蛋白<20g/dnull（3）维持酸碱及电解质平衡。 纠酸、处理高血钾（>7 mmol/L可致心脏停搏） 限钾、补钙、利尿、转移(Glu＋RI） 服钠型阳离子交换树脂、透析、导泻null2、促进利尿：速尿20-60mg iv 观察4-6h，无效翻倍 3、导泻：可口服甘露醇、大黄、硫酸镁、蕃泻叶等 4、放血：放血200-400mlnull5、透析：透析的指征：少尿>4天或无尿>24h (1)高氮质血症：BUN≥28.56mmol/L (2) 高分解状态：每日BUN升高≥7.14mmol/L (3)高血钾：血钾≥6.0mmol/L,ECG高T波 (4)高血容量综合征、心衰、肺水肿 腹膜透析、血液透析、结肠透析（四）多尿期治疗： （四）多尿期治疗： 治疗原则：移行期和多尿早期的治疗同少尿期。多尿后期主要是维持水和电解质平衡，防治继发感染 维持水、电、酸、碱平衡 减少尿量：口服消炎痛，安妥明或双克 防治感染：禁用肾损药物（五）恢复期（五）恢复期治疗原则：补充营养，逐步恢复工作。 主要是补充营养 出院后应休息1-3个月超前预防性治疗超前预防性治疗退热注意防休克、休克少尿防出血 休克末起防“三高”、多尿注意补水电 整个病程防感染 （六）并发症 （六）并发症 1、消化道出血： DIC低凝期：应补充凝血因子和PL。应用6氨基己酸、鱼精蛋白。 尿毒症：透析。 局部治疗：凝血酶、口服云南白药、去甲肾上腺素、洛赛克。null2、中枢神经系统并发症：抽搐-安定；脑水肿-甘露醇； 无尿-透析治疗。 3、心力衰竭肺水肿：控制输液，利尿，应用西地兰强心， 安定镇静，必要时导泻、放血或透析。 4、 ARDS：肾上腺糖皮质激素，或应用呼吸机进行人工呼吸。 5、自发性肾破裂：进行手术缝合。九、预防 九、预防 （一）控制传染源 　防鼠灭鼠 （二）切断传播途径 （三）保护易感人群 HERS疫苗已经研制成功，有沙鼠肾细胞疫苗（Ⅰ型，汉滩病毒）和地鼠肾细胞疫苗（Ⅱ型，汉城病毒），每次1ml，共注射三次，3年保护率可达88-94%，一年后应加强注射一针十、思考题：十、思考题：1、 HFRS的病原体是什么？我国流行的主要是哪几型？ 2、HFRS的传染源为何？传播途径有哪些？如何预防？ 3、简述HFRS各期主要临床表现的发病原理。 4、 HFRS特征性病理变化有哪些？ 5、 HFRS的三大主症是什么？临床分几期？ 6、 HFRS 如何诊断？确诊依据是什么？应该与哪些疾病鉴别？ 7、 HFRS的治疗原则是什么？各期应如何治疗？透析的指征是什么？