椎管内阿片类药物在临床麻醉镇痛中应用的近况

� 综述与讲座 � 中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办 CN 34-1206�R, ISSN 1009- 2501 http:��www. DrugChina. net 2004 Mar; 9( 3) : 245- 248 2003-10-31收稿 � 2003-12-26修回 王静捷,女,学士,住院医师,研究方向:临床麻醉药理。 Tel: 010-65295580 � E-mail : wang jingj ie@ hotmail. com 黄宇光,通讯作者,男,主任医师, 博士生导师, 研究方向:疼痛基础 和临床 Tel: 010-65295580 � E-mail : huangyg@ csc. pumch. ac. cn 椎管内阿片类药物在临床麻醉镇痛中应用的近况 王静捷,黄宇光 中国医学科学院,北京协和医院麻醉科,北京 100730 摘要 � 椎管内阿片类药物已广泛应用于临床麻醉与 镇痛。本文对椎管内阿片类药物在临床应用中的药 物选择、用量、给药方式、药物的作用特点、联合用药 及相关副作用等作一综述。 关键词 � 阿片类药物;椎管内应用;麻醉;镇痛 中图分类号: R971. 2 文献标识码: A 文 章 编 号: 1009-2501( 2004) 03-0245-04 1979年临床医生首次在椎管内应用阿片类药 物。经过多年的临床及实验研究发现, 与全身用药 及其它给药方式相比, 椎管内阿片类药物可以更大 程度的减少药物剂量、减少副作用, 增强镇痛效果。 目前, 这种给药方法已经成为多种麻醉镇痛治疗的 首选方法。 1 � 椎管内阿片类药物在患者自控硬膜外镇 � 痛( PCEA)中的应用 � � 近年来, PCEA已成为了广泛开展的镇痛技术。 单独应用阿片类药物、局麻药或将二者联合应用于 PCEA。与单次给药及持续输注相比, PCEA 提供了 更优良的镇痛效果、更高的安全性及患者满意度, 并 减轻了医护人员的工作量,降低了费用[ 1]。 许多研究显示, 与持续硬膜外输注相比, 采用 PCEA技术应用芬太尼和布比卡因可将药物用量减 至 50%, 且镇痛效果不变[ 2]。鉴于芬太尼、舒芬太 尼、哌替啶等高脂溶性药物起效快的特点,它们已被 广泛用于PCEA[ 2] ; 而吗啡起效较慢,持续时间较长, 因此不推荐采用 PCEA 方式给药。研究显示, 通过 PCEA方式应用舒芬太尼时, 设定首次剂量 10~ 30 �g,背景输注 5 �g�h- 1 ,单次给药 5 �g, 锁定时间 10~ 20 min,就可以产生良好的镇痛效果。最近, 有 关舒芬太尼量效关系的研究显示, 舒芬太尼 2~ 6 �g�h- 1背景输注辅以 2~ 6 �g单次给药用于分娩 镇痛可以最大程度的减少副作用, 且不影响镇痛效 果[ 3- 5]。 但由于患者的过度自主性, 通过 PCEA 方式使 用阿片类药物可能使呼吸抑制的发生率增高,并且 往往不易发现硬膜外导管误入血管或蛛网膜下腔的 征象,导致高位脊髓阻滞、全身毒性作用或呼吸抑 制。 目前的许多研究对药物浓度、联合用药、单次给 药剂量、锁定时间、背景输注的设定有所差异,所以, 很难将它们进行比较研究。此外, 由于患者的个体 差异性、接受的手术类型不同、选择的药物及给药模 式不同,目前仍不能确定最适合 PCEA 的阿片类药 物及最佳的阿片类药物-局麻药组合。此外, PCEA 使用背景输注模式增加了药物用量的同时能否相应 增强镇痛效果也尚有疑议。 2 � 阿片类药物与局麻药的联合应用 椎管内单独应用阿片类药物后能有效缓解患者 在静息状态下的疼痛, 却不能满足接受理疗或活动 状态下的患者对镇痛效果的要求。动物试验显示, 椎管内联合应用阿片类药物和局麻药可以产生明显 的协同作用, 即使将极低浓度的局麻药与阿片类药 物联用也会大大提高镇痛效果。还有研究显示, 蛛 网膜下腔单独应用舒芬太尼的 ED50是 2. 3 �g,硬膜 外腔单独应用布比卡因的 ED50是 24 mg; 若将二者 联合应用,则 ED50分别减至原来的 1�3和 1�10。Ma- hon等人对肺叶切除患者胸段硬膜外镇痛的对照研 �245� 究发现,与单纯输注芬太尼( 10 �g�ml- 1 )相比, 芬太 尼-布比卡因(芬太尼 10 �g�ml- 1 ;布比卡因 0. 1%或 0. 2%)的镇痛效果明显增强; 0. 1% 布比卡因组与 0. 2%布比卡因组的镇痛效果相同,但前者的副作用 更少[ 6]。这种联合用药的方法还广泛用于产科镇 痛。由于分娩疼痛与术后疼痛的特点不同, 即使将 术后镇痛所需的局麻药浓度减至 1�3~ 1�2再用于分 娩镇痛仍能产生良好的镇痛效果。正如许多研究得 出的结论: 0. 1%或更低浓度的布比卡因即可达到有 效的分娩镇痛, 而这一浓度不足以满足多数情况下 的术后镇痛 [ 7] 。硬膜外腔联合蛛网膜下腔给药技术 也广泛应用于分娩镇痛和其它术后镇痛。通过这种 方法,使用小剂量的局麻药和�或阿片类药物就可选 择性的单纯阻滞感觉神经, 达到� walking epidural�或 � walking CSE�的目的 [ 8] 。 阿片类药物并非与所有局麻药联合应用都可产 生协同作用。芬太尼与布比卡因联用可以加快布比 卡因在硬膜外腔的起效时间, 并减少布比卡因的用 量;但芬太尼与利多卡因联用则无此特点。 硬膜外镇痛的效果受很多因素影响,包括:手术 的部位和类型、疼痛类型(分娩疼痛或术后疼痛)、阿 片类药物的选择及其负荷剂量、输注速度以及患者 特点等。硬膜外导管的位置也非常重要, 腰段硬膜 外应用 0. 1%布比卡因与芬太尼联用可以产生明显 的下肢运动神经阻滞, 但相同的药物应用于胸段硬 膜外腔则不然。 3 � 椎管内阿片类药物在门诊手术中的应用 椎管麻醉后可能出现尿潴留、运动神经阻滞等 副作用,影响到门诊手术患者的离院时间,因此限制 了它在门诊手术中的应用。但近年来, 脂溶性阿片 类药物如芬太尼和舒芬太尼辅以局麻药在椎管内使 用后, 由于具备麻醉起效时间快、减少局麻药用量、 选择性阻滞感觉神经而不影响运动功能且恢复较快 等优点,被广泛用于门诊手术的麻醉。临床经验显 示: 10~ 25 �g芬太尼可以有效用于腹腔镜手术、下 肢手术、泌尿生殖系统手术及膝关节手术; 将 10 �g 芬太尼与 5 mg 高比重布比卡因联合用于蛛网膜下 腔可以将有效率由单纯使用布比卡因时的 75%提 高到 100%。12. 5~ 20 �g舒芬太尼用于蛛网膜下腔 可以为体外冲击波碎石( ESWL)提供安全有效的镇 痛效果,且与蛛网膜下腔利多卡因相比血流动力学 更平稳,离院时间更早。对蛛网膜下腔应用舒芬太 尼 12. 5、15、17. 5、20 �g 的量效关系研究发现, 15 �g 和 17. 5 �g 的舒芬太尼可以为 ESWL 提供最有效的 镇痛,且副作用最少,仅为轻微瘙痒[ 9]。将阿片类药 物与利多卡因在蛛网膜下腔联用由于减少了利多卡 因的用量,还可以降低短暂性神经系统症状( TNSs) 的发生率。正如 Ben-David 等人的研究所述, 25 �g 芬太尼与 20 mg 利多卡因联合用于蛛网膜下腔后可 以将 TNSs 的发生率由原来单独使用 50 �g 利多卡 因时的 32. 7% 减至 3. 6%, 且二者镇痛效果相 同[ 10]。 4 � 阿片类药物经硬膜外腔及蛛网膜下腔给 药的比较 � � 蛛网膜下腔应用阿片类药物后可以立刻在脑脊 液中达到较高的药物浓度; 而硬膜外腔用药后, 由于 药物在透过脊膜之前可能与硬膜外脂肪结合或被吸 收入血作用于全身,因此药代动力学更复杂,所需药 量为前者的 10~ 20倍。此外,蛛网膜下腔给药后产 生的镇痛效果更确切, 持续时间更长,特别是对于加 强监护病房( ICU)中复合损伤的患者及产妇。研究 显示,舒芬太尼分别用于蛛网膜下腔和硬膜外腔应 用于分娩镇痛时, 前者的镇痛效果更好,且持续时间 更长。腹部、骨科及胸科手术麻醉时,蛛网膜下腔应 用 0. 1 ~ 0. 5 mg 吗啡即可达到满意的镇痛 [11- 14] ; 0. 2~ 0. 3 mg 即可提供满意的术后镇痛。量效关系 研究认为蛛网膜下腔使用 1. 8 �g 舒芬太尼即可缓 解分娩疼痛[ 15]。 蛛网膜下腔应用阿片类药物还存在许多不足: ( 1)不能在蛛网膜下腔置管持续给药; ( 2)可能导致 穿刺后头痛; ( 3)单次注射脂溶性阿片类药物后无法 提供像亲水性阿片类药物吗啡一样长时间的镇痛; ( 4)副作用发生率增高, 如迟发性呼吸抑制; ( 5)脊髓 神经毒性损伤的发生率增高。曾有 2项研究结果发 现,蛛网膜下腔应用吗啡后出现迟发性呼吸抑制的 可能性高于硬膜外吗啡。 5 � 椎管内阿片类药物相关的副作用 5. 1 � 瘙痒 � 尽管阿片类药物全身用药后也可能出 现瘙痒, 但它更常出现在椎管内用药之后。瘙痒多 发生在面部、颈部及上胸部。瘙痒的部位因所用的 药物而异,硬膜外芬太尼主要引起节段性瘙痒; 而硬 膜外吗啡则多出现全身瘙痒。产妇使用阿片类药物 后更容易出现瘙痒, 可能与雌激素和阿片受体的相 互作用有关。此外, 同时使用肾上腺素还会增加瘙 痒的发生率。大样本量的研究明, 硬膜外腔使用 �246� Chin J Clin Pharmacol Ther 2004 Mar; 9( 3) 吗啡达 5 mg 时瘙痒的发生率不超过 10% , 严重瘙 痒的发生率为 1%。瘙痒的机制目前尚不明确。但 根据瘙痒具有节段性及可被阿片受体拮抗剂纳洛酮 逆转的特点,推测与阿片受体介导的中枢机制有关。 当阿片类药物与局麻药联合用于椎管内时, 局麻药 的选择与瘙痒的发生率也有密切关系, 如芬太尼与 普鲁卡因联用时的瘙痒发生率就高于与利多卡因联 用[ 16]。抗组胺类药物和纳洛酮可以有效治疗椎管 内应用阿片类药物后引起的瘙痒。静脉预防性输注 纳洛酮 5 �g�kg- 1�h- 1可以有效减少硬膜外吗啡引 起的瘙痒, 且不会逆转镇痛作用。亚催眠剂量的异 丙酚 10 mg 也可以有效缓解瘙痒。 5. 2 � 尿潴留 � 与静脉或肌注相比,椎管内应用阿片 类药物后尿潴留的发生率更高, 可能因为阿片类药 物作用于骶部脊髓处的阿片受体,抑制骶部副交感 神经传出神经纤维, 导致逼尿肌松弛,膀胱承受的最 大容量增加, 引起尿潴留。椎管内注射吗啡后 15 min 就可以引起逼尿肌松弛,并将持续 16 h。较 大剂量的纳洛酮才可以逆转椎管内应用阿片类药物 后引起的尿潴留, 但这同时也将逆转其镇痛作用。 文献报道, �-受体和�-受体激动剂会引起膀胱松弛, 而�-受体则很少引起尿潴留。研究也显示, 硬膜外 腔注射 �-受体激动剂喷他佐辛和 �-受体拮抗剂纳 布啡不会引起尿潴留[ 17] 。此外,与亲水性阿片类药 物相比,脂溶性阿片类药物药物引起尿潴留的发生 率更低。 5. 3 � 恶心呕吐 � 椎管内应用阿片类药物后引起的 恶心呕吐可能与药物的全身吸收及药物在脑脊液中 弥散作用于神经中枢有关;此外,使用阿片类药物后 引起前庭感觉运动障碍及胃排空障碍也与之相关。 尽管椎管内应用阿片类药物经常引起术后患者恶心 呕吐, 但它却可以预防术中恶心呕吐( IONV)。接受 剖宫产手术的患者 IONV 发生率很高, 特别是在牵 拉子宫和关闭腹膜时;如果将芬太尼与局麻药联用, 则会大大减少剖宫产术中的恶心呕吐。研究显示, 蛛网膜下腔应用芬太尼在预防剖宫产 IONV方面的 效果优于静脉应用昂丹司琼[ 18]。 5. 4 � 胃肠道副作用 � 手术尤其是腹部手术本身可 以引起术后肠梗阻, 使患者排气、进食甚至出院时间 延迟。椎管内应用阿片类药物后还会加重肠梗阻的 严重程度。有研究显示, 在耻骨后前列腺癌根治术 前静脉输注利多卡因并持续至术后 1 h 可以提供有 效镇痛、促进胃肠功能恢复, 并会缩短住院时间[ 19]。 还有研究结果显示, 0. 03 mg�ml- 1吗啡与 0. 125%布 比卡因配成 100 ml 硬膜外腔输注用于胃切除术后 患者镇痛时, 如果辅以 0. 2 �g�kg- 1�h- 1纳洛酮硬膜 外腔输注就可以促进排气排便, 且不影响镇痛效 果[ 20]。 5. 5 � 呼吸抑制 � 呼吸抑制是椎管内应用阿片类药 物后可能引起的最严重的并发症。硬膜外腔应用吗 啡后可能在 1 h 之内出现呼吸抑制;而硬膜外腔应 用脂溶性阿片类药物可能在几分钟之内即会出现呼 吸抑制。与早期呼吸抑制相比, 迟发性呼吸抑制更 难预料。迟发性呼吸抑制与阿片类药物在脑脊液中 向头侧弥散有关。硬膜外腔应用芬太尼或舒芬太尼 后,脑脊液中药物浓度达到高峰所需的时间分别为 10~ 20 min 和 6 min;而硬膜外腔应用吗啡后, 脑脊 液中吗啡浓度达到高峰所需的时间为 1~ 4 h,因此 椎管内应用水溶性阿片类药物吗啡更容易发生迟发 性呼吸抑制, Eisenach 等的研究也此观点[ 21]。 产妇呼吸抑制的发生率相对较低, 可能与体内孕激 素水平较高有关, 孕激素是一种呼吸刺激因子。 6 � 椎管内阿片类药物副作用的防治 所有椎管内应用阿片类药物后产生的副作用都 与阿片受体有关, 因此可以使用阿片受体拮抗剂纳 洛酮对其进行治疗。但纳洛酮同时可能逆转镇痛作 用,因此有人建议使用阿片受体激动- 拮抗剂来治 疗相关副作用。预防性应用阿片受体拮抗剂如纳洛 酮、纳曲酮、纳布啡及布托啡诺可以有效预防椎管内 应用阿片类药物后引起的瘙痒、恶心呕吐等副作用。 但值得注意的是, 尽管使用纳洛酮可以有效治疗椎 管内阿片类药物引起的呼吸抑制, 但由于纳洛酮的 作用时间较多数阿片类药物短, 因此单次给药后很 可能在缓解病情之后再次出现呼吸抑制。鉴于此种 特点,建议持续输注小剂量纳洛酮用于呼吸抑制的 治疗。近年来,人工合成的纳洛酮类似物如纳曲酮 和纳美芬的清除半衰期都长于纳洛酮, 因此可以将 这些新药用于呼吸抑制的治疗。 止吐药可以治疗阿片类药物引起的恶心呕吐, 但有些止吐药同时会导致患者过度镇静从而使呼吸 抑制的发生率增高。有研究发现, 硬膜外腔使用氟 哌利多可以增加硬膜外腔阿片类药物的镇痛效果, 并降低恶心呕吐发生率 [ 22]。 参 考 文 献 1� Hodgson PS, Liu SS. 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