镇静催眠药

nullnull镇静催眠药Sedative-hypnoticsnull目的要求 掌握苯二氮卓类、巴比妥类的分类、作用特点、临床应用和主要不良反应，理解苯二氮卓类与巴比妥类药物的药动学特点、药理作用机制及量效（反应）规律。 教学内容 苯二氮卓类药理作用、作用机制、药动学特点、临床应用及主要不良反应。 巴比妥类药物的构效关系、量效关系及不良反应。 其他镇静催眠药。null重点 苯二氮卓药理作用机制及临床应用。 教学难点 苯二氮卓和巴比妥类的药理作用机制。null概 述 镇静催眠药（sedative-hypnotics）是指能引起安静和近似生理性睡眠的药物。其对中枢神经系统的抑制作用具有剂量依赖性。 2.5mg 5.0 mg 7.5 mg 10.0 mg抗焦虑镇静催眠抗惊厥 抗癫痫中枢性肌肉 松弛作用睡眠生理睡眠生理关于睡眠的生理学研究明，正常生理性睡眠可分为如下时相：快动眼睡眠 REMS 非快动眼睡眠NREMS:又可分为1（朦胧期或瞌睡期）、2（浅睡期）及3、4期； 慢波睡眠(SWS): NREMS中第3、4期的合称 3月21日“世界睡眠日” nullREMS:对脑和智力的发育起着重要作用，此期缩短易引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦。 SWS：有利于机体的发育和疲劳的消除。此期缩短可以消除此期发生的夜游，夜间惊恐等。null苯二氮卓类：Diazepam 巴比妥类：Phenobarbital 其他类：Chloral hydrate镇静催眠药分类及代表药物null第一节   苯二氮卓类 苯二氮卓类（BZs）根据各个药物的消除半衰期的长短可分为三类： 长效类如地西泮(diazepam)； 中效类如硝西泮(nitrazepam)； 短效类如三唑仑(triazolam)。null地西泮（Diazepam，安定），为BZs类的代表药物，也是目前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。药理作用与临床应用药理作用与临床应用1. 抗焦虑 焦虑是一种极其复杂的情绪状态，是多种精神障碍的常见症状，患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等症状。BZs的特点：作用选择性高，小剂量即对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。null2.镇静催眠 剂量增大催眠缩短入睡时间延长睡眠持续时间减少觉醒次数。 主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期，减少发生于此期的夜惊和夜游症。 对REMS影响小停药后出现反跳性REMS延长轻其依赖性和戒断症状也较轻微。null3.抗惊厥、抗癫痫 目前认为diazepam的抗惊厥、抗癫痫作用与促进中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关。 临床上可用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。 静脉注射diazepam是临床治疗癫痫持续状态的首选药物。null4.中枢性肌肉松驰 Diazepam有较强的肌肉松驰作用，可缓解动物的去大脑僵直，也可缓解人类大脑损伤所致的肌肉僵直。 临床上可用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。null5.其他 本药对呼吸中枢影响小，安全范围较大，较大剂量可致暂时性记忆缺失。常用作心脏电击复律、各种内窥镜检查前用药及麻醉前用药。null神经分子生物学研究已经证明，BZ类的中枢作用和其作用于不同部位的GABAA受体密切相关。BZs促进GABA与GABAA受体的结合而使Cl–通道开放的频率增加，更多的Cl–内流，使神经细胞超极化，产生突触后抑制效应。作用机制GABAA-BZD Supramolecular ComplexGABAA-BZD Supramolecular ComplexFrom:www.pr.mq.edu.au 体内过程体内过程Diazepam口服后吸收迅速而完全，经0.51.5 h达峰浓度。肌肉注射，吸收缓慢而不。临床上急需发挥疗效时应静脉注射给药。 脂溶性高，易过血脑/胎盘屏障。血浆蛋白结合率高达95%以上。主要在肝脏代谢，代谢产物（奥沙西泮）仍有活性。最后活性代谢物形成葡萄糖醛酸结合物由尿排出。不良反应不良反应最常见的是嗜睡、头昏、乏力和记忆力下降。 大剂量时偶见共济失调。 急性过量中毒可引起呼吸和循环功能抑制。 长期应用diazepam也可产生耐受性和依赖性，突然停药可出现戒断症状。应避免长期服用，宜短期或间断性用药，停药应逐渐减量。禁忌症禁忌症老年患者、肝、肾和呼吸功能不全者、驾驶员、重症肌无力者慎用。 可通过胎盘亦可自乳汁排出，临产前应用可致新生儿出现低体温及轻度呼吸抑制； 乳儿可出现体重减轻,故产前及哺乳妇女忌用此类药物。过量中毒的解救过量中毒的解救过量中度时除采用洗胃、对症治疗外，还可采用特效拮抗药氟马西尼(flumazenil)。 药物相互作用 药物相互作用 本药增强其他中枢抑制药、乙醇对中枢的抑制作用，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制，严重者可致死；临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人。 肝药酶诱导剂利福平和苯妥英钠等药物可显著加快本药的代谢。 肝药酶抑制剂如西米替丁等药物可抑制本药在肝脏的代谢，导致清除率降低，t1/2延长。null附：苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼flumazenil BDZFlumazenilFlumazenilFlumazenil为咪唑并苯二氮卓化合物，能与BZ特异位点结合。动物实验发现，无论大剂量口服、腹腔注射、静脉注射或脑室内微量注射，flumazenil均能竞争性拮抗BZ受体激动剂（如diazepam、estazolam等）的中枢效应。Flumazenil主要用途Flumazenil主要用途BZ类过量的治疗，能有效地催醒患者和改善BZ类中毒所致的呼吸和循环抑制。 用作BZ类过量的诊断，如对怀疑BZ类中毒的患者使用flumazenil累积剂量达5mg而不起反应者，则该病人的抑制状态并非由BZ类所引起。 本药还可用于改善酒精性肝硬化病人的记忆缺失等症状。 第二节   巴比妥类 Barbiturates第二节   巴比妥类 Barbituratesnull巴比妥类（barbiturates）是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，用不同基团取代C5上的两个氢原子后，可获得一系列中枢抑制药。这些药产生中枢抑制强弱不等的镇静催眠作用。null【药理作用】剂 量小大镇 静临床上主要用于抗惊厥、抗癫痫和麻醉前给药。现已不用作催眠药使用。 易产生依赖性、成瘾性。催 眠抗癫痫抗惊厥麻 醉致 死10倍催眠量可引起呼吸中枢麻痹而致死。临床应用临床应用镇静、催眠本类药已不作镇静催眠药常规使用，这是因为久用停药可“反跳性”地显著延长REMS，引起多梦等睡眠障碍 抗惊厥 C2具有苯环者（如苯巴比妥）有较强的抗惊厥及抗癫痫作用，临床用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗。null3. 麻醉前给药及麻醉 长效及中效巴比妥类可作麻醉前给药，以消除病人手术前情绪紧张。 C2的O被S取代，作用迅速（如硫喷妥等）的钠盐静脉注射可产生短暂的麻醉作用。作用机制作用机制Barbiturates药物的中枢作用主要抑制多突触反应。也与激活GABAA受体有关。但与BZ不同，本类药主要延长Cl–通道的开放时间。还可减弱或阻断谷氨酸作用于相应的受体后去极化导致的兴奋性反应，引起中枢抑制作用。不良反应不良反应后遗效应 宿醉：服药后，次晨可出现头晕、嗜睡、精细运动不协调及定向障碍等。 驾驶员或从事高空作业人员服用本类药物后尤其应警惕后遗效应。 耐受性 与神经组织产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢有关。null依赖性 长期连续服用本药可使患者产生对该药的精神依赖性和躯体依赖性，终至成瘾。 呼吸抑制 呼吸深度抑制是本类药物致死的主要原因。 其他 少数人服用后可见荨麻疹、血管神经性水肿、多形性红斑及哮喘等过敏反应。可致肝功能损害及肝小叶中心坏死。中毒解救中毒解救维持呼吸与循环功能，吸氧，行人工呼吸，甚至气管切开 应用中枢兴奋药（见后附中枢兴奋药) 为加速巴比妥类药物的排泄，可用碳酸氢钠等碱化尿液的药物，严重者可采用透析疗法。为什么？药物相互作用药物相互作用巴比妥类药物是肝药酶诱导剂，诱导提高药酶活性。加速自身代谢的同时，还可加速其他药物经肝代谢，如性激素、皮质激素类、口服避孕药、强心苷、苯妥英钠及四环素等。第三节 其他镇静催眠药第三节 其他镇静催眠药水合氯醛（Chloral hydrate） 是氯醛的水合物，性质较氯醛稳定，口服后吸收快，催眠作用较强且确切，入睡快（约15min），持续68h。不缩短REMS睡眠，无宿醉后遗效应。 null水合氯醛 临床应用 可用于顽固性失眠或对其他催眠药效果不佳的患者。可用于小儿高热、子痫以及破伤风等惊厥。注意安全范围较小。 口服因其具有强烈的胃粘膜刺激性，一般以10%溶液口服。直肠给药可减少刺激性。 不良反应 久用可产生耐受和成瘾，戒断症状较严重，应防止滥用。 思考题思考题试述苯二氮卓类的作用机制。 巴比妥类药物的不良反应和中毒解救 null