非布司他片人体药代动力学研究介绍

非布司他片人体药代动力学研究介绍 欢迎您自愿参加非布司他片人体药代动力学研究，并对您的为科学献身的精神表示衷心感谢。非布司他片人体药代动力学研究已经国家食品药品监督管理局批准，凡自愿参加者，可在知情后选择参加与否。在决定是否参加之前，您必须了解本研究的目的、所要评估的药物可能给您带来的风险、研究过程中期望您做的事情以及您作为志愿受试者的权益，我们希望您能认真阅读以下内容，使您对本研究有进一步的了解。 一、研究目的 本试验对江苏××医药股份有限公司生产的非布司他片进行人体药代动力学研究，为该药的申报及临床应用提供依据。 二、药物介绍 痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是:促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase，XO)的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制XO的活性可以有效的减少尿酸的生成。别嘌呤醇是最常用的XO抑制剂， -1-1平均剂量为300mg?d，尽管根据血清尿酸盐及肌酐清除率，其推荐剂量为100~800mg?d。别嘌呤醇的副作用尽管少见，但在肾功能不全患者可能严重或致命且多发。 非布司他(febuxostat)为新一代口服XO抑制剂，它通过抑制氧化型及还原型XO，抑制次黄嘌呤生成黄嘌呤，从而抑制尿酸形成。其对涉及嘌呤和嘧啶代谢的其他酶类作用甚微，主要经与葡萄糖醛酸结合和在肝脏氧化代谢。临床上用于治疗尿酸过高症(痛风)。日本帝人公司于04年年初在日本申请上市，年底在美国申请上市，其合作伙伴Ipsen公司在欧州申请上市。2008年5月5日Ipsen公司的febuxostat获欧盟批准在法国上市。2009年2月获美国FDA批准上市。 三、研究 药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到 作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度间接预测药物制剂的临床治疗效果，以制剂的质量。 非布司他药动学分两部分。 研究一: 本项研究采取口服给药方法，拟入组健康受试者9例，5男4女，采用1制剂3剂量(分别服用非布司他片40mg、80mg和120mg)3周期随机交叉自身对照试验设计，受试者随机分成3组，各组分别在不同周期服用不同剂量，自身对照，每个周期间的清洗期约为9天，如表1所示。 表1 健康受试者给药周期设置 给药周期 受试者分组 第一周期 第二周期 第三周期 甲组(3人) 40mg 80mg 120mg 乙组(3人) 80mg 120mg 40mg 丙组(3人) 120mg 40mg 80mg 每个周期于第1天给药后即按照预设的时间点采血至第3天早上(48h)，时间点为:给药前(0h)及给药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16个时间点取静脉血5ml，将此全血置于肝素抗凝的试管中，分离血浆-70?保存，作为单次给药药动学研究的数据。同时第4~9天每天均在早上同样时间服药，并且在第7~8天(-48h，-24h)早上服药前采血，第9天早上服药再按照预设的时间点0h、0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16个时间点取静脉血5ml，将此全血置于肝素抗凝的试管中，分离血浆-70?保存，作为多次给药药动学研究的数据。三个剂量组中120mg组仅做单次给药，不做多次给药。故受试者所在组别若在给药周期中处于120mg剂量组，那么在给药48h取血结束后不再给药以及血样采集，仅做不良事件观察。 本次试验需要在给药前一天(-1d)早上入住浙医一院I期临床病房，第-1天(-24h，-18h，-12h)三个时间需要各抽血5mL。同时给药的第1天和第9天均需要住在医院直到第二天早上，第-1天，第1天，第9天还要收集0-6，6-12，12-24h尿液。 研究二: 本项研究也采取口服给药方法，拟入组健康受试者10例，男、女各半，采用随机双周 期交叉设计。受试者随机分成2组，试验前12 h吃清淡晚餐后禁食，分别在试验当日清晨空腹口服非布司他片和统一进高脂早餐后口服非布司他片，剂量均为80mg，用250 mL温开水送服，2h后可以饮水，4 h后两组进统一午餐。两周期间隔一周的清洗期。给药时间点预设为:给药前(0h)及给药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16个时间点取静脉血。 四、可能的不良反应 治疗相关事件(不良药物反应)主要为轻或中度。最常报道的不良药物反应是肝功能异 )、腹泻(2.7%)、头痛(1.8%)、恶心(1.7%)、皮疹(1.5%)。在这些患者中的危常(3.5% 险因子是动脉粥样硬化疾病和/或心肌梗塞、或充血性心力衰竭的医疗史。治疗组中发生的可能与药物相关的不良反应如下: 1/10):头痛、腹泻、呕吐、皮疹、肝功能异常; 常见(?1/100~< 不常见(?1/1000~<1/100):血液淀粉酶增加、血小板计数减少、血液肌酐增加、血红蛋白减少、血尿素增加、LDH增加、甘油三酯增加、头晕、感觉异常、嗜睡、味觉改变、腹痛、胃-食道反流疾病、呕吐、口干、消化不良、便秘、大便频繁、胃肠胀气、胃肠不适、肾结石、血尿、尿频、皮炎、荨麻疹、瘙痒、关节痛、关节炎、肌痛、肌肉痛性痉挛、肌肉骨骼痛、体重增加、开胃、高血压、面红、热潮红、疲劳、水肿、流感样症状、性欲下降; 罕见(?1/10000~<1/1000):心悸、肾机能不全、虚弱、口渴、神经过敏、失眠。 其中腹泻、恶心和呕吐在同时使用秋水仙碱治疗的患者中更常见。在临床研究中没有严重的风疹或严重的过敏反应被记录。 五、退出研究的方法 虽然您当时经充分的时间考虑，我们也非常愿望你能坚持参加完整个研究，但试验中您仍有权决定不参加本次研究，也有权随时退出，而不会受到任何歧视或报复。您准备退出的时候，必须及时告诉您的研究者，研究者将会解释您退出本项研究的最合适的方法。 六、补助与补偿 参加非布司他片人体药代动力学研究的志愿者，完全自愿参加，同时有权随时退出本次试验，试验用药物由申办者江苏××医药股份有限公司免费提供。志愿者药代动力学数据将对该药的上市提供可靠的依据。申办者根据具体情况对志愿者提供一定的营养费补助。 尽管该药一般安全性较好，但任何药物都有可能出现目前很难预料的不良事件。一旦发 生不良反应，研究者将给予积极地治疗。本次研究中若发生经有关部门确认与本试验药物有关的并对受试者造成损害的不良反应，申办者将承担相应医疗费用及补偿。 七、注意事项 为保证试验的科学、准确，所有志愿者都应遵守有关规定，在研究期间的四周内，不服用试验药物以外的其他任何药物(若确因疾病需要服药者，应及时告知并作退出处理)，在试验期间要禁止高嘌呤饮食(包括包括:动物胰脏、脑、肝脏、凤尾鱼、肉汤、牛肉、牛肾、牛舌、沙丁鱼、鲤鱼、鳕 鱼、比目鱼、鲈鱼、梭鱼、鲭鱼、鳗鱼、鳝鱼、猪肉、羊肉、兔肉、鹿肉、贝壳类、鸡汤、鸭、鹅、鸽、鹌鹑、野鸡、火鸡、火锅、啤酒、豆制品等)，不吃高油脂饮食，不喝酒，不饮用咖啡、茶、可乐等含茶碱饮料，不过度疲劳，不参与比较激烈的体育活动如足球、篮球、游泳等等，以保证在整个服药试验期间人体身体状况恒定，减少试验误差。为保证试验程序完善运行，在服药和抽血试验期间，服从安排，不迟到，不早退。每次试验前一晚必须保证空腹10小时以上。 八、保密 本研究已经本院国家药品临床研究基地伦理委员会批准同意。您与本研究的相关资料都将得到严格的保密及进行严格可信的处理。您的所有资料归申办者及研究者所有，申办者及研究者保护您的隐私权，但在有关部门需要时，有使用这些资料的权利。 联系电话:87236537、87214223 联系人:申屠建中、刘健