免疫学之_细胞免疫

nullnull第 八 讲 适应性免疫应答-----细胞免疫应答null免疫应答(immune response, Ir):机体对抗原物质的反应过程。包括固有免疫应答和适应性免疫应答．null（1）固有免疫应答（天然免疫或非特异性免疫应答）（innate　immunity） 长期种系发育、进化而成,个体出生时即具备,作用范围广,并非针对特定抗原. 主要效应机制: 皮肤黏膜及其分泌的抑菌/杀菌物质具有屏障效应;体内多种非特异性免疫效应细胞和效应分子发挥作用.null（2）适应性免疫应答（特异性免疫应答）(adaptive immunity, Ir):机体受抗原刺激后,特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而现出相应生物学效应的全过程。分为: - T细胞介导的细胞免疫应答 B细胞介导的体液免疫应答 null（1）生理性免疫应答（免疫保护） 对非己抗原 正应答(抵御侵害) 对自身抗原负应答（免疫耐受，保护自身） （2）病理性免疫应答（免疫损伤） 对非己抗原应答过强超敏反应 　对非己抗原应答过弱免疫功能低下或缺陷，严重感染或肿瘤 对自身抗原产生正应答　自身免疫病null适应性免疫应答的特点 （一）特异性: 由特异性抗原的刺激而启动；应答产物只能是识别并结合该特异性抗原． （二）记忆性: 指免疫细胞在初次接触特异性抗原后，可保存免疫记忆信息。当同一种抗原再次进入 人体内时，这些记忆细胞将迅速活化、分 化为新的效应细胞,以增强或加速特异性免疫反应的发生。 （三）耐受性:免疫系统对特异性抗原的刺激出现特异性无应答或低应答状态 。null免疫应答的基本过程　免疫细胞对抗原的识别阶段 　免疫细胞活化增殖分化阶段 　免疫应答的效应阶段null免疫应答的基本过程null（一）抗原识别阶段 T细胞只能识别抗原决定基-T细胞表位；B细胞可以识别完整的抗原 B细胞的BCR直接识别抗原 null（二）活化，增殖，分化阶段 淋巴细胞获得活化双信号 B细胞分化为浆细胞 T细胞分化为致敏淋巴细胞 (调节性T细胞和效应性T细胞) 部分淋巴细胞停止分化，成为长寿命的记忆细胞（Tm，Bm） （三） 效应阶段 浆细胞分泌抗体发挥体液免疫效应 效应T细胞发挥细胞免疫效应null一、 T细胞对抗原的识别 二、T细胞的活化、增殖和分化 三、效应T细胞的作用及其机制第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答一 、 T细胞对抗原的识别一 、 T细胞对抗原的识别（一）APC对抗原的摄取、加工、处理和提呈 （二）T细胞对抗原的识别 null1. 对抗原的摄取： 吞噬、胞饮及受体介导的内吞作用 2. 对抗原的加工、处理和提呈: 外源性抗原:APC/MHC IICD4+Th细胞 内源性抗原:APC或靶细胞/MHC ICD8+T细胞（一）APC对抗原的摄取、加工、处理和提呈null（二）T细胞对抗原的识别（二）T细胞对抗原的识别T细胞与APC的非特异性结合: 黏附分子,短暂,可逆性结合,有利于TCR从APC表面筛选出特异性抗原肽-MHC复合物. T细胞与APC特异性稳定结合: TCR识别特异性抗原肽-MHC复合物,启动识别信号,LFA-1变构,增强其与ICAM亲和力,稳定延长二者结合 nullT：APC相互作用nullT细胞共受体参与T细胞对抗原的识别: CD4和CD8是共受体 分别结合APC表面MHC II、I类分子，提高TCR与特异性抗原肽-MHC分子复合物的亲和力，增强T细胞对抗原刺激的敏感性。MHC限制性(MHC restriction):MHC限制性(MHC restriction):MHC分子对T细胞与APC(或靶细胞)的相互作用起限制性作用,即TCR识别APC(或靶细胞)所提呈抗原肽的同时,还须识别与抗原肽结合的MHC分子。 TCR-CD3复合物TCR-CD3复合物主要功能：与第一信号的产生和传递有关 TCR：特异性识别抗原决定基，产生抗原识别信号； CD3：传递抗原识别信号给T细胞TCR的共受体： CD4 , CD8 TCR的共受体： CD4 , CD8 null二、T细胞活化、增殖与分化（一）T细胞的活化需双信号（一）T细胞的活化需双信号第一信号：TCR识别抗原肽-MHC复合体；CD3传递活化信号；CD4和CD8作为共受体. 第二信号：T细胞上的协同刺激分子受体与APC上协同刺激分子结合，由协同刺激分子受体传递第二信号。协同刺激信号有关分子协同刺激信号有关分子协同刺激分子：B7，VLA-4， LFA-1，CD2等。 协同刺激分子受体：CD28，VCAM-1，ICAM-1，LFA-3等。nullnullnullT细胞“失能” 仅有第一信号而缺失第二信号，会导致T细胞失能。 据此，诱导或阻断T细胞失能成为干预某些免疫病理过程的策略。null2.细胞因子参与T细胞活化 活化APC分泌：IL-1，IL-6，促进静止T细胞表达IL-2受体； 活化T细胞分泌IL-2，是T细胞充分活化所必需的细胞因子； IL-12等；null3.T细胞活化的调控 APC对T细胞活化的调节： 正向调节：活化T细胞表达CD40L，结合APC表面的CD40，促进APC活化并表达更多共刺激分子，与T细胞表面相应受体结合，进一步促进T细胞活化与增殖。null负向调节：活化T细胞表达抑制分子CTLA-4，结合APC上相应配体B7，启动抑制性信号，限制T细胞增殖。nullCTLA4 inhibits the activation of T cellsnullT细胞活化的自身调控： 活化的T细胞可高表达Fas及FasL，从而相互诱导凋亡，AICD。null4.T细胞与其他免疫细胞间相互作用的结构基础 免疫突触（immunological synapse，IS）：超分子黏附复合物，密闭空间 保证各种信号有序转导并相互协同； 形成相对密封的空间，有利于非特异性效应分子在局部形成有效浓度，并选择性作用于表达特异性抗原的靶细胞，确保免疫应答和免疫效应的特异性。（二）T细胞的活化增殖分化（二）T细胞的活化增殖分化1.细胞因子参与T细胞增殖分化 IL-2，IL-4，IL-12，IL-15等 2.效应T细胞的形成 CD4+T Th0 Th1，Th2 CD8+T CTL 记忆性T细胞nullIL-2参与T细胞活化nullCD4+T细胞的增殖分化IL-2+IL-2RnullTh细胞非依赖性（直接活化） 由病毒感染的APC直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。此类APC高表达B7等协同刺激分子。CD8+T细胞的增殖和分化nullIL-2* 病毒感染的APC持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活 CD8+T并使其表达IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。 CD8+CTL 直接激活机制Th细胞依赖性（间接活化）Th细胞依赖性（间接活化）间接活化 * APC表面同时表达抗原肽/MHCI类分子复合物和抗原肽/MHCII类分子复合物，向CD4+T和CD8+T细胞提呈抗原； * CD4+T细胞和CD8+T细胞需识别同一APC所提呈的特异性抗原； * CD4+T细胞刺激APC表达共刺激分子，辅助CD8+T细胞活化、增殖分化为细胞毒性T细胞。 nullIL-2CD8+T 细胞间接激活机制* 活化Th细胞表达CD40L与APC的CD40结合，活化APC，表达共刺激分子， 向CD8+T细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。null三、T细胞介导的细胞免疫应答的效应阶段T细胞应答的效应及其机制T细胞应答的效应及其机制效应T细胞的生物学特征 ＞合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素 ＞表达多种膜分子 ＞发挥效应时不再需要共刺激信号null特异性识别与结合阶段： -效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合 CTL的极化： TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布1.CTL介导的细胞毒效应null致死性打击阶段： -穿孔素/颗粒酶途径 穿孔素(perforin) →靶细胞坏死 颗粒酶(granzyme)→靶细胞凋亡 - 死亡受体途径:FasL /Fas,TNF/TNFR 介导靶细胞凋亡 脱颗粒机制:释放穿孔素脱颗粒机制:释放穿孔素CTL杀伤靶细胞的两种途径 CTL杀伤靶细胞的两种途径null靶细胞凋亡的意义： 清除感染细胞； 靶细胞凋亡过程中，激活的内源性核酸酶可降解病毒DNA，从而阻止靶细胞凋亡所释放的病毒再度感染旁近正常组织细胞。nullCTL杀伤具有连续性，高效性，特异性，但不损伤正常组织细胞。nullCTL连续杀伤靶细胞CTL的杀伤特点：抗原特异性、MHC限制性、高效性与连续性null Interaction of T cells with their targets nullCD8+TC细胞介导的细胞免疫应答可溶性肿瘤或病毒抗原 APC处理提呈 CTLpTCR识别抗原肽- 　　MHC-I类分子复合物APC/CTL粘附分子作用CD4+Th细胞活化 CTLp活化增殖分化为效应CTL脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶FasL/Fas靶细胞死亡活化信号活化信号21分泌细胞因子+ 靶细胞或促进APC表达共刺激分子 2.Th1细胞介导的细胞免疫效应 Th1细胞对巨噬细胞的作用 释放多种细胞因子 - 激活巨噬细胞： IFN-γ、CD40L -诱生并募集巨噬细胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1 -清除慢性感染的巨噬细胞: FasL/Fas途径 2.Th1细胞介导的细胞免疫效应nullnullTh1细胞对T细胞的作用 产生IL-2，促进Th1和CTL增殖，放大免疫效应。 Th1辅助B细胞产生具有调理作用的抗体(IgG1,IgG3)，增强巨噬细胞吞噬作用。 Th1对中性粒细胞的作用 产生LT和TNF-a，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。 nullEffector functions of Th1 cellsnullCD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答TD抗原APC摄取、处理、提呈抗原 + Th1细胞活化信号1TCR/肽-MHC-II, CD4-MHC II Th细胞活化增殖分化成Th1细胞活化信号2B7/CD28 共刺激分子分泌细胞因子活化巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子迟发型超敏反应（DTH）活化APC释放 细胞因子趋化、激活淋巴细胞促进白细胞的血管渗出nullTh2细胞辅助B细胞介导的体液免疫应答nullT细胞活化后产生的免疫效应 (一) CD8+CTL介导的细胞毒效应 (二) CD4+Th1细胞介导的DTH (三)CD4+Th2细胞辅助B细胞产生抗体四、T细胞免疫应答的生物学意义四、T细胞免疫应答的生物学意义抗感染：主要针对胞内寄生的病原体，包括某些细菌、 　　　　病毒、真菌及寄生虫等； 抗肿瘤：CTL的特异性杀伤、巨噬细胞和NK细胞的杀 　　　　伤效应、细胞因子直接或间接的杀瘤效应； 免疫损伤作用：参与迟发型超敏反应、移植排斥反应、 　　　　　　　某些（器官特异性）自身免疫病等病 　　　　　　　理过程的发生和发展。Next Lecture Next Lecture B细胞介导的体液免疫应答