甲氨蝶呤侧链合成新工艺

Z，z弓( ) 虫亘匿蔓 些童查 竺皇 !竺 !! 呈型! 兰 竺 !!! !!·垫! i }。 ，、一 l 甲氨蝶呤侧链合成新工艺 陈奎．些 型 ，翁莉霞 管作武盈下Q牟6 ．牛 (北京医科太学药擎院，北京 1。0o88) 摘要 以对硝基苯甲酸为起始原料，改进了对甲胺基苯甲酰谷氟酸二钠的合成工艺 ，总收翠由氟工艺的 12％提高到 31 ，降低了台成甲氯蠊呤的成本． 关键词 对甲胺基葶甲酰谷氨酸二钠 对硝基苯 甲酸 甲氨蝶呤(methotrexate，MTX，1) 的 合成是由蝶畸母核和徊链两部份缩 台 而得。 CH~NH 母核的台成工艺经不断改进 已较成熟 ”， 几乎避免了7位接一CH。Br的副产 物 的生 戚。而侧链对甲胺基苯甲酰谷氨酸二钠(2)的 原工艺路线较长，操作繁琐，以对硝基苯甲 欺(3)为起始原料，须经过氯化、缩合、还原、 重氮化、甲胺化等6步反应。总收率较低 “ (未见报道，据推算约12字5)。现我们仍以3为 起始原料，部份参考美国专利 ’改进 2的合 成，新旧路线如下， 0等0 + ： 璩 笱 k 麓 器 警 新路线所用原料易得，每步收率均较高，且操 作简便，总收率可达 3I字刍，比原工艺(12字5) 提高约 20两，从而较大幅度地降低了生产成 年，也解决了碘化钾、碘及甲胺来源困难的问 ●■■l ● ●■●●- 蠢 正 与 正 七 --， 维普资讯 http://www.cqvip.com 哺 · 宝里垦蔓三些童查 呈竺! 竺!竺 ! 竺兰ut !塑!竺竺：氅!!L 题。所得 2的游离酸，经元素和MS确 证。2与合格的母棱反应，所得 i达到 1990 年版药典要求 含量 95％ 上。 实验部分 · 、 l 仪器：VG公司 ZAB—MS质谱仪 熔 来校正。 一 、 对氨基苯甲酸(4) 将水 500ml、浓盐酸 7．2ml(O．085 too1)和氯化钠 23．4 g(o．4 mo1)投入2L三日 瓶，搅拌加热至 5O。c，加入 Fe粉 50．6g(O．91 mol，工业级)，升温至 98~102。C，保温 l h， 冷至 90~95。C时，缓缓加入 3 45g(o．26mol, 工业级)，加毕 再加入Fe粉 5．62g(o．1mo1)， 在 98~102。C保温搅拌 1 h，放冷至80口c，加 入 3O NaOH水溶液约 75ml至pH 8．5～ 9，0，过滤，用少量水洗 台并洗、滤液，放 冷至30~40。C 加入保险粉约 0．45 g，搅拌 下，加浓HC1调至 pH3．5～4．0，冷至 lO。C 以下，抽滤，用少量去离子水恍，抽千，于8O。c 干燥，得 4 33．3g，收率 90．2％，mp187～ 188℃(文献 ：187N187．5。c)。 二、对甲胺基苯甲酸(5) NaOH1Og(O．24too1)、去离子水 120 ml和4 27．5 g(o．2too1)，在 60~70。C完全溶 解后，缓缓滴入硫酸二甲酯28ml(O．B0mo1)， 反应 0．5 h，用 20。C水浴冷却，加稀盐酸调至 pH 3"---'4，抽滤，用少量去离子水洗涤，抽干， 产物用红外灯干燥，得 5 22．7 收率75．2％， mp148~150。C(文献：收率5O％ mp148~ 152。C )。乙醇 重绪晶后 元素分析的实测 值与计算值偏差方法

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