糖尿病肾病幻灯

null糖尿病肾病 与 酮酸饮食治疗糖尿病肾病 与 酮酸饮食治疗内容提要内容提要糖尿病流行病学 糖尿病肾病概况 糖尿病肾病的治疗 低蛋白饮食治疗 酮酸饮食治疗 1。糖尿病流行病学1。糖尿病流行病学糖尿病的全球负荷（2000－2030）糖尿病的全球负荷（2000－2030）全球2000 2030154 m 370 m55 m 84 m发达国家发展中国家 99 m 286 mWHO, March 2003世界范围内患病率增加的主要原因为 世界范围内患病率增加的主要原因为 高热卡摄入 活动减少 社会的老龄化 null?2。糖尿病肾病概况2。糖尿病肾病概况糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症之一。此病涉及肾脏小血管和肾小球病变，造成蛋白尿排泄和滤过的异常。 30%的1型糖尿病、15-60%的2型糖尿病病人 发展为糖尿病肾病发病机理发病机理肾小球入球小动脉扩张高血糖终末糖基化物产生↑肾小球高灌注、高压力IV型胶原增生变性炎症因子产生↑血浆蛋白与肾小球基底膜结合↑肾小球蛋白降解↑血浆蛋白滤过↑内皮损伤系膜损伤上皮损伤血栓形成细胞增生 基质增生蛋白尿肾小球硬化肾单位数量↓系膜间质增生细胞增殖蛋白尿形成自身恶性循环高血压糖尿病肾病已经成为终末期肾病的主要原因糖尿病肾病已经成为终末期肾病的主要原因任何一个国家通过透析、肾移植也只能解决一小部分患者的问题糖尿病肾病的自然进程糖尿病肾病的自然进程Adapted from Breyer JA et al. Am J Kid Dis 1992; 20(6): 535.时间 (年)052030糖尿病开始 蛋白尿开始终末期肾病结构改变 (肾小球基底膜增夺取系膜扩展)高血压 明显肾病(Scr,升高 GFR降低)初期肾病 (高滤过,微白蛋白尿,血压升高)临床前的肾病糖尿病肾病的分期 Mogensen糖尿病肾病的分期 MogensenGFR与蛋白尿GFR与蛋白尿GFR与蛋白尿GFR与蛋白尿null在2型糖尿病中微量白蛋白尿 预示了肾脏病变的危险性病人组和研究观察时间 (年)蛋白尿的累积发生率 （%） 常规定义的MA Tanaka et al., 1998 Ravid et al., 1993 Ahmad et al., 1997 单次尿标本 Gall and Parving (personal comm.) 其他MA定义 Mogensen, 1984 Yajima et al., 1988 Kawazu et al., 1994 Haneda et al., 19926 5 5 5 10 9 8 5 53.1 36.5 20.7 34.8 22.4 35.6 40 33.3 Caramori et al., Diabetes, 2000nullDe Zeeuw et al; Kidney Int , 2004Primary Composite Endpoint010155Hazard ratio<0.52.02.954.4³5.25³³³³³³³Baseline Albuminuria (g/d)Baseline Albuminuria (g/d)0<0.52.02.954.45.25ESRD³Hazard ratio蛋白尿的基线水平和肾脏病事件相关2型糖尿病蛋白尿的基线水平 和心血管事件相关 De Zeeuw et al; Circulation, in pressCV EndpointHeart Failure012243648Month0204060% with CV endpoint> 3.0 g/d<1.5 g/d012243648Month0204060% with heart failure ³3 g/d<1.5 g/d2型糖尿病蛋白尿的基线水平 和心血管事件相关 蛋白尿：2型糖尿病中引起死亡率的危险因素蛋白尿：2型糖尿病中引起死亡率的危险因素1.00.90.80.70.60.50123456年生存率 （所有原因所致的死亡率） 正常白蛋白尿 (n=191) 微量白蛋白尿 (n=86) 大量白蛋白尿 (n=51)Gall et al., Diabetes, 1995 p<0.01正常相对于微量或大量白蛋白尿 p<0.05微量相对于大量白蛋白尿3。糖尿病肾病的治疗 3。糖尿病肾病的治疗 综合治疗（略） 控制血糖 控制血压 控制血脂 低蛋白+酮酸饮食治疗 糖尿病饮食的历史糖尿病饮食指南的历史2003年ADA 对DN病人低蛋白饮食治疗的建议2003年ADA 对DN病人低蛋白饮食治疗的建议 从临床DN期开始低蛋白饮食治疗 肾功能正常DN病人 饮食蛋白入量为0.8g/kg/d 肾小球滤过率下降后 饮食蛋白入量为0.6g/kg/d 糖尿病肾病 低蛋白营养治疗1.每日进食蛋白质0.6g/kg，同时服用复方a－酮酸/氨基酸制剂 2.保证每日热量达30~35Kcal/Kg以避免发生营养不良 糖尿病肾病 低蛋白营养治疗方案2004年中国糖尿病防治指南null2004/2005年中国 《慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识》null蛋白入量 从临床肾病期开始，即应减少饮食蛋白，推荐蛋白入量0.8g/kg·d 从GFR下降开始，应实施低蛋白饮食，推荐蛋白入量0.6g/kg·d， 并可同时补充复方a -酮酸制剂 0.12g/kg·d糖尿病肾病 营养治疗实施方案null热量摄入 实施低蛋白饮食治疗时，热量摄入需维持于30～35kcal/kg· d 肥胖的2型糖尿病病人需适当限制热量（总热量摄入可减少250～500 kcal/d），直至达到体重 由于病人蛋白入量及脂肪入量均被限制，故所缺热量往往只能从碳水化合物补充，必要时应注射胰岛素保证碳水化合物利用其它营养素  各种维生素及叶酸应充分补充  磷入量应限制在800mg/d以下(最佳入量为500mg/d) 低蛋白饮食的种类低蛋白饮食的种类LPD+复方a－酮酸/氨基酸制剂 低蛋白饮食: 0.6 g/kg/d VLPD+复方a－酮酸/氨基酸制剂 极低蛋白饮食 : 0.3g/kg/d 复方a－酮酸/氨基酸制剂（商品名:开同®）开同®的独特成分 开同®的独特成分 开同®的组成—Aimmermann配方-酮 酸 / 羟 酸 必 需 氨 基 酸 -酮异亮氨酸 67 mg L-赖氨酸 75 mg -酮亮氨酸 101 mg L-苏氨酸 53 mg -酮苯丙氨酸 68 mg L-色氨酸 23 mg -酮缬氨酸 86 mg L-组氨酸 38 mg -羟蛋氨酸 59 mg L-酪氨酸 30 mg 钙盐 50 mg 总氮量 36 mga－酮酸独特的药理作用a－酮酸独特的药理作用开同®—延缓慢性肾脏病进展的独特药物开同®—延缓慢性肾脏病进展的独特药物LPD+开同® 面对的主要问题LPD+开同® 面对的主要问题 肾功能进行性的丧失（GFR） 大量蛋白尿 伴发的高血压 血糖控制/胰岛素抵抗 血脂紊乱 由无法排泄的代谢产物 的积聚所引起的尿毒症症状 对糖尿病肾病病人低蛋白饮食的顾虑对糖尿病肾病病人低蛋白饮食的顾虑 增加胰岛素缺乏或胰岛素抵抗病人发生营养不良的危险性 为了维持理想的热卡摄入量而增加碳水化合物的摄入，从而使血糖的控制更为困难。Effects of Low-Phosphorus, Low-Protein Diet Supplemented with Essential Amino Acids and Keto Analogues on “Overt” Diabetic Nephropathy 低磷、低蛋白+开同® 饮食对“显性”糖尿病肾病的影响Effects of Low-Phosphorus, Low-Protein Diet Supplemented with Essential Amino Acids and Keto Analogues on “Overt” Diabetic Nephropathy 低磷、低蛋白+开同® 饮食对“显性”糖尿病肾病的影响Barsotti Infusionstherapie 14:suppl 5.pp.12-16 (1987)研究背景研究背景糖尿病肾病患者进入显性蛋白尿阶段，2年左右进入ESRD，这与高血压、蛋白尿有一定关系 接受血透或腹膜透析的1型糖尿病患者，1年内50%死亡，比非糖尿病患者高3倍 肾移植只是在一定程度提高患者存活时间 研究目的研究目的评价低蛋白饮食+开同® 治疗对有轻度至中度肾功能不全、有显性蛋白尿的 1型糖尿病肾病患者的作用研究方法研究方法8例“显性”糖尿病肾病的1型糖尿病患者 10年以上糖尿病病史 间歇性或持续性大量蛋白尿 GFR 进展性下降 高血压 视网膜病变 第一阶段：蛋白入量>1.2g/kg/d 9-24个月 第二阶段：蛋白入量 0.3g/kg/d 开同®126mg/kg/d (1片/5kg/d) 11.5±7.3个月 病人入选资料 病人入选资料 研究结果研究结果肌苷清除率下降(mi/min/month)肌苷清除率下降(mi/min/month)1.48±0.2 ml/min/month0.13±0.3 ml/min/month p<0.001尿蛋白及血清蛋白的变化尿蛋白及血清蛋白的变化5.2±1.42.8±1.1P<0.0056.4±0.67.1±0.4P<0.01血糖与胰岛素用量血糖与胰岛素用量166.2±33.2130.7±25.6P<0.0247.1±17.038.5±10.5血脂代谢血脂代谢220.1±54.5197.4±24.2254.6±38.0165.1±21.7P<0.00537.9±2。738.5±2.8研究结论及讨论研究结论及讨论肾功能的下降速度得以有效延缓 GFR下降速度显著性延缓 这种保护作用与控制血压无关，是独立的 尿蛋白丢失显著性减少，总蛋白显著性提高 是保护肾功能的主要机制之一 血糖显著性下降 减轻肾小球的高关注、高滤过，防止肾小球硬化 尽管主要用碳水化合物提供热量，胰岛素用量并未增加，相反，4例患者的胰岛素用量下降 外周组织对胰岛素的利用改善， 蛋白分解的毒性产物减少， PTH、胰高血糖素下降 血脂代谢得到改善 Dietary Treatment of Diabetic Nephropathy with Chronic Renal Failure. 糖尿病肾病肾功能不全的饮食治疗Dietary Treatment of Diabetic Nephropathy with Chronic Renal Failure. 糖尿病肾病肾功能不全的饮食治疗Barsotti et al. Nephrol Dial Transplant （1998) .,13,49-52 研究背景研究背景已经明确的前提 显性蛋白尿一旦出现，肾功能迅速下降，治疗手段有限 GFR下降的速度通常为 1ml/min/month 3-4年后，GFR 通常<50ml/min, 50%患者迅速发展为ESRD 血糖控制阻止不了GFR的下降速度 血压控制<140/90mmHg可以延缓GFR的下降速度 ACEI及ARB有独立的肾保护作用 探讨LPD+开同® 的意义 研究方案研究方案患者： N=32 (22 IDDM,10 NIDDM / 21M,11F) 慢性肾功能不全为观察起点 观察时间5.2+3.8年（3-10年） 第一阶段：所有患者：自由饮食 / 无限制的低蛋白饮食， 随访时间：1.8±1.6年 第二阶段：第一组：19例患者（GFR:8.9 ±5.6 ml/min)， 给予饮食方案A，随访期：3.7 ±3.1年 第二组：13例患者（GFR:44.6 ±12.8 ml/min)， 给饮食方案B，随访期：3.7 ±3.1年 同时服用开同®: 1片/6kg/d 同时服用开同®: 1片/6kg/d 测定每日尿液尿素氮的排除量，监测低蛋白饮食的顺应性测定每日尿液尿素氮的排除量，监测低蛋白饮食的顺应性实验结果实验结果肌苷清除率的下降速度 尿蛋白丢失 血清白蛋白肌苷清除率的下降速度 尿蛋白丢失 血清白蛋白0.9±0.620.22±0.21p<0.0014.2±2.62.5±1.8P<0.01血糖与胰岛素用量血糖与胰岛素用量174±58121±20P<0.0549±2128±10P<0.01研究结论及讨论研究结论及讨论LPD+开同® 可以有效延缓糖尿病肾病进展 GFR 下降速度显著延缓 蛋白尿显著减少 LPD+开同® 可以被推荐在糖尿病肾病的早期（GFR开始下降）使用 当肌酐清除率＜20ml/min时，最好使用更为严格的蛋白控制 LPD+开同® 不会导致营养不良 LPD+开同® 可以显著减少胰岛素用量 LPD+开同® 可以有利于控制血糖Low Protein and Low Phosphorus Diet in Patients with Chronic Renal Failure：Influence on Glucose Tolerance and Tissue Insulin Sensitivity 低磷、低蛋白饮食对慢性肾功能衰竭患者 糖耐受及组织胰岛素敏感性的影响Low Protein and Low Phosphorus Diet in Patients with Chronic Renal Failure：Influence on Glucose Tolerance and Tissue Insulin Sensitivity 低磷、低蛋白饮食对慢性肾功能衰竭患者 糖耐受及组织胰岛素敏感性的影响H.Gin Metabolism, Vol 36, No.11, 1987; pp 1080-1085患者资料患者资料患者数量：10 （6男、4女） 年龄：30-65岁 诊断：慢性肾功能不全（GFR<25ml/min), 无糖尿病病史、未接受透析治疗, 未接受影响血糖的药物治疗 肌苷：502±12.8 μmol/L 尿素：24.5±2.5 mmol/L 饮食方案饮食方案研究开始前饮食 蛋白入量〉1g/kg/d 入组后饮食 蛋白：0.3g/kg/d 磷：4-6mg/kg/d 热量：40kcal/kg/d 67% 为碳水化合物 30% 脂肪 补充开同®：0.12mg/kg/d ( 1片/5kg/d ） 研究方法研究方法观察时间：4个月 LPD+开同® 前及4个月后，分别测定 OGTT 组织胰岛素敏感性试验 实验技术 胰岛素嵌夹技术OGTTOGTTP<0.05P<0.02胰岛素敏感性胰岛素敏感性P<0.01P<0.01P<0.02null胰岛素敏感性Insulin Level (uu/ml）Glucose Infused (mg/m2/min)研究结论及讨论研究结论及讨论尿毒症病人存在 糖耐受 高胰岛素血症 可能的机制 肝脏有胰岛素抵抗，内源性葡萄糖生成受抑制 与脂合成及氨基酸转运有关，与糖代谢无关 胰高血糖素升高，生长激素升高 肝细胞对对胰高血糖素不反应 PTH增高 抑制B细胞释放胰岛素 尿素等毒性代谢产物 胰岛素抑制物：McCaleb 弱酸性、热稳定性肽 分子量 1,000---3,000 研究结论及讨论研究结论及讨论LPD+开同® 使葡萄糖利用受损得到改善的机制 外周组织胰岛素敏感性增强 McCaleb 减少 提高胰岛素在肝脏的降解 纠正胰高血糖素升高，纠正生长激素升高 纠正PTH增高 高胰岛素血症纠正的其他益处 动脉粥样硬化 心血管病变 结论结论LPD+开同® 疗效 有效延缓糖尿病肾病肾功能的下降 打消了对糖尿病肾病病人低蛋白饮食的顾虑 不会增加营养不良的危险性 不会使血糖的控制更为困难 LPD+开同®的其它作用LPD+开同®的其它作用纠正CKD患者代谢性酸中毒 治疗CKD患者继发行甲旁亢 治疗肾性骨病 抗氧化作用Low Bicarbonate Level As The Main Factor Associated With Malnutrition In Severe CRF Patients On Conservative Treatment 碳酸盐水平低是接受保守治疗的严重慢性肾功能衰竭患者 营养不良的主要因素 Low Bicarbonate Level As The Main Factor Associated With Malnutrition In Severe CRF Patients On Conservative Treatment 碳酸盐水平低是接受保守治疗的严重慢性肾功能衰竭患者 营养不良的主要因素 Adamasco Cupisti Abstract From 39th Congress Of EDTA Jul 14-17，2002；Copenhagen，Denmark 研究数据研究数据48名患者（男29/女19；平均年龄 46±10 岁） (crCl+UrCl)/2<10ml/min SGA 评分分组 无营养不良组 轻度至中度营养不良组 LPD+开同® 可以纠正代谢性酸中毒LPD+开同® 可以纠正代谢性酸中毒Secondary Hyperparathyroidism in Severe Chronic Renal Failure is Corrected By Very-Low Dietary Phosphate Intake and Calcium Carbonate Supplement 严重慢性肾功能衰竭患者的继发性甲旁亢 可以通过极低磷饮食、补充碳酸氢钙来纠正 Secondary Hyperparathyroidism in Severe Chronic Renal Failure is Corrected By Very-Low Dietary Phosphate Intake and Calcium Carbonate Supplement 严重慢性肾功能衰竭患者的继发性甲旁亢 可以通过极低磷饮食、补充碳酸氢钙来纠正 Barsotti Nephron 1998; 79;137-141 研究背景研究背景继发性甲旁亢是慢性肾功能衰竭患者常见的、严重的并发症。主要影响骨代谢及结构 高磷血症可以引起PTH的合成及分泌增加 低钙血症及维生素D3低下也可以引起PTH的合成及分泌增加 钙可以减少PTH的合成及甲状旁腺细胞的增生 减少饮食中磷的摄入、增加饮食中钙的摄入以纠正高磷血症和低钙血症是治疗继发性甲旁亢的主要手段 补充维生素D3的治疗有待商榷研究目的研究目的通过“极低蛋白、低磷、补充开同®和碳酸氢钙”饮食， 同时不使用维生素D3的治疗， 观察慢性肾功能衰竭继发性甲旁亢PTH的变化病人与方法病人与方法21例慢性肾功能衰竭病人 12男，9女 年龄：56±13岁 肌苷清除率>6.5ml/dl i-PTH>150pg/ml 治疗（4±2月） 治疗（4±2月） 蛋白量：0.3g/kg/d 磷：5-6/mg/kg/d 未使用维生素D3 结果结果结论结论“极低蛋白、低磷、补充开同®和碳酸氢钙”饮食 可以有效治疗 慢性肾功能衰竭患者继发性甲旁亢Ketodiet, physiological calcium intake and native vitamin D improve renal osteodystrophy 开同®饮食、生理性钙摄入、维生素D联合治疗， 可以改善肾性骨病Ketodiet, physiological calcium intake and native vitamin D improve renal osteodystrophy 开同®饮食、生理性钙摄入、维生素D联合治疗， 可以改善肾性骨病Lafage Kidney International Vol.42 (1992), pp.1217-1225研究方法研究方法病人：17 慢性肾功能衰竭患者 （GFR<20ml/min) 饮食 蛋白：0.3g/kg/d 磷：3-5mg/kg/d 钙：1,500mg/d 维生素D2: 1,000 IU/d 铁/多种维生素 补充开同®：1片/5kg/d 检测指标 肌苷、尿素、钙、磷、碳酸氢盐、碱性磷酸酶、i-PTH GFR 骨检查 骨密度 活检 研究时间：12个月监测饮食依从性监测饮食依从性研究结果研究结果研究结果研究结果正常骨 纤维性骨炎混合性骨病Antioxidant Effects of A Supplemented Very Low Protein Diet in Chronic Renal Failure 慢性肾功能衰竭患者 极低蛋白饮食+开同®的抗氧化作用 Antioxidant Effects of A Supplemented Very Low Protein Diet in Chronic Renal Failure 慢性肾功能衰竭患者 极低蛋白饮食+开同®的抗氧化作用 Peuchant Free Radical biology & Medicine, Vol.22. Nos. ½. Pp. 313-320, 1997研究背景研究背景慢性肾功能衰竭患者红细胞脂膜存在过氧化 （ LPO: Lipoperoxidation ）增强现象，反映了 ROS （reactive oxygen species）产生增多 ROS增多导致 CRF代谢损害加剧 动脉粥样硬化 红细胞脆性增加→半衰期缩短→肾性贫血 LPO增强的检测指标LPO增强的检测指标 间接指标 MDA ( malondialdehyde ) PUFA ( polyunsaturated fatty acids ） 直接指标 维生素A、维生素E 酶活性： SOD ( Superoxide dismutase ） GPX （Glutathione peroxidase） CAT （Catalase ） 研究方案研究方案16例CRF病人 GFR：12.6±5.4 ml/min 年龄：43±19.3 岁 性别：9男/7女 26例健康人为对照组 观察时间：6个月 研究方案研究方案饮食 蛋白：0.3g/kg/d 磷：3-5mg/kg/d 钙：300mg/d 热量：35kcal/kg/d 糖：67% 脂肪：30 蛋白：3% 脂肪结构 27% 饱和脂肪酸 37.7% 单不饱和脂肪酸 29.6% 多不饱和脂肪酸 补充 开同®：1片/5kg/d 碳酸氢钠：1-2g/d 铁、多种维生素 25-OH 维生素D3：1,000IU 维生素A：7.5mg B1,B2,B6: 4ug 维生素E：5mg/d 维生素C：75mg/d 研究指标研究指标生化指标 红细胞膜脂肪酸测定 MDA 维生素 A E 酶活性 SOD GPX CAT null红细胞膜脂肪酸测定 (% of total fatty acids)红细胞膜脂肪酸测定 (% of total fatty acids)*＋＋*****＋＋***＋＋MDAMDAP<0.003P<0.03P<0.03维生素A、维生素E 维生素A、维生素E p<0.0003P<0.001P<0.0001P<0.04SOD,GPX,CAT 活性均无显著性变化SOD,GPX,CAT 活性均无显著性变化讨论讨论CRF患者存在RBC过氧化现象的指标 MDA增高 PUFA降低 维生素E减少 极低蛋白饮食+开同®抗氧化的机制 α-酮酸可以清除过氧化氢，减少脂质过氧化 低蛋白、低磷饮食减少脂质过氧化 ROS减少 RBC膜脂肪酸构成得以改善 减少尿素氮，从而减少内源性氧化剂 LPD+开同®的作用总结LPD+开同®的作用总结显著延缓肾功能衰竭的速度 明显改善胰岛素抵抗 纠正代谢性酸中度 有效治疗继发性甲旁亢 有效治疗肾性骨病 具有抗氧化作用北京费森尤斯卡比医药有限公司北京费森尤斯卡比医药有限公司