表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂抑制肿瘤细胞生长的机制
· 1052· 广东医学 2008年6月 第29卷第6期 GuangdongMedical Journal Jun.2008,Vo1.29,No.6
[9] HATA J A,PETROFSKI J A,SCHRODER J N,et a1.Modula.
tion of ph0 phatidylin0sit0l 3一kinase signaling reduces intimal hy—
pe~lasia in aortocoronary saphenous vein grafts[J].J Thorac Car...
· 1052· 广东医学 2008年6月 第29卷第6期 GuangdongMedical Journal Jun.2008,Vo1.29,No.6
[9] HATA J A,PETROFSKI J A,SCHRODER J N,et a1.Modula.
tion of ph0 phatidylin0sit0l 3一kinase signaling reduces intimal hy—
pe~lasia in aortocoronary saphenous vein grafts[J].J Thorac Car-
diovase Surg,2005,129(6):1 405—1 413.
[10] MORTWANI J G,TOPOL E J.Aortocoronary saphenous vein
aft disease.Pathogenesis,predisposition and prevention[J].
Circulation,1998,97:916—931.
[1 1]GRYGLEWSKI R J,CHLOPICKI S J.Prostacyclin,nitric oxide mad
atherosclerosis[J].Ann NY Acad Sci USA,1995,748:94—207.
[12]JEREMY J Y,SHUKLA N,MUZAFFAR S,et a1.Reactive oxy—
gen species, vascular disease and cardiovascular surgery[J].
Curr Vasc Pharmacol,2004,2:229—236.
[13]JEREMY J Y,YIM A P,WAN S,et a1.Oxidative stress,nitric
oxide and vascular disease[J].Cardiovasc Surg,2002,17:324
— 327.
[14] JEREMY J Y,DASHWOOD M,TIMM M,et a1.Nitric oxide
synthase and cyclic nueleotide synthesis by porcine venous——arte—
rial grafts[J].Ann Thorac Surg,1997,63:470—476.
[15] DASHWOOD M R,SAVAGE K,DOOLEY A,et a1.Effect of vein
graft harvesting on endothelial nitric oxide synthase and nitric oxide
production[J].Ann Thorac Surg,2OO5,80(3):939—944.
[16]NEWBY A C.Dual role of matrix metalloproteinases(matrixins)
in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture[J].
Physiol Rev,2005,85:1—31.
[17] KAWANO K,YOSHINO H,AOKI N,et a1.Shear—induced
platelet aggregation increases in patients with proximal and severe
coronary artery stenosis[J].Clin Cardiol,2002,25:154—160.
[18] MUZAFFAR S,SHUKL~_N,ANGELINI G D,et a1.Hypoxia
and the expression of gp91phox and endothelial nitric oxide syp·
thase in the pulmonary artery[J].Thorax,2005,60:305—313.
[19] IBRAHIM A I,OBEID M T,JOUMA M J,et a1.Detection of
hexes simplex virus,cytomegalovirus and Epstein—Barr virus
DNA in atherosclerotic plaques and in unafeeted bypass S,~ts
[J].J Clin Virol,2005,32(1):29—32.
[20]JEREMY J Y,DASHWOOD M R.Mierovaseular repair[M]//
Shepro A M.Encyclopaedia of the microvasculature.New York:
Elsevier Science,2006:903—911.
[21]JEREMY J Y,BULBULIA R,VHAYAN V,et a1.A bioabsor-
bable(polyglactin)external sheath inhibits porcine saphenous
vein graft thickening[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2004,127:
1 766 —1 772.
[22]CARO C,JEREMY J Y,WATKINS N,et a1.Geometry of an·
stented and stented pig common carotid artery bypass s[J].J
Biorheol,2002,39:507—512.
[23] 田晓东,高长青.血管外支撑防治移植静脉再狭窄的研究进
展[J].中华综合临床医学杂志,2005,7:28—31.
[24]GEORGE S J,IZzATM B,GADSDON P,eta1.Macro—porosity
is necessary for the reduction of neointimal and medial thickening
by external stenting of porcine saphenous vein bypass afts[J].
Atherosclerosis,2001,155(2):329—36.
(收稿日期:2007—10—22 编辑:庄晓文)
表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂抑制肿瘤细胞
生长的机制
贾刚 综述 张为民 审校
广州军区广州总医院肿瘤科(广州 510010)
21世纪肿瘤治疗学的最大进展是以受体及其介导的细
胞信号传导为靶点的分子靶向治疗从实验室走向临床并取
得令人瞩目的效果。突出表现是以表皮生长因子受体(epi—
dermal growth factor receptor,EGFR)为靶 点的靶 向药物 的临
床应用。目前针对EGFR的治疗研究主要有⋯ :①小分子酪
氨酸激酶抑 制刑 (tyrosine kinase inhibitors,TKI):gefitinib
(iressa,ZD1839)和erlotinib(tarceva,0SI774)等;②单克隆抗
体:EGFR的单克隆抗体如 IMCC225(cetuximab),EGFRVⅢ
的单克隆抗体等;③双特异性抗体:一侧与 EGFR结合,另一
侧与免疫效应细胞结合;④连接免疫毒素:在 EGFR抗体上
连接一个细胞毒素 (cellulartoxin),常用假单胞茵外毒素;⑤
EGFR或 EGFR配体 mRNA的反义核苷酸等。本文综述表
皮生长因子酪氨酸酶抑制剂(EGFR—TKI)抑制肿瘤生长的
机制。
1 EGFR简介
EGFR是受体 ErbB家族的一员,即 ErbB1(HER1)。其
配体 包括 EGF,TGF—ot,amphiregulin,hepatin—binding—
EGF,heregulin和 betacellulin。EGFR是原癌基因 c—erbB1
的表达产物,其前体是含有 1 210个氨基酸残基的多肽。经
剪切加工切掉 N末端的一段序列成为含有 1 186个氨基酸
残基的成熟EGFR,在结构上可分为3个区:胞外区、跨膜区
和胞 内区。胞外区包括 L ,CR ,L2,CR2共4个结构域,L
和 L2区是富含亮氨酸重复序列的 B螺旋折叠结构。CR1和
CR2结构域富含半胱氨酸,含有 N端糖基化位点和二硫键 ,
决定了受体胞外区的三级结构。EGFR的跨膜区是由23个
氨基酸残基构成的 螺旋 结构。胞 内区包括近膜区(jax.
tamembrane,JM)、酪氨酸蛋白激酶区和 C末端。EGFR是一
种分子质量为 170 KDa的酪氨酸激酶(TK)型受体,当它与
EGF结合后能促进受体内的TK激活,导致受体酪氨酸残基
自身磷酸化,提供持续分裂信号到细胞内,引起细胞增殖、分
化。这种作用在正常组织中调控细胞生长、分裂、分化等重
要生理过程,在发生异常的情况下可引起癌变 J。
2 EGFR在人类恶性肿瘤 中的表达及其对肿瘤细胞
的作用
人类许多恶性肿瘤都表现为 EGFR的异常表达。其中
EGFR在头颈鳞癌、非小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌
维普资讯 http://www.cqvip.com
广东医学 2008年6月 第29卷第6期 Guangdong Medjcal Journal Jun.2008,Vo1.29,No.6
等多种肿瘤中可出现过度表达,EGFR的过度表达或突变引
起的信号传导失控与乳腺、卵巢、膀胱、结肠、食道、宫颈、前
列腺、肺及头颈部肿瘤的发生、发展关系密切 ,与生存期、
淋巴结转移、化疗抗拒相关 J;一方面,细胞持续暴露于高水
平的 EGFR及其配体会造成细胞过度增殖,而增殖的失调最
终引起细胞的恶性转 变” 。另一方 面,EGFR可 以抑 制肿瘤
细胞凋亡,在多种培养的高表达 EGFR的肿瘤细胞系中EGFR
具有抑制细胞凋亡的作用,阻断 EGFR的功能可以促进肿瘤
细胞的凋亡。此外,EGFR还可以促进肿瘤细胞的运动、粘着
和侵袭,从而增加肿瘤向周边及远处侵袭转移的机会。对乳
腺癌细胞系的研究发现肿瘤细胞的EGFR接受由血管内皮细
胞产生的肝磷脂结合表皮生长因子(HB—EGF)的刺激信号,
诱导细胞黏附分子的表达增加和肿瘤细胞对血管壁粘着力增
强,从而增加了肿瘤细胞向血管外区迁移的能力 J。
3 TKI抑制肿瘤细胞生长的机制
如前所述,EGFR是单一跨膜结构,其在结构上由胞外
区、跨膜区和胞 内区组成,胞 内区分为酪氨酸激酶结构域
(TKD)和羧基末端结构域(CTD)两部分。正常情况下,EG—
FR能与相应配体 (EGF,VEGF,FGF和 IGF等)结合而发
生二聚化,形成由相同受体构成的同源二聚体以及由不同受
体构成的异源二聚体 ,引起细胞内结构的改变从而激活位于
胞内的TKD,在 ATP提供能量的情况下,c末端的酪氨酸残
基随之发生磷酸化,进而激活下游的 Ras系统、PI K/AKT系
统、PLC/PKC系统来实现信号传导的级联放大效应,将有丝
分裂信号从细胞外传入细胞核 内,最终影响细胞的增殖、分
化、凋亡等。小分子 TKI(包括可逆性 TKI和不可逆性 TKI)
可以通过结合胞 内TKD上的 ATP位点,竞争性拮抗 ATP与
TKD的结合,抑制受体酪氨酸残基的磷酸化,从 而阻断 EG—
FR介导的多条信号传导通路,使信号不能下传至核内,干扰
了EGFR促进细胞增殖、分化,抑制细胞凋亡的作用 研究
表明,TKI浓度依赖性抑制肺癌、头颈癌、口腔癌、膀胱癌、前
列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和结肠癌细胞生长,促细胞凋亡"]。
TKI抑制肿瘤细胞生长目前知道主要有如下两方面的机制。
3.1 通过各信号传导系统直接抑制细胞增生
3.1.1 Ras系统 TKI通过抑制 Ras下游的 MAPK(mitogen
activated protein kinase)级联 系统和磷酸肌醇激 酶 (phos—
phoinositolkinase)系统的激活。阻止 MAPK级联式反应中的
最后一个蛋白 MAPK(MAPkinase)进入到细胞核,从 而抑制
特异的转录因子 (如 C—myc,ELK)的磷酸化,使得这些转
录因子无法与特异的 DNA结合,最终抑制 DNA复制,导致
细胞分裂受阻 。
3,1,2 磷酸肌醇激酶(PIK)系统 正常情况下,当PI K被
激活后 ,能够进一步磷酸化下游PKB,PKB的激活导致下游
BAD蛋白的磷酸化,从而阻止 BAD与凋亡蛋白 Bcl一2,Bcl
— XL组成复合物,同时还诱导转录因子 FKHR一1磷酸化,
从而抑制原凋亡基因的表达,抑制 了细胞凋亡。PI K的激
活还可使下游 l~Bct磷酸化.从而使 NFKB移位至核 内.传递
信号入核,该途径与细胞移动性增强有关。TKI通过抑制磷
脂酰肌醇3磷酸的产生来阻断磷脂酰肌醇3磷酸激酶(phos—
phatidylinositol 3 kinase,PI K)的上述作用,从而发挥其抑制
细胞生长,诱导细胞凋亡的作用 。
1053
3.1.3 通过激活磷脂酶 c(phospholipaseC,PLC)系统 在
没有抑制剂干扰的情况下,活化的 EGFR可以通过 PLC向下
游传递信号,激活蛋白激酶 c(protein kinase C,PKC),活化
下游核内转录因子 (如 cjun,cfos),增强AP1的转录活性,启
动基因转录,加速细胞的分裂增殖。在 TKI的作用下,上述
信号传导过程被阻断,细胞分裂增殖受到抑制 。
3 1.4 其他信号传导 除上述几种主要信号传导通路 外,
TKI还可以抑制 EGFR介导的其他信号传导通路:比如 JAK
— STATs信 号途径 10j、Nck—NIK—JNK信号途径 以及 上
述各种信号传导通路之间的复杂交叉作用来发挥其对肿瘤
细胞生长的抑制作用。
3.2 对细胞周期的影响 众所周知,细胞增殖是通过细胞
周期实现的。细胞周期是指增殖细胞的有丝分裂从上一次
分裂结束到下一次分裂开始的时间,正常情况下,细胞增殖
沿着G 一S—G,一M期运转,完成增殖过程。在细胞周期进
展过程中,细胞周期引擎分子周期蛋白一Cdk激酶,CKI,调
节蛋白(cyclinD ,cyclinB。),癌基因,抑癌基因等细胞周期调
节蛋白在生长因子及其相关信号通路的作用下,相互协调,
共同操作形成了一个调控网络,维持了细胞周期正常运转和
细胞 的增殖功 能。
控制细胞循环是调节肿瘤生长的有效机制,EGFR可以
通过调控细胞循环周期影响肿瘤细胞生长,正常情况下,M
期 EGFR不对配体的刺激起反应,但在 EGFR过表达时,这
种周期依赖性被破坏。eyclinD 是细胞 周期 G 期 的必需蛋
白,EGF与其受体 EGFR结合通过几个信号传导通路影响
eyelinD 的表达 ,这些通路 包括:STAT3介导通路,MAPK介
导通路和直接结合并激活 cyclinD。启动子,促进 cyclinD.与
Cdk /Cdk 结合形成具有激酶活性的复合物,通过使抑癌基
因Rb产物 pRb磷酸化,释放被结合的转录因子 E2F,导致与
S期启动有关的基因转录,促使细胞通过 R点(细胞周期检
验点之一),并从 G 期向S期转移,从而促进细胞进入分裂
增殖期 12j。EGF对肿瘤细胞周期的影响具有浓度依赖性和
时间依赖性,将不同浓度的 EGF加入体外培养的乳腺癌细
胞(MCF一7)中作用一段 时间后,发现随着 EGF浓度 的增
大,G。~G.期细胞逐渐减少,S期细胞逐渐增多,呈明显剂量
效应关系。随着EGF作用时间的延长,人乳腺癌细胞周期
中G。~G。期细胞逐渐减少,S期细胞逐渐增多,呈时间效应
相关关系。相反的,加入 EGFR—TKI后由于其阻断了EGF
和 EGFR结合后触发的一系列酪氨酸激酶通路介导的信号
传导,促进 P27表达及下调 cyclinD 蛋白表达量,使细胞不
能顺利由G 期进入 S期,细胞不能进行分裂、增殖。PETTY
等 用埃罗替尼(edotinib)作用于体外培养的多种品系的
非小细胞肺癌(NSCLC)细胞,发现对埃罗替尼敏感的细胞株
中由EGFR介导的 cyclinD 的蛋 白表达以及在转录水平的
活化被明显地抑制,而在埃罗替尼抵抗性细胞株 中则没有发
现这一效应。临床研究中,在用埃罗替尼治疗有效的病例
中,cyclinD 蛋白的表达受到明显的抑制,治疗无效的患者中
则没有检测到 cycllnD 的明显变化,提示:埃 罗替尼很可能
是通过其对 cyclinD,的影响进而影响细胞周期的进展来发
挥其对肿瘤细胞的生长抑制作用。在细胞周期循环中,细胞
周期素依赖性蛋白激酶(CDK,主要包括 :Cdk2,Cdk ,Cdk6)
维普资讯 http://www.cqvip.com
. 1054. 广东医学 2008年6月 第29卷第6期 Guangdong Medical Journal Jun.2008,Vo1.29,No.6
负责调节细胞从 G,期进入 S期,而它们的表达又受其他一
些因子的调控 ,比如:细胞周期蛋白P27,cyclinD,等。BISH
0P等” 的研究中发现zD 1 839能以时间、浓度依赖的方式
诱导细胞周期蛋白P27的表达,后者能抑制周期素依赖性蛋
白激酶 Cdk2的表达,从而使细胞不能顺利由 G,期进入 S
期,即发生 G,期阻滞。
以上研 究证 明:TKI可以通过下调 cyclinD,和上调 P27,
干扰 CDK的作用,使细胞不能正常进入分裂增殖期而发挥
其抑制细胞生长的作用。
4 抑制机制在 TKI与化疗药联合应用中的指导作用
随着 TKI对肿瘤细胞的选择性抑制机制的日渐清晰,越
来越多的 T 被应用于临床治疗。许多研究发现肿瘤细胞
EGFR的高表达肿瘤对化疗、放疗耐受有关。因此,TKI和其
他治疗方法的联合应用也就成为临床肿瘤治疗的重要手段
之一。理论上,针对 EGFR的靶向治疗和化疗联合应用,在
发挥自身作用的同时,可以增进传统化疗药的疗效,即有协
同性,然而,事实上TKI与
化疗药的联合应用在临床上
却是两种情形:一方面,在一些肿瘤(如胰腺癌)的治疗中与
化疗联合应用,可以发挥协同治疗作用:在 MOORE等” 进
行的Ⅲ期临床实验中用标准剂量的吉西他滨联合埃罗替尼
作实验组,用标准剂量吉西他滨加安慰剂作对照组,结果发
现实验组比对照组的总体生存率明显延长(P=0.038),中
位生存期从 5.91个月延长至 6.24个月,1年生存率也 由
17%增加至23%(P=0.023),无进展生存期也显著延长(P
= 0.004)。另一方面,对 于另一些肿瘤如非小细胞肺 癌
(NSCLC),T 与标准化疗药的联合应用却没能取得预期的
协同效果。分别在英 国和 美国进行的两个关于吉非替尼
(Gefitinib)联合化疗的Ⅲ期 临床 试验 INTACT 1 和 IN.
TACT 2 7 J发现:gefltlnlb+铂类联合方案对 NSCLC患者的生
存益处不优于单独的铂类联合方案,而且联合 gefitinib组皮
疹和腹泻发生率较高。PIPERDI等” 分别用 Ic 浓度的埃
罗替尼和紫杉醇作用于两种体外培养的非小细胞肺癌细胞:
H322和A549,进行实验:第一组,预先给予埃罗替尼而后给
予紫杉醇;第二组,埃罗替尼与紫杉醇同时或者晚于紫杉醇
加入,测定细胞生长情况发现第一组比第二组细胞存活率增
加和凋亡率降低 ,研究对细胞周期的影响,提示第二组处理
的细胞聚集在 G 期和 G2/M期,而在第一组中预先给予的
埃罗替尼则引起细胞周期阻滞在G,期,并有效阻止了其他
药物针对 G2/M期的作用。在其他肿瘤的研究中也有相似
现象,毛中萍等” 对体外培养的鼻咽癌细胞 CNE—I的研究
发现:用Iressa(EGFR—TKI)处理24 h使细胞周期中的G ~
G,期比例升高,G 一M期和 S期 比例下降,同时凋亡率升
高。于是推测:临床上 EGFR—TKI和其他标准化疗药的联
合治疗失败可能是预先加入并持续作用的 TKI可以阻止细
胞从 G。向 S期的过渡,引起细胞发生 G,期阻滞,影响了对
分裂期(G2~M期 )细胞最为敏感的化疗药的治疗效果;而
如果预先给予标准化疗药,在化疗诱导起效后,序贯持续给予
Iressa,因为 Iressa能抑制化疗诱导的DNA损伤修复,维持化
疗诱导的凋亡。进一步研究发现 Iressa能维持化疗药物的细
胞内浓度,调节 EGFR的表达活性及其下游分子表达,与化疗
的联合存在最合适的剂量比率 j。TKI与化疗药是否具有协
同作用在不同肿瘤中表现不同,其详细机制不明,可能与 TKI
降低细胞凋亡阈值、抑制 DAN修复、诱导细胞凋亡等因素有
关,与细胞周期的关系则有待于进一步研究。
随着对肿瘤分子靶向治疗研究的深入,越来越多的靶点
被人们发现和认识。以 EGFR为靶点的靶向治疗与其他分子
靶向治疗一样,通过对抗细胞内特定分子来达到其作用,特异
性强,不良反应小,相对于传统化疗药具有更大的优势。虽然
目前关于作用于EGFR靶点的EGFR—TKI仍有很多研究在
进行中,比如进一步确定患者对该类药物治疗的敏感性,该类
药物与细胞毒药物合用对晚期癌症的对抗作用及其与放疗、
激素疗法合用在临床上是否仍然具有协同作用等。但是,伴
随着EGFR—TKI对肿瘤细胞的抑制作用及机制的逐步清晰,
此类药物必将在肿瘤患者的治疗中发挥重要作用。
参考文献
[1] 王惠杰,张湘茹、EGFR抑制剂治疗非小细胞肺癌新进展[J].
癌症进展杂志,2005,3(1):8O一84.
[2] YADEN Y,SLIWKOWSKI M X、Untangling the ErbB signaling
network[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2001,2(2):127—137.
[3] RSYMOND E,FAIVRE S,ARMAND J P,et a1.Epidermal
growth factor receptor tyrosine kinase as a target for anficancer ther-
apy[J].Drugs,2001,20(11):1 388.
[4] FORTUNATO C,GIAMPALOL T.A novel approach in the treat-
ment of cancer:targeting the epidermal growth factor receptor[J].
Clin CancerRes,2001,7(10):2 958—2 970.
[5] HUNCHAREK M,KUPELNICK B.Epidermal growth factor
ceptor gene amplification as a prognostic marker in g]ioblastoma
multiforme:resuhs of a meta—analysis[J].Oncol Res,2000,12
(2):107—102.
[6] WANGX J,LIAOH J,cHATrOPADHYAYA,eta1.EGF—de-
pendent translocation of green fluorescent protein—-tagged PLC —·
gamma]to the plasma membrane and endosom~[J].Exp Cell
Res,2001,267(1):28—36.
[7] MENDELSOHN J,BASELGA J.The EGF receptor family as tar-
getsfor cance~therapy[J].Oncogene,2000,19(56):6 550—
6 565.
[8] TEBAR F,LLADO A.Role of calmodulin in the modulation of
MAPKsignaling pathway and the transactivation of epidermal
growth factor receptor mediated by PKC[J].FEBSLett,2002,
517(1/3):206—210.
[9] SIROTNAK F M.Studies with ZD1839 in preclinical models[J]、
Semin Oncol,2003,30(1 Suppl 1):l2—20.
[1O] ONO M,KUWANO M.Molecular mechanisms of epidermal
growth factor receptor(EGFR)activation and response to gefitinib
and other EGFR targeting drugs[J].Clin Cancer Res,2006,l2
(24):7 242—7 251.
[11]郭晓宁,林莉萍,章雄文,等.表皮生长因子受体酪氨酸激酶
家族与肿瘤治疗[J].中国新药杂志,2005,14(10):l 136一
l l40.
[12] VACKOVA I,ENGELOVA M,MARINOV I,et a1.Cell cycle
synchronization of porcine grallulo$8.cells in G1 stage tII mi—
mosine[J】.Anita Reprod Sci,2003,77(3/4):235—245.
[13]PE1TYw J,DRAGNEV K H,MEMOLIV A.Epidermal growth
factor receptor tyrosine kinase inhibition represses cyclin DI in
aerodigestive tract cancers[J].Clin Cancer Res,2004,10(22):
维普资讯 http://www.cqvip.com
广东医学 2008年 6月 第 29卷第6期 Guangdong Medical Journal Jun.2008,Vo1.29,No.6
7 547—7 554.
BISHOP P C.MYERS T,ROBEY R,et a1.Differential sensitivi.
ty of cancer cells to inhibitors of the epidermal growth factor recep—
torfamily[J].Oncogene,2002,21:119—127.
MOORE M J,GOLDSTEIN D,HAMM J,et a1.Erlotinib plus
gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with ad—
vanced pancreatic cancer:a phase m trial of the National Cancer
Institute of C~ada Clinical Trials Group[J j.J Clin Oncol,
2007,25(15):1 960—1 966.
GIACCONE G,JOHNSON D H,MANEGOLD C,et a1.Gefitinib
in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non~
small—cell lung cancer:a phase m trial——INTAcT 1[J].J
Clin Oncol,2004,22(5):777—784.
JOHNSON D H,HERBS R,GIACCONE G,et a1.Gefitinib in
combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non一
浅表膀胱癌的治疗现状
马旭东 综述 王全好 审校
广西医科大学第九附属医院泌尿外科(广西北海 536000)
膀胱癌是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤,90%以上为
移行细胞癌。初次就诊的患者中70% ~80%为浅表性膀胱
癌(superficial bladder cancer,SBC),包括 Tis、Ta及 T1,不论
肿瘤分化程度的高低,都未侵及膀胱肌层l1 J。因此,针对
SBC的有效治疗在很大程度上决定 了膀胱癌患者的复发率
及预后。目前治疗 SBC仍以手术为主,辅以膀胱内灌注化
疗及生物制剂治疗。近年来 SBC的外科治疗方法也取得 了
很大的进展,传统的开放性手术、经尿道电切、激光疗法为手
术提供了更多的选择。膀胱 内灌注化疗也在不断的临床实
践 中积累了大量的经验,对如何提高疗效及降低术后复发
率,国内外许多学者都做 了研 究和报道。现对 SBC的治疗
方法综述如 下。
l 手术治疗
1.1 开放手术 目前开放性手术治疗已不作为 SBC的常规
治疗方法,但仍不失为其他手术方法的有益补充。其针对直
径比较大的浅表性膀胱肿瘤、位于经尿道切除不能达到及激
光光纤不能照到的浅表性膀胱肿瘤以及难以计数的多发性
乳头状浅表性膀胱肿瘤的治疗仍具有不可替代的优势。鉴
于我国部分地区经济落后的现状,开放性手术仍广泛应用于
一 些缺乏腔内手术设备的基层医院。
1.2 腔内手术 膀胱肿瘤临床常见,易复发,既往采用开放
性手术治疗。但是反复开放性手术治疗,不但增加患者痛苦,
也增加了手术难度,同时还增加了腹壁种植的机会 。腔 内
治疗具有损伤轻、患者痛苦小、住院时间短、并发症少、病死
率低、可重复施行、且对膀胱功能无影响等特点,目前 已广泛
应用于临床.作为浅表性膀胱癌早期诊断和治疗的金标准。
其治疗方法的研究日新月异,将诸多的新技术新科技融入其
中.经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)及激光的广泛应用使
腔内泌尿外科踏上了新的台阶。
· 1055 ·
small—cell lung cancer:a phase m trial——IN rAcT 2[J].J
Clin Onco1.2004,22(5):785—794.
[18]P~ERDI B,LINGYH,KROOGG,eta1.Schedule—dependent
interaction between epidermal growth factor inhibitors(EGFRI)
and G2/M blocking chemotherapeutic agents(G2/M)on human
NSCLC cell in vitro[J].J Clin Oncol,2004,22(Supp1):640s.
[19]毛中萍,周翔,冯建国,等.吉非替尼(Iressa)对鼻咽癌 CNE
— I细胞系抑制作用的研究[J].中国现代应用药学杂志,
2006,23(3):182—185.
[2O]XU JM,AZZARITIA,COLUCCIG,eta1.The effect of gefitinib
(Iressa,ZD1839)in combination with oxaliplatin is schedule—
dependent in colon cancer cell lines[J].Cancer Chemother Phar-
macol,2003,52(6):442—448.
(收稿日期:2008—03—05 编辑:蔡欣)
1.2.1 TURBT 国外已有文献报道,对TURBT与膀胱部分
切除术作了对照,证明在 5年生存率及复发率方面,TURBT
均优于膀胱部分切除术。TURBT创伤小,术后恢复快,可多
次运用,避免了患者多次开刀的痛苦,并可保 留膀胱功能。
但是 TURBT同时有技术要求高,术中易出血、易膀胱穿孔的
特点1 3]。TURBT切除膀胱肿瘤时应注意以下几点:对较大
肿瘤,基底不易暴露,应从肿瘤一侧开始逐层切除,一旦显露
肿瘤基底,即从基底将肿瘤切除,避免在肿瘤表面过多切割
而造成更多的出血。前壁肿瘤切除镜不易接近.可在膀胱不
完全充盈状态下由助手在下腹部加压,使肿瘤靠近切除镜。
对于膀胱侧壁肿瘤,切割时要特别小心,尤其在侧下方的肿
瘤,易出现闭孔神经反射,切割时可适 当降低电切功率并掌
握好时机,点踏开关要迅速 ,防止切割电极带有高频电流穿
入膀胱外组织,造成膀胱穿孔及膀胱外损伤等严重后果。对
于输尿管口肿瘤,切割时尽量不使用电凝,以免术后局部形
成瘢痕,引起输尿管口狭窄 。
1.2.2 联合途径腔内切除术 徐勇等 报道对于位于膀胱
前壁接近膀胱颈部的肿瘤,由于膀胱电切镜角度较小而观察
不到肿瘤基底 ,不能通过 TURBT切除,其利用腹腔镜设备,
采取经皮经尿道联合途径切除膀胱前壁近颈部的肿瘤,疗效
满意,拓宽了腔内手术的适用范围。
1.2.3 激光治疗 激光对活体组织的作用是一个复杂现
象,它不仅受激光参数(功率密度、脉冲宽度、光斑大小和波
长)的影响,也取决于组织的特性。通常激光对组织的作用
可分为光切除、光化学、光机械或光热作用。激光治疗表浅
性膀胱肿瘤可用凝固、切割,也可用汽化 ,提高了腔内手术
的安全性和可靠性。常用的有以下几种。
1.2.3.1 钬激光 其采用稀有元素钬 同YAG水晶结合,激
发产生脉冲式近红外线激光,波长2 100 nm,可被水吸收。
川
rL [ [ [
维普资讯 http://www.cqvip.com
本文档为【表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂抑制肿瘤细胞生长的机制】,请使用软件OFFICE或WPS软件打开。作品中的文字与图均可以修改和编辑,
图片更改请在作品中右键图片并更换,文字修改请直接点击文字进行修改,也可以新增和删除文档中的内容。
[版权声明] 本站所有资料为用户分享产生,若发现您的权利被侵害,请联系客服邮件isharekefu@iask.cn,我们尽快处理。
本作品所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用。
网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽..)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。