药物合成设计

null药物合成设计药物合成设计The Design of Drug Synthesis药物合成设计（16学时）药物合成设计（16学时） 合成设计概论 目标分子考察 反合成分析 反合成分析常用术语 一基团切断合成设计 二基团切断合成设计 非逻辑切断合成设计 杂原子化合物合成设计 环状化合物合成设计 选择性控制合成设计 合成路线评价 综合练习null从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体合成设计三种出发点合成设计三种出发点基于天然或生产的未充分利用原料 廉价富足原料的应用 天然产物的开发利用 基于新发现或有趣的反应 基于新发现的特殊反应 基于天然产物生物合成原理仿生合成 基于所需的特定目标分子 模仿文献合成设计法(专著、综述、CA) 反合成分析设计法（重点讲述）null利用:结构特征相似性 反应特征可行性null合成设计关键技术合成设计关键技术分子骨架巧妙构建 官能团的合理配置 反应选择性的控制合成设计四大步骤合成设计四大步骤第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察） 第二步 反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料, 构建合成树（战略设计） 第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护、 化学选择、立体选择、区域选择 （战术） 第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、 反应条件易控第二节 目标分子考察第二节 目标分子考察 结构对称性分析 重复结构的分析 特殊的结构类型 优先转化的结构 分子化学反应性 类似物合成借鉴 仿生物合成借鉴结构对称性分析结构对称性分析对称切割可大大简化合成路线 对称汇聚合成设计(自反性合成设计) 具自反性 (reflexivity)null对称中心双向合成设计null中心对称null 潜在对称性的发掘 1)分拆寻找结构相同、具自反性的两部分地衣酸null试找出下面两个化合物的自反性合成子练习题nullnull2)分子转化形成对称性的结构番荔枝内酯 (+)-parviflorin重复结构的分析重复结构的分析两个结构相同的 结构同双硫代十氢萘开环的表红霉素结构特殊的结构类型特殊的结构类型肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法 甙类和多糖类的苷键的特殊合成法 除5、6、7环以外的各种环的特殊合成法 甾环的特殊合成法 各种杂环的特殊合成法优先转化的结构优先转化的结构不稳定结构先切割、先转化官能团 影响反应活性或选择性的基团先转化 C—X键的切割优先于C—C键 优先切割分子中部，提高合成汇聚性 优先切割C—C键的多分叉点 优先切割多环分子公共原子间的键分子的化学反应性分子的化学反应性目标分子稳定性分析 分子中不稳定的部分放在合成路线的最后烯醇醚结构null分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成过氧桥结构null降解产物可反性分析 利用降解物的可返性进行反合成设计过氧桥基团降解为稳定的酮null类似物合成借鉴类似物合成借鉴条件：反应活性中心立体结构、电性特征相似 借鉴：合成反应、合成策略、合成路线仿生物合成借鉴仿生物合成借鉴借鉴仿生合成反应进行合成设计 Johnson借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应 成功设计出一次形成3-4个环的甾体合成法 null以目标分子生物合成前体物为原料 设计仿生合成路线 青蒿素的仿生合成设计null练习题nullAB你是否知道合成下列两个化合物的方向?药物合成设计（复习一）药物合成设计（复习一） 合成设计四步骤 目标分子考察 结构对称性分析 对称汇聚合成设计 对称中心双向合成设计 潜在对称性 转化形成对称性目标分子考察 反合成分析 选择性控制 合成路线评价药物合成设计（复习一）药物合成设计（复习一） 重复结构的分析 特殊的结构类型 优先转化的结构 不稳定结构先切割、先转化官能团 影响反应活性或选择性的基团先转化 C—X键相邻的C—C键优先切割 优先切割分子中部，提高合成汇聚性 优先切割C—C键的多分叉点 分子化学反应性 类似物合成借鉴 仿生物合成借鉴null你会合成下面两个化合物么？第三节 反合成分析第三节 反合成分析反合成分析常用术语 反合成分析主要手段 一基团切断合成设计 二基团切断合成设计 非逻辑切断合成设计 杂原子化合物合成设计 环状化合物合成设计null第一部分: 反合成分析常用术语 产物 等价物(试剂) 等价物(中间体)反应转换目标分子 合成子(片段) 合成子(片段) 反合成分析(Retrosynthetic Analysis )null目标分子(Target Molecule):合成目标物 合成子(Synthons): 反合成分析时， 目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子 反应转换 等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物null 合成子的分类 离子合成子： a-合成子——正离子  d-合成子——负离子  自由基合成子: r - 合成子—— 自由基  R 周环反应合成子: e - 合成子 —— 分子null a-合成子——正离子  ，亲电性 Ra a0 a1 a2 a3合成子 等价物 官能团详见 药物合成反应 482页 null d-合成子——负离子  ，亲核性 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3 合成子 等价物 官能团详见 药物合成反应 481页 null r - 合 成 子 (自由基) e - 合 成 子 (分子)合成子名称 合成子 等价物null反合成子(retrons):反合成分析时 ， 目标分子中宜转化的结构单元 —经典反应为依据的反合成子Diels-Alder反应反合成子Claisen重排反应反合成子null Robinson增环反应反合成子Mannich反应反合成子 null Claisen反应的反合成子 Dieckmann反应的反合成子null Cope 重排反应的反合成子 Wittig反应的反合成子null— 各种特殊类型反应的反合成子 例：碎片化反应（Fragmentation） null实例练习 null切割（Disconnection，简称 dis） 连接（Connection，简称 con） 重排（Rearrangement，简称 rearr） 官能团转换（FGI、FGA、FGR） 第二部分: 反合成分析主要手段反合成分析手段（一）反合成分析手段（一）切割（Disconnection，简称 dis） 找出反合成子, 按相应规律进行切割 （主要依据单元反应）Mannich反应反合成子disnull 以特定的骨架片断为合成子指导切割 1）天然产品结构相似的骨架片断 2）易得试剂结构相似的骨架片断 吗啡 2,6-二羟基萘null以“策略性”键为目标进行切割 1）C—X 邻近的 C—C 键 2）C—Z键：酰胺键、酯键、醚键等 3）C=C双键null 4）稠环的“共同原子”连接键****反合成分析手段（二）反合成分析手段（二）连接（Connection，简称 con） 条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件） 连接后能生成一种理想的反合成子（优先选择）null反合成分析手段（三）反合成分析手段（三）重排（Rearrangement，简称 rearr） 找出分子中重排反应可生成的结构Beckmann重排nullnull反合成分析手段（四）反合成分析手段（四）官能团转换（FGI、FGA、FGR） 官能团转换三种方式 官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion 官能团添加（FGA） Functional Group Addition 官能团除去（FGR） Functional Group Removalnull（1）官能团互换（ FGI ） Functional Group InterconversionFGIFGIFGInullnull（2）官能团添加（ FGA ） Functional Group Additionnullnull（3）官能团去除（ FGR ）null甾体D环的反合成分析 官能团转换主要目的 1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物 —— 替代目标分子（Alternative target molecule）null2）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式， 或添加可去除的必需官能团null3）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基， 提高反应的选择性null官能团转换 官能团转换三种方式（FGI、FGA、FGR） 官能团转换主要目的 将目标分子转换成更易制备的前体化合物 —— 替代目标分子（Alternative target molecule）； 将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式，或添加可去除的必需官能团； 添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基，提高反应的选择性。null用反合成分析法设计下列合成反应路线练习题null用反合成分析法设计下列合成反应路线练习题反合成分析基本原则反合成分析基本原则对称切割可简化合成路线 不稳定结构先切割、或先转化官能团 影响反应活性或选择性的基团先转化 C—X键相邻的C—C键优先切割 C —Z键优先切割(酰胺、酯、醚) 切割点靠近中部可提高合成汇聚性 C—C键优先切割多分叉点 多环分子公共原子间的键优先切割 C=C优先切割 饱和碳链添加至活基， 多分支优先添加 第三部分:一基团切断合成设计第三部分:一基团切断合成设计醇的合成设计 醇衍生物的合成设计 烯烃的合成设计 芳香酮的合成设计 羧酸的合成设计null醇的合成设计 切断原则(1): 最佳反应机理生成稳定的离子nullnullnullnull叔醇含有两个相同基团可同时切断abc最佳试剂简化 反应更易null六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断nullH负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合物 两个试剂均不还原孤立双键null练习一 醇衍生物的合成设计 醇衍生物的合成设计醇的衍生物均可转化成醇再切断null练习题：用反合成分析法设计下列化合物合成路线null练习二null练习二null练习三null练习四null练习五null练习六烯烃的合成设计烯烃的合成设计醇脱水生成烯烃 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂)反应null切断原则（4）：多分支点添加null练习七null芳香酮的合成设计芳香酮的合成设计设计原理: Friedel - Crafts反应 null羧酸的合成设计羧酸的合成设计nullnullnull 饱和烃的合成设计 饱和烃的合成设计小 结小 结null醇衍生物均可转化成醇进行设计 饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计 饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计羧酸衍生物可转化为羧酸进行设计分子切断分子切断标准(1) 最佳反应机理 (2) 最大步骤简化 (3) 最适反应试剂综合练习题综合练习题 用反合成分析法设计下列化合物的合成路线综合练习讲解综合练习讲解nullnullnullnullnull二基团切断合成设计二基团切断合成设计 -羟基羰基化合物 ,-不饱和羰基化合物 1,3-二羰基化合物 1,5-二羰基化合物-羟基羰基化合物-羟基羰基化合物null,-不饱和羰基化合物,-不饱和羰基化合物,-切割,-切割null1,3-二羰基化合物1,3-二羰基化合物null能生成1，3-二羰基化合物的反应： 羧酸酯与含活泼氢酮、腈、酯化合物反应 Claisen反应：分子间酯缩合反应（必需一个酯的位有活泼氢） Dieckmann反应：分子内酯缩合反应（必需一个酯的位有活泼氢）nullClaissen 缩合，b 路线的对称性强nullnullnullnullnullnull1,5-二羰基化合物1,5-二羰基化合物1,5-二羰基化合物生成反应 Michael反应: 活泼亚甲基化合物和 , -不 饱和羰基化合物碱催化加成 活泼亚甲基化合物: 丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷类 ,-不饱和羰基化合物： ,-烯醛、 ,-烯(炔)酮、,-烯(炔)酯、,-烯腈、,-烯酰胺、,-不饱和硝基化合物、对醌类、杂环,-不饱和烃类1,5-二羰基化合物1,5-二羰基化合物a、b切断的选择原则：生成稳定的碳负离子nullnullnullnull不选择b切断的原因: 1.中间体B的合成较A的合成难 2.中间体A引入一个控制基COOEt, 即利于烷基化的合成又利于Michael加成反应 不选择b切断的原因: 1.中间体B的合成较A的合成难 2.中间体A引入一个控制基COOEt, 即利于烷基化的合成又利于Michael加成反应 nullMannich反应Mannich反应具活泼氢原子化合物(酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、炔、酚类及某些杂环)与 甲醛（其它活性大的醛）及氨、仲氨、伯胺缩合反应——又称-氨甲基化反应null课堂练习课堂练习练习一练习二练习三练习四练习五练习讲解练习讲解null练习二nullnull非逻辑切断合成设计非逻辑切断合成设计1,2-二氧化合物 -羟基羰基化合物 1,2-二醇 1,4-二氧化合物 1,4-二羰基化合物 -羟基羰基化合物 1,6-二羰化合物1,2-二氧化合物1,2-二氧化合物-羟基羰基化合物合成设计 -羟基酸类化合物 -羟基羰基化合物 -氨基酸合成设计 1,2-二醇化合物合成设计null-羟基羰基化合物合成设计 -羟基酸类化合物-COOH先转换成为等价合成子 _CNnullnullnullnull -羟基羰基化合物 单取代炔双取代炔nullnullnull方法2. 苯偶联姻缩合反应null方法3. 酯偶联姻缩合反应 Acyloin Condensation方法3. 酯偶联姻缩合反应 Acyloin Condensation羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶剂中经金属钠还原偶联生成-羟基酮nullnull方法4. 羰基-卤代后亲核变亲电, 引入 -OR亲核亲电 -氨基酸合成设计 -氨基酸合成设计 1 , 2 - 二醇化合物合成设计 方法1. 先转化成烯，再按烯进行反合成分析 1 , 2 - 二醇化合物合成设计 方法1. 先转化成烯，再按烯进行反合成分析nullnullnullnull方法2. 利用酮还原成对称邻叔二醇、重排进行设计null方法3. 双键过氧化成环氧化物, 增加亲电性, 引进-ORnull1,4-二羰基化合物合成设计1,4-二羰基化合物合成设计？极性反转方法极性反转方法nullDarzens反应null酮应先转变成烯胺，再于-卤代酸反应null-羟基羰基化合物合成设计-羟基羰基化合物合成设计环氧乙基亲电取代反应nullnull利用官能团的转换 可推演出多种方案null1,6-二羰基化合物合成设计1,6-二羰基化合物合成设计二羰基连接null小 结小 结-羟基酸类化合物：_COOH转换为_CN -氨基酸类化合物：-CHO 、NH3 、-CN -羟基羰基化合物：RCO 变 RC CH 苯偶联姻缩合反应 酯偶联姻缩合反应 羰基-卤代引入-OR 1,2-二醇化合物：转化成烯 酮还原、重排 烯过氧化成环引进-OR 1,4-二羰基化合物：酮变烯胺，-卤代酸 -羟基羰基化合物：环氧乙基亲电取代 1,6-二羰基化合物：二羰基连接练 习 题练 习 题练习一练习三练习二练习四null习题解答一nullnull理想合成路线nullnull习题解答二A-B合成路线最佳杂原子化合物合成设计杂原子化合物合成设计醚类化和物：碳氧键切割nullnull胺类化合物：先转化后切割(叔胺除外)酰胺腈类化合物硝基化合物酮nullnullnullnullnull最经济的合成路线 杂环化合物合成设计 杂环化合物合成设计从C - Z 键切割入手nullnullnullnull饱和胺转化为酰胺切开null烯胺结构可直接切割nullnullnullnull环状化合物合成设计环状化合物合成设计周环反应设计 三环化合物合成设计 四环化合物合成设计周环反应设计周环反应设计吸电子基团nullnullnullnull三环化合物合成设计三环化合物合成设计 方法一:  -卤代烃 -碳环化法null一般选择多分支点切割碳负离子优先进攻取代基少的碳nullnull 方法二: 烯过氧化法 当烯烃为亲核性时, 用过氧酸氧化 当烯烃为亲电性时, 用碱性过氧化氢氧化RCO3H H2O2null方法三: Darzens反应法null方法四: 硫内翁盐环氧化法null方法五: 碳烯试剂合成法nullnull四环化合物合成设计四环化合物合成设计nullnullnull设计下列化合物的合成路线 用反合成分析法ACEFDB合 成 设 计 小 结（一）合 成 设 计 小 结（一）分子考察 结构特征分析:对称性、重复性、特殊性 官能团分布 官能团添加：==O -OH -COOEt == 找策略键——确定优先切割点 酯、酰胺 烯醚、醚 烯胺、叔胺、仲胺 C=C 多环分子公共原子间的键 C—C键多分叉点 C—OH的位C—C键 合 成 设 计 小 结（二） 合 成 设 计 小 结（二）找出反合成子——利用经典反应或特殊反应 注意应用添加、转化找出潜在的反合成子 找官能团关系——确定切割转换方式 一基团切断 醇：-切割（-CN -CC RMgBr）—转化为醛酮酯  -切割(环氧乙烷) 烯、醚、卤烃、醛、酮、酯的转化 酸：转化为腈( R-CN ) 酯、酰胺、酰氯、酸酐的转化 二基团切断 1，2二醇：烯控制氧化、过氧化， 羟基羰基：酮变炔、羟变卤、苯偶联姻、酯偶联姻 1，3切断: Claisen反应 ，Dieckmann反应 -羟基羰基： Aldol反应 ， Reformatsky反应 -不饱和羰基： Aldol反应 1，4切断：烯胺-卤代酸酯，CN- Michael反应 -羟基羰基: 环氧乙基亲电取代反应 1，5切断： Michael反应 1，6切断： 连接null讨论题 1nullnullD用反合成分析法设计下列化合物的合成路线null讨论题 2null合成路线1null讨论题 2null合成路线2null反应选择性分类 化学选择性（chemoselectivity） 区域选择性（regioselectivity） 立体选择性（stereoselectivity） 选择性控制方法 反应物的选择性控制 试剂与条件选择性控制 官能团选择性保护 反应位点选择性活化第四节 选择性控制合成设计反应选择性分类反应选择性分类化学选择性（chemoselectivity） 官能团反应活性大小产生的选择性 区域选择性（regioselectivity） 不对称官能团产生的周围不同反应位点的选择 立体选择性（stereoselectivity） 同一反应位点产生不同立体异构产物的选择 分为 ：非对映选择性（diastereoselectivity） 对映选择性（enantioselectivity） null化学选择性（chemoselectivity） 官能团反应活性大小产生的选择性 不同官能团的反应选择性 同一官能团不同化学环境的选择性null一个官能团在同一体系生成不同产物的控制null 区域选择性（regioselectivity）： A-B ， C-D 不对称官能团产生的周围不同反应位点的选择 立体选择性（stereoselectivity）：A-C， B-D 同一反应位点产生不同立体异构产物的选择null选择性控制方法反应物的选择性控制（受限制）null120试剂和反应条件选择性控制（最重要）试剂和反应条件选择性控制（最重要）氧化烯丙醇氧化仲醇null官能团选择性保护null反应位点选择性活化选择性保护 参阅«现代有机合成化学—选择性有机合成反应和复杂有机分子合成设计» 20-53页选择性保护 参阅«现代有机合成化学—选择性有机合成反应和复杂有机分子合成设计» 20-53页羟基的选择性保护 生成酯类保护基 常用酯类保护基：tBuCO（Piv）、PhCO、 MeCO、CICH2CO 酯类保护基的除去： tBuCO资料

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