· 326·
对内外源性损害因子的敏感性增高,导致反应性氧化代谢产物
增多,出现脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死。此种状况的发
生主要与遗传易感性及游离脂肪酸增多使胰岛素受体底物1
磷酸化障碍有关。肠道菌群紊乱、脂肪变性肝细胞对内毒素敏
感性增强,以及肝脏库普弗细胞激活等因素也都参与NASH的
发生。
AsH的疾病演变过程与患者的酒精消耗量即日乎均饮酒
量及饮酒时间密切相关。由于人体摄人的乙醇主要在肝脏代
谢,因此在代谢过程中乙醇及其代谢产物可对肝细胞造成损
伤。此外,还可通过中间代谢产物与某些蛋白成分共价结合而
形成加合物诱发一系列免疫反应而导致肝损伤。当然,乙醇在
小肠上段吸收的同时可使肠腔内毒素易位到门脉系统,从而激
活一系列炎症反应导致肝损伤。
(五)预后不同AsH更易并发肝功能衰竭,死于此种状况
的几率可达50%,而NASH则较少并发肝功能衰竭,与肝功能衰
竭相关的病死率仅为1%。
基于以上原因,Br{ent等认为NAsH与AsH是完全不同的疾
病。
总之,从2004年从SLD年会的这两种观点看,目前对于
NAsH和AsH的认识尚不统一,仁者见仁,智者见智,还有待于
更进一步地研究以加深对其本质的认识。
参 考 文 献
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(收稿日期:2005.08.02)
美国肝病学会对急性肝功能衰竭处理的建议
桂红莲谢青
一、前言
最近美国肝病学会(AAsLD)公布了对急性肝功能衰竭(以
下简称ALF)处理的建议,共44条,按循证医学分级(见表1)。
下列建议后括弧内的罗马字I、II和III指分级。
表1建议的证据质量分级
分级 定义
I
Ⅱ一1
Ⅱ一2
Ⅱ一3
Ⅲ
几个随机对照试验
几个对照试验,但非随机
几个队列或病例对照
研究
几个多时间系列,非对照的研究
著名专家的意见,描述性流行病学研究
二、定义
ALF普遍接受的定义是指:原来没有肝硬化的患者,在发病
26周内出现凝血障碍(INR≥1。5)和不同程度神智障碍(肝性脑
病)。肝豆状核变性、垂直获得性HBv或自身免疫性肝炎患者
可能已存在肝硬化,如发病<26周,仍可纳入ALF范畴。
三、诊断和最初的评估
作者单位:200025上海交通大学医学院附属瑞金医院感染病科
对中、重度急性肝炎患者应密切注意观察临床和实验室变
化,一旦出现凝血酶原时间延长4~6s或以上(INR≥1.5)和神
智障碍应立即住院,有条件者进入重症监护室(Icu)。要仔细
询问各种相关病史,检查相关体征和神经精神系统。最初的评
估包括病因和ALF的程度(见表2)。
表2最初的实验室检查
凝血酶原时间/INR
肝肾功能
电解质
动脉血气分析
动脉斑乳酸浓度
血常规
对乙酰氨基酚或其他毒物学筛查(必要时)
肝炎病毒指标
血浆铜蓝蛋白(疑有肝豆状核变性)
妊娠试验(女性)
血氨(最好动脉血)
自身免疫标志(ANA、AsMA、免疫球蛋白)
HIv(考虑作肝移植)
淀粉酶和脂肪酶
万方数据
肝脏2005年12月第10卷第4期
建议:1.ALF患者应密切观察,最好住院收入Icu(III)。2.
与肝移植中心联系,并立即评估ALF患者是否合适作肝移植
(III)。3.明确ALF病因可作为进一步处理的依据(IⅡ)。
四、判定病因和特异性治疗
(一)对乙酰氨基酚中毒 对乙酰氨基酚是温和的解热镇
痛药,广泛用于临床,是美国和欧洲引起ALF的首要病因。该
药物中毒与剂量有关,导致Au的最大吸收量超过109,d,但低
于3。4∥d亦可造成肝损伤。中毒时常有明显的转氨酶升高,
可达3500u,L。N.乙酰半胱氨酸(NAC)是治疗对乙酰氨基酚中
毒的解毒药物。用法:首剂口服140m∥蚝,以后每4h70mg,kg,
共17个分剂;或首次静滴150—llg,kg(加在5%葡萄糖内静滴15
min),以后4h内静滴40mg,kg,最后16h内100m∥kg。
建议:4.确诊或疑似为对乙酰氨基酚过量者,如在服药4h
内应在开始用NAc前,先服用活性炭1∥k(I)。5.患者服用过
量药物或药物浓度超过正常,还是伴有血清ALT增高均提示将
有肝损伤出现,都应立即开始用NAc治疗(II.1)。6.患者有
ALF,如可能服用了对乙酰氨基酚或即使入院时有关病史资料
不足,也可用NAc治疗(III)。
(二)毒蕈中毒毒蕈中毒(通常是鬼笔鹅膏蕈类)可引起
ALF,诊断主要根据近期是否食用过蕈类,且通常于食用数小时
至1d内出现严重消化道症状(恶心、呕吐、腹痛和腹泻等)。阻
止吸收、增加排泄及维持体液平衡等都是合理的治疗方法。尽
管大剂量青霉素G(每天静滴30~100万u,kg)在美国应用更为
频繁,但也有报道称水飞蓟素(每天静滴或口服30~40mg,kg维
持3—4d)比之更为有效。
建议:7.确诊或疑似为毒蕈中毒的ALF患者,考虑用青霉
素G和水飞蓟素治疗(III)。8.由于肝移植常为毒蕈引起的
ALF患者挽救生命唯一选择,因此应列入登记肝移植名单(III)。
(三)药物引起的肝毒性除了剂量相关性肝损伤药物外,
尚有多种药物属于特异质性肝损伤药物,如:异烟肼、磺胺类、
氟烷等;有些联合用药如异烟肼+利福平等还可增强肝毒性,
甚至连草药(如薄荷、金不换、何首乌等)和某些保健食品都可
导致肝损伤,因此详细询问患者在最近所应用的药物,一一列
举并加以分析十分重要。
建议:9.详细了勰过去1年内所有服用的处方药、非处方
药、草药和保健食品的名称、剂量、开始和最后服药日期(III)。
10.如有可能,了解服用非处方药的成份(III)。11.诊断或可能
引起药物性ALF时,应立即停用一切相关药物(III)。
(四)病毒性肝炎病毒性肝炎是引起AⅡ相对常见的原
因(在美国占12%,其中HBv为8%,HAv为4%)。HCv单独感
染是否能引起ALF尚有争议。在某些流行地区,HEv感染是引
起A"的重要原因,孕妇似乎对HEv感染特别敏感,容易发生
AⅡ。单纯疱疹病毒或带状疱疹(水痘)病毒感染偶尔也可引起
肝衰竭,尤其是应用免疫抑制患者和孕妇。
建议:12.甲型、乙型和戊型病毒性肝炎相关的ALF,需给
予积极的支持治疗,没有证据证明特异的抗病毒治疗有效(IⅡ)。
13.HBsAg阳性患者进行化疗前应给予核苷类似物,直至化疗
结束后再继续6个月,以防止乙型肝炎重新激活或复燃(III)。
· 327·
14.如患者被确定或疑似为单纯疱疹病毒或带状疱疹(水痘)病
毒引起的感染用阿昔洛韦治疗(III)。
(五)肝豆状核变性又称Wil∞n病,多呈慢性活动性肝病
过程,明显的临床表现见于青年,实际上所有患者均存在肝硬
化证据,但如发病迅速,出现血清铜水平显著升高,引起血管内
溶血,血清胆红素(7rBIL)>340胂ol,L(20m∥dL),且TBIL与血
清碱性磷酸酶(AKP)比值>2.o,仍可诊断为ALF。由于存在过
敏反应的危险性,青霉胺不用于ALF患者。尽管有包括持续性
血滤、血浆置换等在内的降铜措施,康复还是需要肝移植。
建议:15.肝豆状核变性的诊断方法应包括:血浆铜蓝蛋
白、血清铜和尿铜定量、总胆红素/碱性磷酸酶比值、裂隙灯检查
Kayser—neisher角膜环,如有可能作肝活检,检测肝铜含量(III)。
16.如很可能是肝豆状核变性引起的ALF者,应立即登记列入
肝移植名单(III)。
(六)自身免疫性肝炎同肝豆状核变性一样,自身免疫性
肝炎可以忽视持续存在的慢性状态,仍可诊断为ALF。尽管一
些患者对激素治疗敏感,但还是有一部分患者需要肝移植。
建议:17.当疑为自身免疫性肝炎的ALF,应考虑作肝活检
明确诊断(IⅡ)。18.自身免疫性肝炎患者出现ALF,应给予泼
尼松40~60mg,d(I)。19.即使正处于泼尼松
治疗中,患者
应登记列入肝移植名单(III)。
(七)妊娠期急性脂肪肝,HEuP(溶血、肝酶升高、血小板降
低)综合征妊娠偶可引起ALF,多见于妊娠后期,特征为黄疸、
凝血障碍和血小板降低等,常并发于先兆子痫,肝活检油红0
脂肪染色(+)可确诊。应早期识别,一经确诊即终止妊娠。
建议:20.妊娠期急性脂肪肝/HELLP综合征患者,应请产
科专家会诊和及时引产(nI)。
(八)急性缺血性肝损伤任何原因引起休克或血流动力
学不稳定,肝脏因血流灌注减少而发生的弥漫缺血性损害,也
称休克肝,多属于全身多器官衰竭的一个组成部分。
建议:21.对急性缺血性肝损伤的ALF患者,心血管支持是
治疗的首选(IlI)。
(九)Budd。chiari综合征(BcS,即急性肝静脉血栓形成)
根据肝区痛、肝肿大、顽固性腹水等临床表现,结合多普勒超
声、cT及选择性血管造影,可诊断为BcS。
建议:22.在除外恶性肿瘤基础上,肝静脉血栓形成伴肝衰
竭,为肝移植的适应证(II.3)。
(十)恶性肿瘤浸润 急性重度肝浸润发生于乳腺癌、小细
胞癌、淋巴瘤和黑色素瘤。肝移植并非此类病人的选择。
建议:23.过去有肿瘤病史或肝脏明显肿大出现ALF的崽
者,作影像学和肝活检以确定或排除恶性肿瘤浸润的诊断(III)。
(十一)病因未定
建议:24.在初步评估之后如未能确定病因,肝活检有助于
特异性病因诊断和制定有效治疗策略(III)。
五、并发症的治疗
(一)中枢神经系统脑水肿和颅内高压是ALF最严重的
并发症,发生与肝性脑病的分级相关。脑水肿很少见于I—II级
肝性脑病患者中,当进展到III级或Iv级肝性脑病时,脑水肿发
万方数据
· 328·
生的危险度分别增加25%一35%、65%一75%,甚至更高。颅内
压(ICP)和脑灌注压(CPP)均是监测脑水肿的指标。在ICP监测
下治疗脑水肿,基本要求是使ICP维持在20~25mmHg以下,
cPP维持在50~60mm啦以上。应用甘露醇是治疗脑水肿的主
要方法。当IcP轻、中度升高,血浆渗透浓度≤320mosm,L时.
应快速静脉推注甘露醇O.5。1g/kg,5min内推完,必要时可重
复一到二次以预防IcP反跳。反复用甘露醇等综合方法治疗无
效者,称为“顽固性IcP升高”。此时应考虑用巴比妥静脉注射
疗法。增加通气使Pac02降至25~30mmHg以下,可通过血管
收缩减少脑血流,从而快速降低IcP,但效果短暂。皮质激素通
常用于防治脑部肿瘤和某些中枢神经系统感染引起的颅内高
压者,而对于AI|F患者,无论是控制脑水肿,还是改善生存率都
没有作用。用全身适度降温疗法(32℃~34℃),可以防治脑水
肿。
建议:25.肝性脑病早期尽可能避免用镇静剂,可用乳果
糖,但要考虑到增加腹胀对随后的肝移植有影响(II.2/IlI)。.26.
患者如进展为III级或Iv级肝性脑病,头应抬高300,并作气管
插管(III)。27.癫痫症状应当用苯妥因和低剂量苯并氮卓类药
物(III)。28.尽管未得到一致意见,对已登记肝移植的患者,应
考虑作颅内压监测(III)。29.如无颅内测压条件,应定期对颅
内高压的症状和体征进行监测,以期发现早期脑疝(III)。30.
如有颅内压增高,应给予甘露醇和加强通气以暂时降低颅内
压,但是不推荐采用无益的预防性降压措施(I)。31.短效巴比
妥类药物可考虑用于顽固性颅内高压者(III)。32.皮质激素治
疗不能用于控制ALF患者的颅内高压(I)。
(二)继发感染鉴于ALF患者继发感染发生率高而严重,
有学者主张,不管有无感染迹象,均常规预防性应用全身性抗
生素。虽然这可能降低某些继发感染的发生率,但是却并不能
明显降低ALF患者的病死率。若不预防性应用抗生素,应连续
进行血、尿、痰真菌和细菌培养,以及床旁摄片等以监测感染,
同时可以适当放宽抗细菌和抗真菌治疗的相应适应证。
建议:33.定期监测培养以尽早发现细菌和真菌感染,并及
时开始治疗(II一2/III)。34.可以考虑用预防性抗细菌和抗真菌
治疗,但未证明能改善总的结局(II一2/III)。
(三)凝血障碍对无出血征象的患者,预防性输注新鲜冰
冻血浆(FFP)并不能减少ALF患者出血的发生率和病死率。
ALF患者有可能存在VitK缺乏,为此可给予5—10mg,d皮下注
射。对于补充血小板制剂,指征各不相同。一般认为,应维持
亦小板计数50×109,L以上。
建议:35.只有出血或作侵入性手术的患者,才推荐对血小
板降低或凝血酶原时间延长进行替代补充治疗(III)。
(四)胃肠道出血ALF患者容易发生胃肠道出血,而且出
血发生后预后十分严重,因此,预防措施十分重要。
建议:36.在Icu病房,应给予ALF患者H2受体阻滞剂或
质子泵抑制剂(或作为二线用药的硫糖铝),以减少应激引起的
酸相关性胃肠道出血(I/ⅡI)。
(五)血流动力学,肾功能衰竭 血流动力学紊乱与多器
官功能衰竭常同时发生于ALF,其机制至今尚未完全清楚。由
于面临可能升高IcP和(或)危及肾功能,如何正确处理血流动
力学的平衡变得十分棘手。
建议:37.仔细关注和维持ALF患者的体液平衡,保持足够
的血管内容量(III)。38.如急性。肾功能衰竭患者需要透析支
持,推荐用连续方式而不是间歇方式(I)。39.对血流动力学不
稳定的患者,应作肺动脉插管,保证足够血容量补充(III)。40.
在补充血容量后,如平均动脉压仍不能维持在50—60mmHg,可
给予肾上腺素、去甲肾上腺素或多巴胺,而不是加压素(III/II—
1)。
(六).代谢紊乱
建议:41.仔细维持ALF患者的代谢稳态平衡,定期监测营
养状态,以及葡萄糖、磷、钾、镁等水平,以迅速纠正失衡(III)。
六、肝移植和预后
(一)肝移植肝移植是各类终末期肝病患者,包括急慢性
肝功能衰竭患者最后可能有效的治疗措施。
建议:42.当患者预后指标提示濒临死亡,应进行急诊肝移
植(II一3)。
(二)人工肝支持系统(AI硒)包括4种类型:I型(物理
型)、II型(中间型)、III型(生物型)和Iv型(混合型)。现阶段人
工肝研究大多仍处于中间型ALss的研究阶段,新型生物人工
肝的研究才刚刚起步,欲使患者通过肝再生而恢复,还需要进
一步努力。
建议:43.除临床试验外,不推荐目前的人工肝支持系统用
于治疗AⅡ,其价值和前景还不清楚(I/II一1)。
(三)预后l(ing’scollegehospital标准是最常用的ALF紧
急肝移植标准之一(见表3)。其阳性估计正确率为70%~
100%,判断为需要肝移植而不作移植后的生存率较少(O%~
30%);阴性估计正确率为25%~94%,判断为不需作肝移植者
其病死率仍较大。其他预后指标尚有:sIRS程度、AFP水平、因
子vIII,v比值、肝脏病史、肝脏cT扫描、细胞因子水平和血磷
水平等。由于肝移植器官分配优先权方面的需要,今后应研究
出更为有效的ALF预后评价模式。
表3 King’scollegehospital标准
病因 临床/生化指标
对乙酰氨基酚 pH<7.3(不论肝性脑病等级)
胛>100s+血肌酐>300肚mol/L(肝性脑病III,
Iv级)
非对乙酰氨基酚 即>100s(INR>6.5)(不论肝性脑病等级)
不论肝性脑病等级,具有以下任意3项:
一药物毒性,未明原因ALF
一年龄<10岁或>40岁
一从黄疸出现到肝性脑病发生>7d
—PT>50s(INR>3.5)
一血胆红素>300扯mol,L
建议:44.现有的预后评分系统不能充分预测预后和结局,
因而不推荐完全依靠这些指导
(II.2/II一3/III)。
万方数据
肝脏2005年12月第lO卷第4期
七、总结
ALF的处理是对我们医护人员的严峻考验。当患者确诊存
在肝性脑病时,就应立即着手治疗特异性病因和考虑肝移植。
·329·
由于病情可能急剧恶化,所以此类患者收住入有经验和专业技
能的治疗中心将确保其获得最佳的预后和结局。
(收稿日期:2005.08.30)
肝移植术前患者综合评估和处理
韩悦张欣欣
据美国器官共享联网组织(uIlitedNetworkfor0rgEmShariIlg,
uNOs)的数据显示,2004年等待肝移植患者约有17400例,而
2003年约有5300例获得供体,肝脏供给日趋紧张。如何正确
把握手术适应证及手术时机,手术前各种原发疾病及其并发症
的处理等对最优化资源分配,提高肝移植存活率至关重要,本
文就此作一介绍。
一、肝移植术指征和禁忌证
(一)基本条件1997年美国uNOs在制定的肝移植受体
评估体系规定肝移植患者的入选条件是child.Turco仕e.PIlgh评
分≥7(相当于child—Pu曲分级的B级或c级)且没有禁忌证。
目前认为,凡是可引起肝性脑病、消化道出血、腹水,或是严重
影响患者生活质量的肝脏疾病均可考虑手术治疗。
(二)手术禁忌证其他脏器严重疾病,诸如不可逆性心肺
疾病、其他脏器功能衰竭以及肝外恶性肿瘤(包括皮肤肿瘤)等
明显不利于术后短期生活质量的疾病;晚期肝细胞性肝癌(3B
期和4期)以及胆管上皮癌患者总体上被排除在移植名单之
外。有些感染病灶源自肝脏(例如胆管炎),只有肝移植才能彻
底将病原清除,但肝移植前还是应该进行抗感染治疗。HIv感
染者容易合并其他感染,在肝移植方面还有大量问
没有解
决,所以现属相对禁忌证。
门脉和肠系膜血栓虽不是绝对禁忌证,但会给手术操作带
来困难,所以术前需要彩色多普勒超声检查门静脉和下腔静
脉,以明确血栓的存在、门静脉高压的诊断以及门静脉和脾静
脉的直径和血流方向。
最近的数据显示,肥胖者当体重指数>35时,肝移植后存
活率明显下降⋯。老年人群不是肝移植的绝对禁忌证。1990
年uNOs报道,肝移植后总人群1年生存率为72%,而大于65
岁人群生存率为60%【⋯。随着技术的日益发展,大于60岁的
患者接受肝移植手术预后普遍较好。2002年uNOS的一项数据
显示,目前所有移植患者中6.8%大于65岁,而在1991年为
4.9%。
心理精神问题包括吸毒呈现高复发率,缺乏顺应性和无法
控制的精神疾病,而缺乏社会支持则是相对禁忌证。
二、术前动态评估
受体资格确认后还要对其进行定期随访,根据病情发展灵
活决定移植时间。
作者单位:200025上海交通大学医学院附属瑞金医院感染病科
定期随访包括三个方面:①一般检查和处理,包括终末期
肝病评分模型(modelforend.stageliverdi∞a∞score,MELD)在内
的各项检查;②并发症治疗;③营养学和社会心理问题。
2002年起uN0s为了更有效地利用稀缺的供肝资源而采用
了MELD标准来评估受体,它最早用来预测经颈静脉肝内门体
静脉分流术(硼PS)患者的生存率,之后被广泛应用于多种肝硬
化患者,是评估慢性肝脏疾病患者严重程度的指标。MELD是
根据血清肌酐、总胆红素以及凝血酶原时间的国际标准化比率
(INR)3项指标来计算的,公式如下:
MELD计分=3.78×IJogc(血清胆红素mg,dL)+11.2×
IJ09。(INR)+9.57×kg。(血清肌酐m∥dL)+6.4
美国uN0s各移植中心对入选患者的MELD计分进行定期
随访,根据结果来调整术前评估及处理方案。如成年受者
MELD评分较高,则考虑紧急移植。
三、原发疾病的治疗
(一)肝癌肝细胞性肝癌如在第2期[参照美国肝脏肿瘤
研究组修订版肿瘤.淋巴结.转移(rINM)分期]且无肝外转移或
大血管浸润,考虑优先移植。而小于2cm的患者必须每3到4
个月进行包括影像学在内的随访。大于第2期的患者仍应根
据MELD评分来决定其在移植名单中的排序,这些患者只有在
实行了减瘤措施之后才考虑移植。
(二)病毒性肝炎 乙型肝炎病毒相关性肝病肝移植后的
HBV再感染率可高达80%。近年来由于术后乙型肝炎免疫球
蛋白(HBIG)和手术前后拉米夫定的预防性应用,术后再感染率
显著下降,但缺点是长期应用可出现HBsAg编码区基因和聚合
酶编码区YMDD变异而导致耐药。阿德福韦体内外实验都显
示对野毒株和YMDD变异株有效,但目前尚缺乏这方面的经
验。a干扰素是相对禁忌药物。对HBsAg阴性群体应该进行全
程乙型肝炎疫苗免疫接种,移植患者中的抗一HBs低血清转换率
较为普遍,标准剂量的疫苗免疫只能引起33%的患者发生血清
学转换。据报道,双倍剂量加上更紧凑的接种时间表(第0,l,2
月)能够增加血清学转换率到44%~62%(3J。
HCv的术后再感染仍是一个棘手的问题。虽然长效干扰
素与利巴韦林的联合用药是丙型肝炎肝硬化代偿期的标准治
疗方法,但移植患者需要应用免疫抑制剂,不利于病毒抑制。
所以对于这类患者的治疗就是在抑制病毒复制和抑制受体免
疫反应之间寻求平衡点。对于移植患者来说,治疗的首要目标
还是预防排异反应,第二才是抑制病毒复制HJ。
万方数据