第二十四章 利尿药

第二章 稀溶液的依数性 第二十四章 利尿药 基本要求 重点难点 讲授学时 内容提要 1 基本要求 [TOP] 1.1 掌握利尿药按照其作用部位分类及各类药的主要作用和应用特点。 1.2 熟悉每类利尿药的代药物、它们的作用及作用机制、临床应用和不良反应。 1.3 了解水通道在尿生成过程中的作用及未来利尿药物的发展。 2 重点难点 [TOP] 2.1 重点 掌握利尿药的作用、临床应用和不良反应。 2.2 难点 了解利尿药的作用部位和作用机制。 3 讲授学时 [TOP] 建议2-4学时 4 内容提要 [TOP] 4.1 第一节 肾素-血管紧张素系统 利尿药的分类 目前依据药物作用部位可将利尿药分为以下五类： 1．碳酸酐酶抑制药 主要作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶活性，利尿作用弱，本类代表药为乙酰唑胺。 2．渗透性利尿药 也称为脱水药。主要作用于髓袢及肾小管其他部位，代表药为甘露醇。 3．袢利尿药 又称为高效能利尿药或Na+-K+-2C1-同向转运子抑制药。主要作用于髓袢升支粗段，利尿作用强，代表药为呋塞米。 4．噻嗪类利尿药 又称为中效能利尿药或Na+-C1-同向转运子抑制药，主要作用于远曲小管近端，如噻嗪类等。 5．保钾利尿药 又称为低效能利尿药。主要作用于远曲小管远端和集合管，利尿作用弱，能有减少K+排出，如螺内酯、氨苯蝶啶等。 一、利尿药作用的生理学基础 二、常用利尿药 （一）袢利尿药 本类药主要包括如呋塞米，依他尼酸，布美他尼。 【药理作用】 本类药物主要作用部位在髓袢升支粗段，由于本类药物对NaCl的重吸收具有强大的抑制能力，而且不易导致酸中毒，因此是目前最有效的利尿药。 利尿作用的分子机制是特异性地抑制分布在髓袢升支管腔膜侧的Na+-K+-2Cl-共转运子，因而抑制NaCl的重吸收。 可以使尿中Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+ 排出增多，大剂量呋塞米也可以抑制近曲小管的碳酸酐酶活性，使HCO3-排出增加。 袢利尿药通过对血管床的直接扩张作用影响血流动力学。对心力衰竭的病人，呋塞米和依他尼酸能迅速增加全身静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。呋塞米还能增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布。 【临床应用】 1．急性肺水肿和脑水肿。 2．其他严重水肿 可治疗心、肝、肾性水肿等各类水肿。主要用于其他利尿药无效的严重水肿病人。 3．急慢性肾功能衰竭。 4．高钙血症。 5．加速某些毒物的排泄。 【不良反应】 1．水与电解质紊乱 表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯性碱血症，长期应用还可引起低血镁。 2．耳毒性 表现为耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，呈剂量依赖性。肾功能不全或同时使用其他耳毒性药物，如并用氨基糖苷类抗生素时较易发生耳毒性。依他尼酸最易引起，布美他尼的耳毒性最小。 3．高尿酸血症。 4．其他 可引起高血糖（但很少促成糖尿病）；升高LDH胆固醇和甘油三酯、降低HDL胆固醇。对磺胺过敏的人对呋塞米、布美他尼和托拉塞米可发生交叉过敏反应，而非磺胺衍生物的依他尼酸则较少引起过敏反应。 （二）噻嗪类及类噻嗪类 噻嗪类是临床广泛应用的一类口服利尿药和降压药。氢氯噻嗪是本类药物的原型药物。其他类似噻嗪类的利尿药有吲哒帕胺等，它们虽无噻嗪环但有磺胺结构，它们的利尿作用与噻嗪类相似。 【药理作用】 1．利尿作用 产生温和持久的利尿作用。其作用机制是抑制远曲小管近端Na+-Cl- 共转运子，抑制NaCl的重吸收。 尿中除排出Na+、Cl-外，K+的排泄也增多，本类药也略增加HCO3-的排泄。 此外，与袢利尿药相反，本类药物还促进远曲小管由PTH调节的Ca2+重吸收过程，减少Ca2+在管腔中的沉积。 2．抗利尿作用 其利尿作用机制不明。 3．降压作用 噻嗪类利尿药是常用的降压药，用药早期通过利尿、血容量减少而降压，长期用药则通过扩张外周血管而产生降压作用。 【临床应用】 1．水肿 可用于各种原因引起的水肿。 2．高血压病 本类药物是治疗高血压的基础药物之一，多与其他降压药合用，可减少后者的剂量，减少副作用。 3．其他 可用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。 也可用于高尿钙伴有肾结石者，以抑制高尿钙引起的肾结石的形成。 【不良反应】 1．电解质紊乱 如低血钾、低血钠、低血镁、低氯血症、代谢性碱血症等，合用留钾利尿药可防治。 2．高尿酸血症 痛风者慎用。 3．代谢变化 可导致高血糖、高脂血症，糖尿病、高脂血症患者慎用。 4．过敏反应 本类药物为磺胺类药物，与磺胺类有交叉过敏反应。 （三）保钾利尿药（potassium-sparing diuretics） 保钾利尿药在集合管和远曲小管产生拮抗醛固酮的作用。 螺内酯 又称安体舒通，是人工合成的甾体化合物，其化学结构与醛固酮相似。 【药理作用】 螺内酯是醛固酮的竞争性拮抗药。另外，该药也能干扰细胞内醛固酮活性代谢物的形成，表现出排Na+保K+的作用。 【临床应用】 螺内酯的利尿作用弱，起效缓慢而持久。 其利尿作用与体内醛固酮的浓度有关，仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用。 1．治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿 对肝硬化和肾病综合征水肿患者较为有效。 2．充血性心力衰竭 不仅仅限于通过排Na+、利尿消除水肿，而是通过抑制心肌纤维化等多方面的作用而改善病人的状况。 【不良反应】 其不良反应较轻，少数患者可引起头痛、困倦与精神紊乱等。久用可引起高血钾。此外，还有性激素样副作用。 氨苯蝶啶和阿米洛利 虽化学结构不同，却有相同的药理作用。 【药理作用】 此二药的作用并非竞争性拮抗醛固酮，通过阻滞管腔Na+通道而减少Na+的重吸收。同时由于减少Na+的重吸收，使管腔的负电位降低，因此驱动K+分泌的动力减少，抑制了K+分泌，从而产生排Na+、利尿、保K+的作用。 阿米洛利在高浓度时，阻滞Na+-H+和Na+-Ca2+反向转运子，可能抑制H+ 和Ca2+的排泄。 【临床应用】 它们在临床上常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿。 【不良反应】 不良反应较少。 （四）碳酸酐酶抑制药（carbonic anhydrase inhibitor） 乙酰唑胺 又称醋唑磺胺，是碳酸酐酶抑制药的原形药。 【作用与作用机制】 乙酰唑胺通过抑制碳酸酐酶的活性而抑制HCO3- 的重吸收，由于Na+在近曲小管可与HCO3-结合排出，近曲小管Na+重吸收会减少，水的重吸收减少。但集合管Na+重吸收会大大增加，使K+的分泌相应增多（Na+-K+交换增多）。因而碳酸酐酶抑制药主要造成尿中HCO3-、K+和水的排出增多。 乙酰唑胺还抑制肾脏以外部位碳酸酐酶依赖的HCO3-的转运。如眼睫状体向房水中分泌HCO3-，以及脉络丛向脑脊液分泌HCO3-，因而减少房水和脑脊液的生成量以及pH值。 【临床应用】 本类药物现在很少作为利尿药使用。但它们仍有几种特殊的用途。 1．治疗青光眼 减少房水的生成，降低眼内压，对多种类型的青光眼有效，是乙酰唑胺应用最广的适应证。 2．急性高山病 在开始攀登前24h口服乙酰唑胺可起到预防作用。 3．碱化尿液 但只在使用初期有效，长时间服用乙酰唑胺要注意补充给予碳酸氢盐。 4．纠正代谢性碱中毒。 5．其他 可用于癫痫的辅助治疗、伴有低血钾症的周期性麻痹，以及严重高磷酸盐血症，以增加磷酸盐的尿排泄等。 （五）渗透性利尿药（osmotic diuretics） 本类药又称脱水药，包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、尿素等。静脉注射给药后，可以提高血浆渗透压，产生组织脱水作用。当这些药物通过肾脏时，不易被重吸收，使水在髓袢升支和近曲小管的重吸收减少，肾排水增加，产生渗透性利尿作用。该类药一般具备如下特点：①静脉注射后不易通过毛细血管进入组织；②易经肾小球滤过；③不易被肾小管再吸收。 甘露醇 【药理作用和临床应用】 1．脱水作用 静脉注射后，能迅速提高血浆渗透压，产生组织脱水作用，可降低颅内压和眼内压。甘露醇口服用药则造成渗透性腹泻，可用于从胃肠道消除毒性物质。 2．利尿作用 该药在肾小球滤过后不易被重吸收，使水在髓袢升支和近曲小管的重吸收减少，而产生利尿作用。 另外，由于排尿速率的增加，减少了尿液与肾小管上皮细胞接触的时间，使几乎所有电解质的重吸收减少。 也可用于预防急性肾功能衰竭。 【不良反应】 少见，注射过快时可引起一过性头痛、眩晕、畏寒和视力模糊。因可增加循环血量而增加心脏负荷，慢性心功能不全者禁用。另外，活动性颅内出血者禁用。