Nogo—A与视神经再生
Nogo—A与视神经再生 ?
444?No.22010
医学信息
MEDICALFORMATION综述
Nogo—A与视神经再生
徐佩
华中科技大学同济医学院附属同济医院,湖北武汉430030 【摘要】传统的观点认为中枢神经受损后不能再生,然而近年来许多研究证明在一定条件下,中枢神经可以再生.研究发现Nogo
蛋白是阻碍中枢神经系统受损后神经元存活和再生的因素之一,它包括Nogo—A,一B,一C三种蛋白,它们主要通过其共有的Nogo一
66同受体NgR结合而抑制轴突生长,其中Nogo,A具有最强的抑制神经生长的作用.视神经作为中枢神经系统一部分,其损伤与再
生的研究为近年来国内外学者较为关注的热点.本文就Nogo—A与视神经再生的研究进展作一简述.
【关键词】视网膜神经节细胞;Nogo—A;视神经再生
Nogo—Aandopticnerveregeneration XUPei.TongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan
430030,China
【Abstract】Itwasknownthatthecentralnervecouldnotberegenerated,butinrecentyears,manystudiesh
aveshownthatundercertain
conditions,itcan.Nogo,isamemberofthereticulonfamilyofmembrane—associatedmolecules.Threedifferenttranscripts(A,B,C)are-
nallydescribedasbeingformedfromthegene,codingforthreeproteins:Nogo—A,Nogo—B,andNogo—C.Theyinhibitneuritegrowthin
centralnervoussystem(CNS)throughNogo一66,thecommontoallthreeforms,afterbidingwithNogoreceptor(NgR),andNogo—Ahasthe
strongestinhibitoryeffect.AsonepartofCNS,theopticnerveinjuryandregenerationhavebe
enpaidmoreattentiontobyalotofophthalmolo. gists.Inthisarticle,theresearchonNogo,Aandopticnerveregenerationarereviewed.
【Keywords】Retinalganglioncells;Nogo—A;Opticnerveregeneration 传统的观点认为中枢神经受损后不能再生,然而近年来许多
研究证明在一定条件下,中枢神经可以再生.视神经再生失败的
原因除了与其神经元——视网膜神经节细胞(retinaganglion cells,RGCs)再生能力低下,营养因子缺乏有关外,其微环境中存
在着神经生长抑制因子也是一个重要因素.近20年的研究发
现少突胶质细胞及髓磷脂对中枢神经的再生具有强烈的抑制作
用.因此,人们很自然地想到在中枢髓鞘中去寻找能抑制轴突生
长的分子.目前已经鉴定的抑制分子主要有Nogo,髓磷脂相关糖
蛋白(myelin—associatedglyeoprotein,MAG)及少突胶质细胞髓
磷脂糖蛋白(oligodendrocyte—myelinglycoprotein,OMgp)E33,它们 均通过NgR及与其相连的受体复合物发挥作用.本文就Nogo ,
A与视神经再生的研究进展作一简述.
Nogo基因编码3种蛋白质:Nogo—A,Nogo,B和Nogo—C.
三种Nogo的氨基端没有同源性,但具有相同的羧基端,由188个
残基组成,包含2个疏水结构域,二者被一包含66个残基的亲水
结构域Nogo一66分开,这一点与网状蛋白质家族(reticulonpro. tein,Rtn)的成员极其相似,且Nogo主要存在于CNS少突胶质细
胞内质网,故认为Nogo是网状蛋白质家族的第4个成员——Rtn4 ,
AJ.研究
明',Nogo—A含有2个抑制区域:一个是与No.
g0一B和Nogo—C共同的氨基末端区域,另一个是Nogo—A,Nogo
,
B和Nogo—C胞外共有的Nogo一66,这两个抑制区域均在抑制 轴突再生过程中发挥作用并且可能只有在髓磷脂和少突胶质细 胞受到损伤后才暴露出来.
Nogo—A主要分布于成年哺乳动物中枢神经系统(central nervoussystem,CNS)少突胶质细胞内质网,只有极少量位于少突 胶质细胞表面,在某些神经元的胞体和突起也有表达J.Hunt' 等用原位杂交等方法发现,Nogo—AmRNA表达在正常大鼠背根 神经节细胞,视网膜神经节细胞,海马神经元等;Huber"等用免 疫组化方法研究发现,Nogo—A分布在正常中枢神经系统髓鞘相 关组织内:视神经,脊髓,大脑皮质,海马均见其表达;在视网膜的 节细胞层,内核层,外核层也均有表达;马建洲等采用免疫荧 光技术发现Nogo—A在视神经和视网膜的神经纤维层,节细胞 层,内网层,内核层,外网层,外核层均出现,且以节细胞层,内核 层和外核层最明显.Nogo—B,Nogo—C的分布较Nogo—A广泛. 在成年哺乳动物CNS中,Nogo的功能主要是保持CNS稳定, 防止神经在不必要的区域出芽.ZGraggen等(1998)的研究就是 例证.给予Nogo单克隆抗体(inhibitorofneuritegrowth,IN一1)可 增强单侧切除的锥体束残余部分轴突的代偿性出芽.进一步研 究发现?,IN一1Fab片段还可促进未受损Purkinje神经元突起 的生长,并且有很多神经纤维伸人颗粒层中,而正常情况下颗粒 层是没有Purkinje神经纤维的.这进一步说明Nogo蛋白的抑制 作用有助于保持神经联系的特异性,防止形成不必要的和错误的 投射.
这种抑制作用在成年哺乳动物CNS损伤时也阻止了损伤神 经元的轴突再生.例如:cDNA全长重组的Nogo—A能以剂量依 赖的方式抑制313成纤维细胞轴突的伸展和背根神经节细胞神 经纤维的生长;IN一1和针对Nogo—A羧基端的抗体都能阻断重 组的和髓鞘来源的Nogo—A对3T3细胞轴突伸展以及背根神经
节神经纤维生长的抑制作用].Fischer等将sD大鼠的Nogo 受体阻断后发现RGCs轴突再生的长度较对照组有明显的增加. 苏颖等证实,敲除小鼠Nogo—A基因可以在体内和体外促进 RGCs的轴突再生,这也从另一侧面证实了Nogo—A对中枢神经 再生的抑制作用.
后来,人们发现Nogo亦存在于胚胎期发育的神经元胞体和 综述
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MEDICALINFORIMATIONNo.22010?445? 轴突.Mingoranee等的研究显示在海马发育过程中Nogo—A 与NgR参与了海马神经元之间的连接,表明Nogo—A与神经的可 塑性有关.WangJ等对Nogo和NgR在小鼠胚胎视路的表达 进行研究,发现Nogo和NgR的相互作用对RGCs的轴突定向生长 进入视交叉具有重要意义.
以上研究表明,Nogo在CNS发育早期促进神经细胞迁移和 轴突生长,修正轴突伸展方向,保证轴突朝靶组织定向生长,协助 构建精确的神经网络?.;在CNS发育后期,由于低氧环境对少突 胶质细胞的影响,使得轴突生长抑制因子表达增高,轴突停止生 长,从而确保轴突停止在合适的边界;成熟的中枢神经损伤 后,它的表达一方面是为了防止中枢神经的乱生,另一方面则抑 制了中枢神经的再生.
成功的神经再生必须满足以下三点:(1)损伤的神经元能够 存活;(2)存活的神经元能够在中枢神经系统内生长出轴突;(3) 长出的神经轴突能够被引导到正常的靶组织并恢复突触连 接.已有研究证实视神经轴突能够从视网膜各部分汇集到视 乳头,之后沿着视神经,视交叉,视束到达外侧膝状体,视上丘,是 由于一些特定的分子引导机制完成的.然而有效的再生不仅 是结构的重建,更重要的是功能的修复.Nogo只是轴突再生障碍 的外因之一,即使体内所有再生抑制因素被克服,也不,定能保
证成年动物损伤视神经成功再生,更不用说功能完全恢复.尽管
如此,从不同角度探讨Nogo与视神经再生障碍的关系,将为临床
治疗视神经损伤提供新的思路,与抑制蛋白有关的基因和药物治
疗也有可能成为视神经损伤后轴突有效再生和功能重建的新
方法.
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作者简介:徐佩,女,1983年2月,临床医学硕士,华中科技大学同
济医学院附属同济医院眼科医师.