利奈唑胺副作用病例报告

利奈唑胺致粒细胞缺乏一例并文献复习 姜辉李曙平 广州军区武汉总医院干部一科(武汉430070) 利奈唑胺是一种噁唑烷酮类抗生素,主要用于严重的革兰阳性球菌感染,包括:万古霉素耐药的肠球菌感染。由金葡菌、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的皮肤感染。由葡萄球菌或肺炎链球菌引起的院内肺炎。由甲氧西林敏感葡萄球菌或青霉素敏感的肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎[1]。它作用机制是通过与核糖体rRNA的50S亚单位结合,阻止细菌蛋白质的合成。利奈唑胺进入临床后,在带来良好治疗效果的同时,其毒副作用也逐渐显现,本文报告一例我们遇到的使用利奈唑胺后出现粒细胞缺乏,并结合相关文献复习,以提高对该药血液系统副作用的认识。 临床资料 患者,女,71岁。因反复咳喘2年,再发一周,加重伴胸闷、心慌半天。于2009年11月27日入院。入院诊断:慢性支气管炎急性发作,II型呼吸衰竭。经抗感染、平喘等治疗,病情逐渐加重,同时伴有尿量减少,尿素:27.16mmol/L,肌酐:313umol/L。从2009年12月24日开始给予气管插管、机械通气治疗。2009年12月31日开始行床旁血液透析治疗。因为痰培养发现:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,从2010年1月1日开始给予利奈唑胺600mg,静脉滴注,每12小时一次,至2010年1月7日停用。在此期间血常规变化情况:2010年1月1日, WBC:10.4×109/L,RBC:2.99×1012/L, PLT:92×109/L。2010年1月2日,WBC:9.7×109/L,RBC:3.17×1012/L, PLT:81×109/L。2010年1月4日,WBC:3.5×109/L,RBC:3.37×1012/L, PLT:119×109/L。2010年1月6日,WBC:0.5×109/L,RBC:3.79×1012/L, PLT:79×109/L。2010年1月7日,WBC:0.3×109/L,RBC:2.94×1012/L, PLT:64×109/L。2010年1月8日,WBC: 0.4×109/L,RBC:2.76×1012/L, PLT:45×109/L。患者在2010年1月7日开始使用人粒细胞集落刺激因子,至2010年1月9日死亡。 讨论 利奈唑胺的主要副作用包括:血清素综合症、消化道反应、高乳酸血症以及血液系统抑制。其中血小板减少的发生率3~30%,贫血发生率4~16%,白细胞 减少发生率2.2%。对于利奈唑胺使用超过2周,用药前存在骨髓抑制以及同时联用有骨髓抑制药物的患者,血液系统副作用的风险加大。但一般停药后,血液学异常可以恢复[1] [2] [3]。利奈唑胺对骨髓造血功能影响的机制目前尚不清楚,有限的资料提示对血细胞三系影响的机制可能存在不同。有学者对一名使用利奈唑胺治疗后出现贫血和血小板减少的白人妇女进行骨髓活检,结果显示患者骨髓存在环形铁粒幼红细胞和空泡原红细胞,巨核细胞形态及数量基本正常[4]。从利奈唑胺作用机制分析:利奈唑胺主要与细菌核糖体大单位结合,从而抑制细菌蛋白质的合成,而该部位与氯霉素结合部位有部分重叠,氯霉素骨髓抑制的机制是与线粒体核糖体结合,因此推测利奈唑胺可能也与线粒体核糖体结合,而抑制线粒体蛋白的合成,发生氯霉素样的红细胞生成抑制[4] [5]。维生素B6 缺乏可以导致铁粒幼红细胞基因突变,而影响了血红素合成的途径。有学者在给患者使用利奈唑胺的同时,联合使用维生素B6,尽管贫血的发生率没有减少,但输注浓缩红细胞的次数较单纯利奈唑胺治疗组要少,提示联合使用维生素B6可以减轻利奈唑胺引起的贫血。维生素B6 可能防止利奈唑胺相关贫血,但没有证明对白细胞减少或血小板减少有任何的影响[6]。血小板的减少表现为时间依赖性,主要发生在那些大于14天的患者,推测药物或代谢产物积聚可能在血小板减少中发挥作用。有学者观察到在接受透析的患者中,血小板减少的发生率要高于没有透析的患者[3]。尽管利奈唑胺在肾功能衰竭患者不需要进行剂量调整,利奈唑胺50~70%在肝脏通过氧化作用进行代谢,产生两种无活性的代谢产物,80~85%通过肾脏排泄。但肾衰竭患者利奈唑胺的血浆药物时间曲线下面积要高于肾功能正常者。其代谢产物在体内也会发生蓄积。较高的药物暴露可能是导致血小板减少的原因之一[7] [8]。研究发现当肾小球滤过率<50ml/min时,血小板减少和贫血的发生率明显升高。提示利奈唑胺的血液学副作用与其血浆浓度相关[7]。本病例存在肾功能衰竭,一直在接受床旁连续性血液净化治疗。透析可以加速利奈唑胺的排泄,3小时的透析可以排泄30%的药物,因此,为达到临床治疗效果,该药一般在透析后给药或者透析后增加剂量。本例患者每天透析时间长达8小时,透析后肌酐水平接近正常,因此,药物蓄积可能不是患者出现白细胞和血小板减少的原因。另外骨髓活检提示巨核细胞形态及数量基本正常,提示利奈唑胺引起的血小板减少不是骨髓抑制,可能是免疫介导的。临床上如果对这类患者使用免疫球 蛋白,血小板计数的下降速度较慢,进一步支持免疫介导的血小板减少[4]。而对白细胞减少的机制,目前尚不清楚。 利奈唑胺的血液学副作用常常发生在服药2周以上者。因此建议在用药两周左右就要监测血常规。本例患者在用药4天左右就开始出现白细胞和血小板的减少,因此对使用利奈唑胺治疗的患者,在用药的第一周就要进行血常规的监测。 参考文献 1.Rehm,SJ.Two new treatment options for infections due to drug-resistant gram-positive cocci.Cleveland-Clinic-Journal-Medicine.2002;69(5).397-413. 2.Fortun,J;Martin-Davila,P;Navas,E;et al.Linezolid for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis.JAC.2005;56:180-5. 3.Bishop E;Melvani,S;Howden,BP;et al.Good clinical outcomes but high rates of adverse reactions during linezolid therapy for serious infections:a proposed protocol for monitoring therapy in complex patients.Antimicrobial-Agents and Chemotherapy.2006;50(4):1599-2. 4.Bernstein,WB;Trotta,RF;Rector,JT;et al.Mechanisms for linezolid-induced anemia and thrombocytopenia.Ann-Pharmacother.2003;37(4):517-20. 5.Mckee,EE;Ferguson,M;Bentleg,AT;et al.Inhibition of mammalian mitochondrial protein synthesis by oxazolidinones.Antimicrobial-Agents and Chemotherapy.2006;50(6):2042-9. 6.Y oussef,S;Hachem,R;Chemaly,RF;et al.The role of vitamin B6 in the prevention of haematological toxic effects of linezolid in patients with cancer.J-Antimicro-Chem.2008;61(2):421-4. 7.Soriano,A;Ortega,M;Garcia,S;et al.Comparative study of the effects of pyridoxine,rifampin,and renal function on hematological adverse events induced by linezolid. Antimicrobial-Agents and Chemotherapy.2007;51(7):2559-63. 8.Matsumoto,K;Takeshita,A;Ikawa,K;et al.Higher linezolid exposure and higher frequency of thrombocytopenia in patients with renal dysfunction.Int- J-Antimicrob- Agents.2010;36(2):179-81.