甲氨蝶呤鞘内注射相关脊髓病变的国外文献回顾

甲氨蝶呤鞘内注射相关脊髓病变的国外文献回顾 甲氨蝶呤鞘内注射相关脊髓病变的国外文 献回顾 药物不良反应杂志2008年4月第l0卷第2期ADRJ,April,2008,Vol10.No.2 甲氨蝶呤鞘内注射相关脊髓病变的国外文献回顾 寇秀静杨晓晨张黎明郑强(北京大学药物信息与工程研究中心,j,京100871;:北 京市药品不良反应监测中心,北京1oOO24) 摘要目的:分析鞘内注射甲氨蝶呤引起患者脊髓病变的风险因素.方法:检索 1969年至2007年有关国外鞘内注射甲氨 蝶呤文献,引起患者脊髓病变共36例,对患者的年龄,原发病,鞘内注射剂量及注 射次数,联合用药,发生脊髓病变情况及转归 进行统计分析.结果:患者年龄<18岁30例(83.3%);34例注明甲氨蝶呤单次剂 量,其中?15mg者28例(77.8%),其他均 <50nlg;鞘内注射>5次者27例;截瘫发生第】次鞘内注射者仅2例.甲氨蝶 呤单独应用l1例,同阿糖胞苷及/或激素联合 注射者25例;l1例脊髓病变发生时间为鞘内注射后24h内,35例现为双下肢或 四肢弛缓性瘫痪,经大剂量甲泼尼龙及叶 酸治疗,其中21例(58.3%)肢体运动及感觉功能完全或部分恢复,l1例死亡 (30.6%).结论:甲氨蝶呤鞘内注射致脊髓病变 可能和甲氨蝶呤注射次数较频,剂量较大以及多药联用有关. 关键词鞘内注射甲氨蝶呤;脊髓病变 中图分类号:R979.2文献标识码:A文章编号:1008-5734(2008)2-0094-06 Myelopathyfollowingintrathecalmethotrexateadministration:ReviewofEnglishliterature KouXiujing,YangXiaochen.,ZhangLiming,ZhengQiang(CenterforPharmaceuticalInformationandEngineer- ingResearch,PekingUniversity,Beijing100871,China;.BeijingCenterforADRMonitoring,Beijing100024,China) ABSTRACTObjective:Toanalyzetheriskfactorsofmyelopathyinducedbyintrathecalmethotrexate.Methods:Thirty—sixpatients withintrathecalmethotrexate—inducedmyelopathywerecollectedfromEnglishliteraturebetween1969and2007.Theageandoriginal diseasesofthepatients,thedosageandfrequencyofintrathecalmethotrexate,combineddrugs,myelopathyanditsoutcomewere analyzed.Results:Thirty(83.3%)patients’agewa8<18years.Thirty—fourcasesstate dthesigledoseofmethotrexate,and28 (77.8%)ofthemreceivedmethotrexate?15mg,theothersreceivedmethotrexate<50mg.Twenty—sevenpatientsreceivedmore than5injections.P~aplegiaafterfirstinjectionoccurredin2cases.Elevenpatientsreceived methotrexatealone,and25patientswere givenmethotrexatecombinedwithcytarabineand/ordexamethasone.Thetimeofmyelop athyonsetin11patientsWaSwithin24hours afterintrathecalinjection.Flaccidparalysisinvolvingthelowerextremitiesortheextremiti esoccurredin35patients.Aftertreatmentof dosemethylprednisoloneandfolicacid,21patients’motorandsensoryfunctionsof high— theextremitiespartlyorfullyrecovered.And 11(30.6%)patientsdied.Conclusion:Intrathecalmethotrexate—inducedmyelopathymightbelinkedtomorefrequentinjectionand highertotaldosageofmethotrexate,andmultipleconcomitantmedications. KEYWORDSintrathecalmethotrexate;myelopathy 鞘内注射甲氨蝶呤(intrathecalmethotrexate,IT— MTX)是预防和治疗血液系统恶性肿瘤中枢神经系 统并发症的有效手段之一.从1958年开始,鞘内注 射甲氨蝶呤与静脉化疗和颅骨放射治疗共同用于治 疗儿童急性淋巴细胞白血病中枢神经并发症….目 前用于预防和治疗中枢神经系统白血病(CNSL)的 方法主要有甲氨蝶呤,阿糖胞苷及地塞米松三联鞘 内注射,大剂量甲氨蝶呤静脉化疗(HDMTX)和颅脑 放射治疗.近10多年来,三联鞘内注射结合大剂量 甲氨蝶呤化疗并用四氢叶酸解救已被公认是预防急 性淋巴细胞性白血病髓外白血病的主要手段之 一 【 .但甲氨蝶呤鞘内注射引起的神经系统不良反 应不容忽视,主要包括:化学性蛛网膜炎,脊髓病以 及脑白质病变,其中脊髓病变及脑白质病变虽少见, 但程度严重.笔者就国外公开发表的有关鞘内注射 甲氨蝶呤引起脊髓病变的文献进行回顾分析,探讨 甲氨蝶呤鞘内注射与脊髓病变的相关性及其规律, 为临床安全用药提供参考. 1资料来源和方法 1.1资料来源 通过检索PubMed,ElsevierScience以及IIWW 医学电子数据库,查阅1969年至2007年国外 公开发表的有关鞘内注射甲氨蝶呤相关截瘫及四肢 瘫痪以及神经系统毒性反应的英文病例报告,并辅 以人工检索查询和补充遗漏文献. 1.2方法 应用PubMed数据库以”Methotrexate”,”Intrath. ecalMethotrexate”,”IntrathecalChemotherapy”作为 药物不良反应杂志2008年4月第lO卷第2期ADRJ,April,2008,Vol10.No.2 主词;”paraplegia”,”myelopathy”,”neurotoxicity” “ quadriplegia”,”paraesthesia”等辅助主题词进行检 索,并就已查阅到文献的参考文献二次筛选,查补数 据库检索可能遗漏的文献,并对部分文献进行手工 查询,以尽可能包括相对完整的文献量.剔除综述 性文献及甲氨蝶呤鞘内注射或单次剂量以及神 经系统表现等多项内容未予阐明的报告后,应用 ACCESS建立病例资料数据库,运用文献计量学方 法,抽提和整理分析以下信息:文献来源和文献基本 信息,性别,年龄,原发病,静脉化疗方案,鞘内注射 方案,甲氨蝶呤鞘内注射单次剂量,总量,鞘内注射 稀释液,以及发生神经系统不良反应/事件前甲氨蝶 呤鞘内注射次数,不良反应/事件发生时间与用药时 间顺序,具体神经系统表现,是否合并感觉异常,其 后的脑脊液和影像学检查,治疗以及转归等. 2结果 2.1一般资料情况 共收集甲氨蝶呤鞘内注射相关截瘫或四肢瘫等 文献报告19篇,病例共36例,其中男性患者19例, 女性l7例. 2.2文献报告年代分布 可查阅到全文的甲氨蝶呤鞘内注射相关截瘫或 四肢瘫等脊髓病变病例报告,从1969年开始,共3 篇;1970年,1971年,1972年,1976年,1978年各1 篇,1973年2篇;1982年和1985年各1篇;1991年 和1994年各2篇,1992年和1999年各1篇;2007年 1篇. 2.3年龄分布情况 年龄分布主要集中在18岁以下,与急性淋巴细 胞白血病分布相近(表1). 表1甲氨蝶呤鞘内注射相关脊髓病变患者年龄分布情况 Tab1Agedistributioninpatientswithmyelopathyrelated tointratheealmethotrexate 2.4原发病情况 原发病中以血液系统恶性肿瘤为主,其中急性淋 巴细胞性白血病13例,急性髓系细胞白血病1例,慢 性髓系白血病1例;Burkitt’s淋巴瘤及其白血病期病 例1O例;淋巴肉瘤,淋巴母细胞瘤白血病期,中枢神 经系统淋巴瘤以及Hodgkin淋巴瘤各1例;此外,脑膜 旁横纹肌肉瘤5例,原发病标注不明确者2例. 2.5鞘内注射治疗前脑脊液情况 在开始鞘内注射治疗前,脑脊液检查正常14 例,异常15例,7例未注明脑脊液检查情况. 2.6鞘内注射治疗方案 甲氨蝶呤鞘内注射方案有4种:甲氨蝶呤+阿糖 胞苷7例(占19.4%);甲氨蝶呤+阿糖胞苷+激素 (地塞米松或氢化可的松)15例(占41.7%);甲氨蝶 呤+地塞米松3例(8.3%);甲氨蝶呤单用11例 (30.6%). 2.7鞘内注射甲氨蝶呤剂量及注射次数 2.7.1单次剂量36例病例报告中,注明甲氨蝶 呤鞘内注射单次剂量者34例,未注明2例.其中, 单剂量?15mg共28例,占全部病例的77.8%;4例 以12mg/m的剂量表示(表2). 表2鞘内注射甲氨蝶呤单次剂量 Tab2Singledoseofintratheealmethotrexate 2.7.2鞘内注射次数36例肢体运动障碍发生前 鞘内注射甲氨蝶呤的次数见表3,其中第1次鞘内注 射即发生截瘫者2例,多数患者发生于>5次鞘内 注射后.1例鞘内注射次数最多,在第53次鞘内注 射时发生肢体运动障碍E2]. 表3发生截瘫或四肢瘫前鞘内注躬甲氨蝶呤次数 Tab3Frequencyofintrathecalmethotrexateadministration beforeparaplegiaorquadriplegiaoccurring 2.8鞘内注射使用稀释液情况 仅7例注明鞘内注射稀释液使用情况,3例为 林格液,2例为无菌0.9%氯化钠注射液,无菌注射 药物不良反应杂志2008年4月第lO卷第2期aOR.1,却ril,2008,VolJD.?0.2 用水及Elliott’sB溶液各1例. 2.9脊髓病发生时间 于鞘内注射过程中及鞘内注射后立即发生者7 例,鞘内注射后6,24h出现肢体运动功能障碍者4 例,24,48h发生者6例,1周以上3例.余16例未 注明时间.其中,最短发生时间为鞘内注射过程中, 最长者为鞘内注射后2个月发生J.文献报告中均 除外了中枢神经系统白血病,中枢神经系统感染以 及其他引起肢体瘫痪的原因,仅脑脊液检查示蛋白 质轻度升高,脑部cT检查未见异常,MRI检查示脊 髓颈段及上段背侧信号强度减弱,并诊断为由甲氨 蝶呤鞘内注射所致的脊髓病. 2.10鞘内注射甲氨蝶呤后发生中枢神经系统异常 表现,分类及诊断 36例报告中,主要临床异常表现为:除有双下 肢麻木,行走无力,不能运动和弛缓性瘫痪外,多数 病例伴有脊髓受损平面以下感觉异常或痛温触觉消 失,膝腱反射异常,尿潴留或尿便失禁,个别病例逐 渐发展为四肢瘫痪,吞咽困难,呼吸肌麻痹,神志不 清及昏迷(表4).其中诊断为上升性脊髓炎6例, 横贯性脊髓病2例,脊髓前角腰骶神经根病3例,脊 髓病及脑脊髓病各1例. 2.11截瘫及四肢瘫痪出现后脑脊液(CSF)及影像 学检查 其中脑脊液正常7例;异常3例:2例IgG升高, 其中1例伴蛋白质明显升高(31mg/L),此外还有1 例仅蛋白质轻度升高,细胞数及其他未见异常;未注 明是否复查脑脊液及结果者26例.头部及脊髓计 算机断层扫描(CT)或核磁共振成像(MRI)等影像 学检查未见异常者4例;异常影像学改变7例,其中 3例同时行肌电图检查提示轴突神经病变;未注 明是否经过影像学检查者21例.4例死亡病例尸 体解剖证实脊髓异常病变引(表5). 2.12转归 36例截瘫及四肢瘫病例中,多数为可逆性,预 后良好.经甲泼尼龙或氢化可地松以及四氢叶酸, 支持疗法等相应治疗后,肢体运动及感觉功能完全 恢复9例(占25.0%);双下肢或四肢肌力部分恢复 者12例(33.3%);到随访期结束,截瘫或四肢瘫持 (占30.6%),未 续存在2例(占5.6%),11例死亡 注明转归者2例.11例死亡病例中,2例鞘内注射 后由于神经系统毒性表现继续恶化死亡,其余9例 尚不能确定与其神经毒性的相关性. 表4神经系统异常表现及例数 Tab4Manifestationofneurologicaldisorders andnumberofcases 2.13完全恢复时间 9例完全恢复病例中7例注明了恢复时间,经 治疗,在发生截瘫后24h内恢复者4例,最短时间 30min;36h恢复者1例;12d及2个月完全恢复者 各1例;达到完全恢复但未注明时间者2例. 表5出现截瘫或四肢瘫痪后影像学检查情况 Table5Imagefindingsafterparaplegiaandquadriplegiaoccurring 影像学检查例数(n)检查项目备注 未见异常 未注明 尸体解剖 合计 4CT未见异常2例 MRI未见异常1例 其他1例 MRI异常5例 CT异常2例 脑胸腰MRI正常1例 胸腰骶段放射检查未见异常1例 腰椎马尾前脚钆增强3例 颈椎中段背根上部脊髓高密度信号1例 脊髓弥漫肿胀,部分增强1例 脑室扩大1例 头胸腰MRI显示白质脑病,脱髓鞘病变1例 2l 4异常4例脊髓坏死3例,脑脊髓脱髓鞘1例 36 药物不良反应杂志2008年4月第10卷第2期ADRJ,ap,2008,Vol10.No.2 3讨论 鞘内化疗相关的脊髓病变已受到临床医生关 注,甲氨蝶呤或阿糖胞苷单独鞘内注射或联合鞘内 注射均有引起脊髓病变的报道.其临床表现为进行 性双下肢无力瘫痪,上升性感觉缺失以及尿便失 禁j.临床程度从双下肢轻瘫至发生呼吸肌受 累,严重者可短时间内发展为四肢全瘫,脑干功能障 碍以致死亡.2;其预后多数症状可完全或部分缓 解,少数可持续恶化;发病时间可短至几分钟,长至 数周.脊髓病变的神经病理改变包括脊髓坏死,微 血管病变,脊索轴突弥漫性肿胀l3I9,mj.这些病理改 变通常在脊髓的外1/3,根据病变程度不同可以累 及部分或整个脊髓. 甲氨蝶呤鞘内注射相关的脊髓病变病理生理机 制尚不明确,目前有3种解释:脑脊液渗透压突然改 变,甲氨蝶呤直接毒性作用或鞘内注射治疗的刺激 作用.因为病变快速恢复时间与脑脊液中甲氨蝶呤 的半衰期相一致,即4.5,14h….已经存在的中 枢神经系统浸润可增加发生脊髓损伤的危险性和 IT—MTX引起神经毒性的严重程度….其他引 起脊髓病变的相关危险因素有:甲氨蝶呤>50mg 剂量,重复鞘内注射间隔时间<1周,同期接受头颅 放射治疗,全身化疗等. 动物实验观察到同位素标记的MTX分布与脊 髓病变分布一致.神经毒性病变与脑脊液中甲 氨蝶呤的药物浓度具有相关性l1.这些数据和资 料都支持甲氨蝶呤的直接毒性是引起神经系统毒性 病变的原因.大鼠小脑的甲氨蝶呤毒性试验表明, 甲氨蝶呤可直接造成轴突和髓鞘的损坏. 综合分析国外19篇文献中甲氨蝶呤鞘内注射 相关肢体运动功能障碍36例病例报告,致病的相关 因素可能与剂量,联合用药及注射次数相关. 3.1年龄和性别 性别比例未见显着差异.年龄分布以7岁,18 岁年龄段居多,占58.3%.Gagliano等?报道鞘内 注射治疗方案如按照体表面积计算鞘内注射甲氨蝶 呤剂量,由于年长儿童和青春期少年体重增加快,体 表面积相对于脑脊液量增加明显,因而甲氨蝶呤使 用量相对大,易于发生神经毒性.但36例报告中, 以体表面积计算的甲氨蝶呤剂量者仅4例,且2例 分别为6岁及8岁儿童,1例为12岁年长儿童但同 时给出了计算后的单次给药剂量为18.6mg.此外 1例为37岁成年人.此结果尚不足以得出由体表 面积计算剂量与MTX鞘内注射相关肢体运动障碍 的相关性,但在临床应用中应注意,年长儿童不应仅 以体表面积计算鞘内注射甲氨蝶呤的剂量. 3.2鞘内注射甲氨蝶呤及与阿糖胞苷合用与脊髓 病变相关 36例报告中,22例为甲氨蝶呤与阿糖胞苷同时 鞘内注射,同时加用或未加用激素,占61.1%;14例 (38.9%)为甲氨蝶呤单药或加用地塞米松鞘内注 射.由于阿糖胞苷单独鞘内注射已有报道可引起截 瘫,四肢瘫等神经毒性表现,因此61.1%的病例尚 不能完全除外与同时使用阿糖胞苷的毒性作用有 关. 3.3甲氨蝶呤鞘内注射剂量与脊髓病变的关系 据文献报道甲氨蝶呤剂量>50mg鞘内注射, 重复鞘内注射间隔时间<1周以及甲氨蝶呤累积剂 量都与其神经毒性可能相关.36例报告中,甲 氨蝶呤单次剂量均未超过文献报道的50mg,仅以 文献中提供资料尚不能说明单次剂量与发生脊髓病 变相关.发生神经毒性前甲氨蝶呤鞘内注射的次数 与脊髓病变发生显示一定的相关性,除2例发生于 首次鞘内注射时外,其余均发生多次鞘内注射时,鞘 内注射>5次时发生脊髓炎等神经毒性者占75%, 分析其原因可能与甲氨蝶呤多次鞘内注射总剂量蓄 积相关. 3.4鞘内注射甲氨蝶呤使用的稀释液 Geiser等报道使用Elliott’sB溶液比0.9% 氯化钠注射液作为鞘内注射稀释液更少发生神经毒 性,因为当甲氨蝶呤以1mg/ml的浓度溶于其中,其 离子和渗透压更接近于生理溶液.36例中,仅7例 报告注明了鞘内注射稀释液使用情况,分别为复方 氯化钠注射液,0.9%氯化钠注射液,灭菌注射用水 各2例及Elliott’sB溶液1例.由于例数少,结果不 足以说明稀释液与甲氨蝶呤鞘内注射发生神经毒性 的相关性. 由于甲氨蝶呤鞘内注射相关的神经毒性的机制 尚不明确且较难预测,因此在临床应用中应注意避 免大剂量鞘内注射,避免短时间多次重复鞘内注射, 尽量避免联合阿糖胞苷等药物鞘内注射,或同时给 予放射治疗以及全身大剂量甲氨蝶呤化疗.治疗过 程中一旦发生甲氨蝶呤相关神经毒性并发症,应及 时停药并避免再应用,积极进行支持治疗.此外,应 用甲氨蝶呤鞘内注射治疗时,应注意监测脑脊液中 MTX水平,确保在下次鞘内注射时其浓度已降至安 全剂量范围…,以免药物浓度过高引起神经的直接 毒性作用. . 98.药物不良反应杂志2008年4月第l0卷第2期ADR],和ril,2008,Vol10.No.2 参考文献 [1]TehHS,FadilahSA,LeongCF.Transversemyelopathy followingintrathecaladministrationofchemotherapy[J]. SingaporeMedJ,2007,48(2):e46一e49. [2]PasquinucciG,PardiniR,FediF.Intrathecalmethotre— 310. xate[J].Lancet,1970,1(7641):309— [3]McLeanDR,ClinkHM,ErnstP,eta1.Myelopathyafter intrathecalchemotherapy.Acasereportwithuniquemag— neticresonanceimagingchanges[J].Cancer,1994,73 (12):3037-3040. [4]KohS,NelsonMD,KovanlikayaA,eta1.Anteriorlum— bosacralradiculopathyafterintrathecalmethotrexatetreat— ment[J].PediatreNeurol,1999,21(2):576-578. [5]WattersonJ,ToogoodI,NiederM,eta1.Excessivespi— nalcordtoxicityfromintensivecentralnervoussystem— directedtherapies[J].Cancer,1994,74(11):3034— 3o41. [6]RaneyB,mM,HeynR,eta1.Ascendingmyelitisaf- terintensivechemotherapyandradiationtherapyinchildren withcranialparameningealsarcoma[J].Cancer,1992, 69(6):1498—1506. [7]BatesSE,RaphaelsonMI,PriceRA,eta1.Ascending myelopathyafterchemotherapyforcentralnervoussystem acutelymphoblasticleukemia:correlationwithcerebrospi— nalfluidmyelinbasicprotein[J].MedPediatrOncol, 1985,13(1):4—8. [8]yonderWeidNX,deCrousazH,BeckD,eta1.Acute fatalnlyeloencephalopathyaftercombinedintrathecal chemotherapyinachildwithacutelymphoblasticleuke— mia[J].MedPediatrOncol,1991,19(3):192—198. [9]ClarkAW,CohenSR,NissenblattMJ,eta1.Paraplegia followingintrathecalchemotherapy:neuropathologicfind— ingsandelevationofmyelinbasicprotein[J].Cancer, 1982,50(1):4247. [10]SkullerudK,HalvorsenK.Encephalomyelopathyfollow- ingintrathecalmethotrexatetreatmentinachildwitha— 1215. cuteleukemia[J].Cancer,1978,42(3):1211— [11]GaglianoRG,CostanziJJ.Paraplegiafollowingintrathe— calmethotrexate:reportofacaseandreviewofthelitera— ture[J].Cancer,1976,37(4):1663—1668. [12]BleyerWA,DrakeJC,ChabnerBA.Neurotoxicityand [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] elevatedcerebrospinal—fluidmethotrexateconcentrationin meningealleukemia[J].NEnglJMed,1973,289 (15):770_773. SchwennMR,BlattnerSR,LynchE,eta1.HiC—COM:a 2monthintensivechemotherapyregimenforchildrenwith StageIIIandIVBurkitt’slymphomaandB—cellacute lymphoblasticleukemia[J].JClinOncol,1991,9(1): 133—138. SullivanMP,ViettiTJ,FernbachDJ,eta1.Clinicalin— vestigationsinthetreatmentofmeningealleukemia:radia- tiontherapyvs.conventionalintrathecalmethotrexate [J].Blood,1969,34(3):301-319. BackEH.Deathafterintrathecalmethotrexate[J].Lan— cet,1969,2(7628):1005. Ba~haweKD,MagrathIT,GoldingPR.Intrathecal methotrexate[J].Lancet,1969,2(7632):1258. SaikiJH,ThompsonS,SmithF,eta1.Paraplegiafol— lowingintrathecalchemotherapy[J].Cancer,1972,29 (2):370-374. BaumES,KochHF,CorbyDG,eta1.Intrathecalmetho- trexate[J].Lancet,1971,1(7700):649. LuddyRE,GilmanPA.Paraplegiafollowingintrathecal methotrexate[J].JPediatr,1973,83(6):988-992. ShoreT,BarnettMJ,PhillipsGL.Suddenneurologic deathafterintrathecalmethotrexate[J].MedPediatrOn— 161. col,1990,18(2):159— DuntonSF,NitschkeR,SpruceWE,eta1.Progressive ascendingparalysisfollowingadministrationofintrathecal andintravenouscytosinearabinoside.APediatricOncolo- gYGroupstudy[J].Cancer,1986,57(6):1083-1088. WernerRA.Paraplegiaandquadriplegiaafterintrathecal chemotherapy[J].ArchPhysMedRehabil,1988,69 (12):1054—1056. BleyerWA,DedrickRL.Clinicalpharmacologyofin— trathecalmethotrexate.I.Pharmacokineticsinnontoxic patientsafterlumbarinjection[J].CancerTreatRep, 1977,61(4):703-708. MillerKT,WilkinsonDS.Pharmacokineticsofmetho— trexateinthecerebrospinalfluidafterintracerebroventri— cularadministrationinpatientswithmeningealcarcino— matosisandalteredcerebrospinalfluidflowdynamics 药物不良反应杂志2008年4月第10卷第2期ADRJ,April,2008,Vol10.No.2’99’ 阿奇霉素注射剂致肝功能异常 陈虹(北京地坛医院门诊,北京100011) 摘要1例5岁男性患儿因感冒,发热,给予阿奇霉素0.25g溶入5%葡萄糖注射液 250ml中静脉滴注,1次/d,连续3d.之 后出现乏力,纳差等症状,ALT升至351U/L.给予护肝宁和维生素C口服治疗,病 情逐渐好转.14d后,AIJT降至正常范围, 患儿痊愈. 关键词阿奇霉素;肝功能异常 中图分类号:R978.15文献标识码:B文章编号:1008—5734(2008)-0099-01 Abnormalliverfunctionduetoazithromycininjection ChenHong(DepartmentofOutpat&nt,BeltingDnHospital,Beifing100011,China) ABSTRACTA5-year—oldboywithacoldandfeverwastreatedwithazithromycin0.25gd issolvedin250mlofglucose5% intravenouslyoncedailyfor3days.Andthenhedevelopedhypodynamiaandanorexia.HiS AIJTlevelincreasedto351U/L.The patient’SconditionimprovedgraduallyaftertreatmentwithproheparinandvitaminC.Fou ~eendayslater.hisAIJTlevelreturnedto normallimits.Theboywasfullyrecovered. KEYWORDSazithromycin;abnorm~liverfunction 患儿男,5岁.因乏力,纳差7d,于2007年12月14日 到我院就诊.患儿既往无肝炎病史,否认肝炎接触史和输血 史,无药物过敏史.思儿10d前因感冒,发热到当地医院就 诊,给予阿奇霉素0.25g+5%葡萄糖注射液250ml静脉滴 注,1次/d.连续3d,未并用其他药物.治疗后感冒症状逐 渐好转,入院前7d出现乏力,纳差等症状,在当地医院检测 肝功能:AIJT351U/L,TBil正常,以肝功能异常,原因待查转 入我院.查体:T36oC,P86次/min,R207~/min,BP110/70 mmHg(1mmHg=0.133kPa),患儿神志清楚,精神好,皮肤 巩膜未见黄染,未见皮疹,蜘蛛痣,肝掌(一),心肺检查未见 明显异常,腹平软,肝脾肋下未及,无肝区压痛,叩击痛,腹部 移动性浊音(一),双下肢无水肿.为明确诊断,测抗HAV— IgM(一),HBsAg(一),Anti—HCV(一),排除甲,乙,丙,丁型 肝炎.给予护肝宁2片,3次/d;维生素C0.1g,3次/d治 疗.7d后复查肝功能:AIJT105U/I,TBil16.7txmol/L,继 续上述保肝治疗.14d后再次复查肝功能:AIJT34U/L,TBil 11.8txmol/L,患儿病愈. 讨论患儿既往身体健康,未患过肝炎,静脉滴注阿奇 霉素后,出现肝功能异常,经检测除外病毒性肝炎,患儿也无 饮酒史,因此认为患儿的肝损害与阿奇霉素有关.阿奇霉素 为大环内酯类抗生素,半衰期为35,48h.虽然既往阿奇霉 素诱发肝毒性有关报道较少见,但其主要经肝胆系统代谢, 已证实阿奇霉素在肝脏中的浓度可超过血浆浓度25,200 倍…,因此临床仍应注意其所致的肝损害.据文献报道,阿 奇霉素所致的肝损害多发生于老年人和儿童,潜伏期短,多 于用药3,7d发生,严重者可发生黄疸’.因此,即使短 期应用,也应警惕阿奇霉素诱发的肝毒性. 参考文献 [1]BaciewiczAM,A1一NimrA,WhelanP.Azithromycin—in— ducedhepatoxieity[J].AmJMed,2005,l18(12): 1438—1439. [2]ChandrupatlaS,DemetrisAJ,RabinovitzM.Azithromy— cin—inducedintrahepaticeholestasis[J].DigDisSci, 2002,47(10):2186-2188. [3]LongoG,ValentiC,GandiniG,eta1.Azithromycin—in— ducedina:ahepatiecholestasis[J].AmJMed,1997,102 (2):217—218. (收稿日期:2008-01—18)