有机催化剂催化的硝基乙烯化合物与不饱和酮酸酯 - 中山大学化学与

有机催化剂催化的硝基乙烯化合物与不饱和酮酸酯 - 中山大学化学与 有机催化剂催化的硝基乙烯化合物与不饱和酮 酸酯不对称串联的Michael加成反应初探 *黄冰娥，王永强 (中山大学化学与化学工程学院2004级，广州510275 ) 【摘要】 本文利用LDA将乙酸乙酯定量的形成烯醇负离子，与丙烯醛发生羟醛缩合反应合成不饱 DMP，Jones’试剂作为氧化剂氧化不饱和β-羟基酯得到不饱和β-酮和β-羟基酯，并利用IBX， 酸酯，讨论比较这些氧化剂的实验结果。以(S)-(-)-α,α-Diphenylprolinol为原料经过一步反应合成出手性有机催化剂(S)-(-)-α,α-Diphenylprolinol Trimethylsilyl Ether。以(S)-tert-buyl 2-(aminomethyl)pyrrolidine-1-carboxylate为原料合成出手性硫脲催化剂。初步研究了这两种有机催化剂催化不饱和酮酸酯与硝基苯乙烯的不对称的串联的Michael加成反应。 【关键词】 Michael加成反应 不饱和β-酮酸酯 手性有机催化剂 C-C键的形成是有机合成中最基本同时也是最重要的课之一，从单一的反应构建多个手性中心的多个C-C键的形成在有机合成领域中不仅具有一定的挑战性，同时也是一个合成复杂化合物的有效方法。手性硝基环己烷化合物是重要的有机合成中间体，目前使用Lewis酸 ，Lewis碱催化剂催化的Diels-Alder 反应已广泛的应用于该类化合物的合成中。 近几年有机催化剂发展迅猛，越来越多的有机催化剂已被应用于手性硝基环己烷化合物的 [1]合成中，并得到了较好的立体选择性。2004年，Takemoto小组报道了催化的硝基苯乙烯化合物与不饱和酮酸酯的不对称的串联的Michael加成反应，得到含有丰富手性中心和官能团的手性硝基环己烷化合物。但其反应的底物类型较少，只得到中等程度的ee值，yield值。2006年Dieter [2]Enders小组在Nature上发表了利用手性脯氨酸类催化剂催化的三组分串联的Michael/Adol反应，反应取得了非常好的的结果，其ee均大于99%。近几年，有几个小组报道了手性脯氨酸类催化剂催化的酮类化合物与硝基苯乙烯化合物的Michael反应，也取得了很好的结果。 我们设想手性脯氨酸类催化剂也可以用来催化不饱和β-酮酯与硝基烯不对称串联的Michael加成反应，反应的机理如下图所示: 1 OO OEtOORR2**R*OEtR331RNNO2HHO2 RRONNO ROEt3OEtR**2R2*RRR31NO2NO2NOR1 R3OEtR2R1 2 NO 1.实验部分 1.1. 实验试剂与仪器 1HNMR由美国Varin Mercury,Plus 300MHz核磁共振仪记录，TMS为内标。旋转蒸发仪由无锡市星海王生化设备有限公司提供。油浴锅，磁力搅拌器由巩义市予华仪器有限责任公司提供。电子天平由上海上天精密仪器有限公司提供。电子分析天平由Sartorius公司提供。 药品除正丁基锂，(S)-(-)-α,α-Diphenylprolinol，trans-硝基苯乙烯，TMSOTf，异硫氰酸苯酯外均为国厂的AR或CP级试剂，溶剂在使用前经过程序纯化。 1.2. 实验步骤 [3]1.2.1 不饱和β-羟基酯的合成 在-20 ?下，20.9 mL(60 mmol)正丁基锂逐滴加入到8.4 mL(60 mmol)二异丙胺与100 mL THF的混合溶液中，滴加完毕后，反应液在-15 ?搅拌15 min，然后将体系的温度降至-78 ?，在搅拌状态下逐滴加入4.9 mL (50 mmol)乙酸乙酯，在-78?搅拌30min后，重蒸的3.4 mL(50 mmol)丙烯醛与10 mL THF逐滴加入到反应体系中，在-78 ?下搅拌20 min后，迅速滴加10mL饱和氯化铵溶液猝灭反应。放置至室温后，用EtO(100 mL)，饱和食盐水(2 × 50 mL)萃取有2 机层，无水MgSO干燥，过滤后减压蒸去溶剂后，用石油醚:乙酸乙酯 = 10:1，20:1为洗脱4 1液进行柱层析纯化得5.8 g浅黄色油状物，产率81%，HNMR(CDCl)δ 1.2(t，3H，OCHCH)3232.4-2.6[m，2H，C(OH)CHC(O)]，3.15-3.3(brm，1H，OH)，4.0-4.2(q，2H，OCHCH)，223 14.4-4.6[m，1H，HC(OH)]，5.0-5.4(m，2H)，5.7-5.9(m，1H)。HNMR谱图数据与文献报 [3]导的一致。 2 1.2.2 不饱和β-酮酸酯的合成 ，[5-6](1) IBX的合成 将8 g KBrO与75 mL 2.0M HSO的混合溶液缓慢升温至60 ?，恒温后，缓慢加入8 g324 邻碘苯甲酸，然后升温至65 ? 在此温度下搅拌2.5 h，反应完毕后，移开热浴，用冰水浴静置冷却，其间有大量白色固体出现，抽滤，分别用50 mL 纯水,2 × 8 ,L无水乙醇, 50 mL冰水洗涤得7.6 g白色固体, 产率84%。 [4-5](2) DMP的合成 在N氛围下，6.53 g IBX，11.1 mL无水乙酸，22.2 mL无水乙酸酐在85 ?条件下搅拌，直2 至所有固体溶解，反应液呈黄色澄清溶液后，缓慢降温至室温，于室温下放置24 h，其间有大量无色透明晶体析出。反应完毕后，在室温下迅速抽滤并用3×10 mL 无水乙醚洗涤得7 g无色透明晶体，产率70%。应迅速将无色透明晶体转移到密闭容器中，置于冰箱中冷藏。 [3](3) Jone’s试剂制备 在搅拌的状态下，22 mL HO缓慢的滴加到3 mL 浓HSO与3.35 g CrO混合物中。 2243 [3](4) 不饱和β-酮酸酯的合成 用IBX和DMP氧化制备不饱和β-酮酸酯，产物很难分离纯化。用Jone’s试顺利得到产品，步骤如下: 在0 ?下1 mL 1M Jones试剂逐滴加入到0.1 g (0.69 mmol) Ethyl 3-hydroxyl-4-pentenoate与3mL丙酮的混合溶液中，滴加完毕后，缓慢升温至室温，在室温下搅拌24 h，TLC监测，原料反应完全后，加入1 mL CHOH猝灭反应。依次用3 × 3 mL EtO，3 × 2 mL HO，2 mL饱和食322盐水萃取有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，常压蒸去溶剂后，用乙醚为洗脱液进行快速的柱层析 1分离纯化得到50 mg较纯的浅黄色的油状物，产率为50%，产物置于冰箱中冷冻储藏。HNMR(CDCl)δ 1.2-1.4(overlapping t，3H)，3.6[s，C(2)ketonic H]，4.1-4.4(m，2H)，5.0-5.1[s，3 1[3]C(2)enolic H]，5.9-6.4(m，2H)，11.8(s，enol OH)。HNMR谱图数据与文献报导的一致。 ，[7-8]1.2.3 (S)-(-)-α,α-Diphenylprolinol Trimethylsilyl Ether的合成 在0 ?下，0.1 mL (0.5 mmol) TMSOTf逐滴加入到0.1 g (0.4 mmol)(S)-(-)-α,α-Diphenylprolinol，0.07 mL(0.52 mmol)NEt与3 mL CHCl的混合溶液中，滴加完毕322 后，缓慢升温至室温，在室温下搅拌1.5 h，TLC监测原料原料反应完全后，加入2 mL HO猝灭2反应后，加入5 mL 饱和NaHCO溶液搅拌15 min，用3 × 10 mL CHCl萃取有机层，无水NaSO32224干燥，减压蒸去溶剂后，以石油醚:乙酸乙酯 = 7:1,3:1为洗脱液柱层析分离纯化得0.11 g 1黄色油状物，产率85% ，HNMR(CDCl)δ -0.052(s，9H)，1.4-1.7(m，4H)，2.82-2.9(m，3 3 1[8]2H)，4.07(t，1H)，7.2-7.5(m，10H)。测得的HNMR的数据基本与文献报导的数据一致。 [9] 1.2.4 手性硫脲催化剂的合成 在室温条件下，0.1mL (0.5 mmol)异硫氰酸苯酯加入到0.1g(0.5 mmol)(s)-tert-buyl 2-(aminomethyl)pyrrolidine-1-carboxylate与3.4 mL无水二氯甲烷的混合溶液中，反应12 h后，减压蒸去溶剂，得粗产品。将粗产品溶于2mL 三氟乙酸与二氯甲烷(V / V = 1:1)的混合液中，常温下反应2 h后，减压蒸去溶剂，用NaCO溶液将PH调至11-12，用3 × 5mL 二氯甲烷萃取23 有机层，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯:甲醇 = 5:1，1:1的洗脱液进行快速柱层析纯化得0.1g 1黄色固体，HNMR δ 8.04 (s, 2H,), 7.37 (s, 1H), 7.35 (br, 1H, NH), 3.55 (s, 1H), 3.38-3.331 (m, 2H), 13.13 (s, 1H). 2.88 (s, 1H). 1.93 (m, 2H). 1.76-1.72 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), HNMR与文献报导的 [11]基本一致。 [9]1.2.5 手性硫脲催化不饱和酮酸酯与硝基苯乙烯的不对称Michael加成反应 在r.t.下， 将149mg (0.1 mmol，10 eq)trans-硝基苯乙烯加入到3.25 mg(0.01 mmol，1 eq)手性硫脲催化剂，0.0143 g(0.1 mmol)新制的Ethyl 3-oxo-4-pentenoate的0.08 mL 溶剂的混合液中，TLC监测反应。用石油醚:乙酸乙酯 = 20:1，10:1为洗脱液进行快速柱层析。 2. 结果与讨论 2.1 不饱和β-羟基酯氧化制备不饱和β-酮酸酯 在制备过程中发现采用Jones试剂作为氧化剂，可以得到中等程度的产率，且实验后处理过程较前两种氧化剂的后处理过程简单。在参阅文献中我们发现采用IBX, DMP氧化剂时，在后处理过程中需要加入碱除掉氧化过程的副产物，但不饱和β-酮酸酯中有一个活泼的α-H，对碱敏感，在后处理过程中采用NaHCO处理副产物时，不饱和β-酮酸酯也一并被处理掉。但不用NaHCO33处理时，副产物在柱层析时很难与产物分开，产物的纯度较低。而采用Jones试剂氧化，后处理过程中不需要用碱处理，且TLC监测反应时，我们发现只有一个产物点，所以我们采用乙醚为洗脱液进行快速的柱层析纯化得到纯度较高的产物。 2.2 (S)-(-)-α,α-Diphenylprolinol Trimethylsilyl Ether催化不饱和酮酸酯与硝基苯乙烯的不对称的Michael加成反应 我们首先选用CHCl， DMF， Toluene， THF为溶剂，反应3d后原料仍大量存在，反应22 没有进行。分析原因可能有:? 原料不稳定，部分原料在储存过程时发生副反应，杂质对催化剂的催化效果有一定的影响。? 可能需要活化剂引发。? 合成(S)-(-)-α,α-Diphenylprolinol Trimethylsilyl Ether时，催化剂中的仲胺易与反应的副产物CFSOH结合，部分催化剂形成有机33 4 盐从而失去催化活性，影响催化反应。针对上述问题，我们做了一些改进:? 原料现制现用， [10]刚制备好的原料立即用于反应中。? 采用HOAC活化，因以有文献报导过HOAC对(S)-(-)-α,α-Diphenylprolinol Trimethylsilyl Ether催化不饱和醛与硝基苯乙烯的不对称的Michael加成反应有一定的促进作用。? (S)-(-)-α,α-Diphenylprolinol Trimethylsilyl Ether使用前使用NaHCO进行中和。依据上述我们做了一些实验，但反应仍然没有进行，分析后我们觉得主3 要的原因是:(S)-(-)-α,α-Diphenylprolinol Trimethylsilyl Ether对酮类化合物的催化活性不高。目前在报导的文献中(S)-(-)-α,α-Diphenylprolinol Trimethylsilyl Ether基本上都用于催化醛或不饱和醛与硝基烯的不对称Michael加成中，催化剂与醛类形成手性烯胺的反应活性较高，目前基本上没有文献报导过(S)-(-)-α,α-Diphenylprolinol Trimethylsilyl Ether催化酮类化合物与硝基烯的不对称Michael加成反应。这部分工作还正在进行中。 2.3 手性硫脲催化不饱和酮酸酯与硝基苯乙烯的不对称Michael加成反应 反应2d后，虽然原料仍大部分存在，但TLC监测时我们发现有新的化合物点出现，于是我 1们将这个化合物分离提纯出来，通过HNMR谱图，我们看出此化合物是目标产物。说明手性硫脲催化剂对这个反应有一定的催化作用。我们推测反应机理如下: CF3 S CFNN3 NHH OON re 其中手性硫脲催化剂在与不饱和酮酸酯形成手性烯胺的同时，与硝基苯乙烯形成氢键，活化硝基苯乙烯，提高反应的速度和立体选择性。 3.结论 我们研究了有机催化剂催化不饱和酮酸酯与硝基烯的不对称的串联的Michael加成反应，通过初步的研究我们发现手性硫脲催化剂对不饱和酮酸酯与硝基烯的不对称的串联的Michael加成反应有一定的催化作用，日后我们将继续开展手性硫脲催化剂催化不饱和酮酸酯与硝基烯的不对称的串联的Michael加成反应，寻找优化的实验条件。同时我们将变换不饱和酮酸酯这一化合物为不饱和醛酮类化合物，研究手性脯氨酸催化剂与手性硫脲催化剂催化不饱和醛酮类化合物与硝基烯的不对称的串联的Michael加成反应。 5 诚挚感谢创新化学实验与研究基金项目对本项目的资助～ 参 考 文 献 [1] Yasutaka H.,Takaya Y., Yoshiji T. Tetrahedron Letters 2004, 45, 9185–9188. 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Organocatalyst-Catalyzed Asymmetric Double Michael Reaction of Unsaturated β-Ketoester to Nitroalkene *Bing-E Huang, Yong-Qiang Wang Grade 2004, School of Chemistry and Chemical Engineering, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510275, P. R. China [Abstract] Ethyl acetate was treated with LDA to got enolate which was reacted with acrolin to provide unsaturated β-hydroxy ester. Oxidation of β-hydroxyl ester was discussed as using IBX, DMP and Jones’reagent. The double Michael reaction of unsaturated β-ketoester with nitroalkene was studied using the catalysts of (S)-(-)-α,α-Diphenylprolinol Trimethylsilyl Ether and pyrrolidine-Thiourea which were prepared from (S)-(-)-α,α-Diphenylprolinol and (s)-tert-buyl2-(aminomethyl)pyrrolidine-1-carboxylate respectively. [Keywords] Michael addition unsaturated β-ketoester Chiral Organocatalyst 6