毕业论文--环丙基萘啶羧酸的合成研究

常州工程职业技术学院 毕业（论文） （ 2012届） 系 别： 制药与生物工程技术系 课题名称： 环丙基萘啶羧酸的合成研究 摘 要 本课题综述了吉米沙星母核环丙基萘啶羧酸的合成方法，其合成主要有五种方法合成方法。 经过比较决定使用分子内核取代合成环丙基萘啶羧酸，其合成工艺：以氟氯烟酸为原料，在甲苯作溶剂，DMF催化作用下与亚硫酰氯热回流6小时，得到2,6—二氯—5—氟—吡啶—3—酰氯（收率为：88.7%）；然后与丙二酸二乙酯反应，在50℃时反应2小时得到（2,6—二氯—5—氟—吡啶—3—羰基）—丙二酸二乙酯（收率82.1%）；再在对甲苯磺酸的催化和水做溶剂下，热回流10小时得到（2,6—二氯—5—氟—吡啶—3—羰基）—乙酸乙酯（收率：57.1%）；再与乙酸酐在原甲酸三乙酯中，在130℃反应2小时得到（2,6—二氯—5—氟—吡啶—3—羰基）—3—乙氧基丙烯酸乙酯（收率：93.1%）；然后在与环丙胺在乙醇在0℃反应2小时，反洗涤，并重结晶得到 2—（2.，6—二氯—5—氟—吡啶—3—羰基）—3—环丙胺丙烯酸乙酯（收率;82.08%）； 再在DMF溶剂下与碳酸钾反应，在125℃反应1小时，抽滤，洗涤7—氯—1—环丙基—6—氟—1，4—二氢—4—氧代—1，8—萘啶—3—羧酸乙酯(收率：95.1%)；最后与乙酸，盐酸混合下调PH，在140℃反应2小时，静止结晶，洗涤，得到目标化合物环丙基萘啶羧酸（收率：96.1%），总收率为：29.75%。 关键词 吉米沙星 环丙基萘啶羧酸 抗菌剂 喹诺酮 Abstract This paper reviews the Jimmy husky mother nucleus cyclopropyl nalidixic acid synthesis method of its synthesis, there are five main methods of synthesis method. After comparing the determined using molecular kernel synthesis of substituted cyclopropyl nalidixic acid, its synthesis process: by fluorine chlorine nicotinic acid as raw material, in toluene as solvent, under the catalysis of DMF with thionyl chloride hot reflux for 6 hours, from 2, 6 - dichloro - 5 - Fluoro - pyridine - 3 - acyl chloride ( yield: 88.7%); then with malonic acid two ethyl ester reaction, at 50 degrees C reaction for 2 hours to get ( 2, 6 - dichloro - 5 - Fluoro - pyridine - 3 - carbonyl ) - propanedioic acid two ethyl ester ( yield 82.1%); then in toluene sulfonic acid catalyst and water as solvent, heat reflux for 10 hours to get ( 2, 6 - dichloro - 5 - Fluoro - pyridine - 3 - carbonyl ) - ethyl acetate ( yield: 57.1%); then with acetic anhydride in three of the original acid ethyl ester, at 130 degrees C reaction for 2 hours to get ( 2, 6 - dichloro - 5 - fluoro - pyridine - 3 - - 3 - ethoxy carbonyl ) ethyl acrylate ( yield: 93.1%); then the cyclopropyl amine in ethanol at 0 degrees C reaction for 2 hours, reverse washing, and crystallizing to obtain 2 - ( 2, 6 - dichloro - 5 - Fluoro - pyridine - 3 - carbonyl ) - 3 - cyclopropyl amine ethyl acrylate ( yield; 82.08%); and the DMF solvent with potassium carbonate reaction, at 125 degrees C reaction for 1 hours, Suction filtering, washing 7 - chloro - 1 - allyl - 6 - of - 1, 4 - two H - 4 - oxygen generation - 1, 8 - naphthalene Ding - 3 - carboxylic acid ethyl ester ( yield: 95.1%); end with acetic acid, hydrochloric acid mixed downregulation of PH, at 140 degrees C reaction for 2 hours, static crystallization, washing, the target compound cyclopropyl nalidixic acid ( yield: 96.1%), the overall yield is: 29.75%. Keywords gemifloxacin cyclopropyl nalidixic acid antibacterial agents quinolone 目 录 第一章 前言 4 1.1 环丙基萘啶羧酸简介 4 1.1.1 环丙基萘啶羧酸名称及结构式 4 1.1.2环丙基萘啶羧酸的性质 4 1.2环丙基萘啶羧酸的应用 4 1.2.1环丙基萘啶羧酸的应用 4 第二章 环丙基萘啶羧酸的合成方法 5 2.1环丙基萘啶羧酸的合成 5 2.1 合成路线及比较 5 2.2确定合成路线及其操作步骤 8 2.3 实验原料及设备................................................................... .......................10 2.4 小结 11 第三章 12 13 致谢 14 参考文献 1.1 环丙基萘啶羧酸的简介 1.1.1 名称及结构式 环丙基萘啶羧酸化学名为：6—氟—7—氯—1—环丙基—1,4—二氢—4—氧代—1，8萘啶—3—羧酸，其俗名为：环丙基萘啶羧酸。英文名：7-Chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid。CAS:100361—18—0，分子式：C12H8FClN2O3，分子量：282.66。 其结构式为： INCLUDEPICTURE "http://images-a.chemnet.com/suppliers/chembase/201/201627_1.gif" \* MERGEFORMATINET （图1. 环丙基萘啶羧酸的试样） 1.1.2 环丙基萘啶羧酸的性质 微黄色，至类白色结晶性粉末，沸点：485.969℃，闪点：247.675℃，蒸汽压：0mmHg，25℃。密度：1.727g/cm3，熔点：222-226℃。药品含量：≥99%，干燥失重：≤0.5%。 1.2 环丙基萘啶羧酸的应用 1.2.1 环丙基萘啶羧酸的应用 环丙基萘啶羧酸作为化工医药中间体，其主要用于合成诺氟沙星（氟哌酸），依诺沙星，环丙沙星，氧氟沙星，培氟沙星，司帕沙星和吉米沙星等喹诺酮类药物。环丙基萘啶羧酸作为新一代的喹诺酮类药物的母核，得到了越来越广泛的应用，并大量投入市场中。已经有公司生产销售环丙基你萘啶羧酸或环丙甲萘啶羧酸乙酯，我国主要生产的厂家是在上海，江苏，武汉等地。随着抗感染药物的发展，环丙基萘啶羧酸的需求量将增加，还有其高的抗菌活性，少的副作用使得它在我国发展有很好的前景。 第2章 环丙基萘啶羧酸的合成方法 喹诺酮类抗感染药物母核的有很多种（喹啉，萘啶，噌啉和吡啶并嘧啶结构）。环丙基萘啶羧酸作为一种新的喹诺酮母核，其合成方法主要有一下几种：以2,6—二氯—5—氟烟腈为原料与环丙胺衍生物反应，再环化；分子内亲核取代法；经Gould—Jacobs环化形成母核；经Dieckmann环化反应生产母核；经苯并恶嗪二酮与β—羟基丙烯酸酯的钠盐反应形成母核。 2.1.合成路线及比较 现有文献都记载了它们的的合成方法，环丙基萘啶羧酸的合成方法有以下几种： 1 . 以2,6—二氯—5—氟烟腈为原料［4，5，6］ 图.2 环丙基萘啶羧酸的合成路线一 路线一以2,6—二氯—5—氟烟腈为原料，先与环丙胺衍生物反应，经环化得到母核。此合成路线的方法，所使用的原料比较昂贵，不适用于工业生产。 2 . 经分子内亲核取代反应形成母核［3，4，6］ 图.3 环丙基萘啶羧酸的合成路线二 路线二采用的环合反应一般在碱性溶液中进行，碱性强弱的判断主要是根据离去基团对亲核试剂的敏感性及试剂所处的化学环境。此法的优点是反应起始物易得，反应副产物较少，起始物是药物中间体，在市场上十分便宜，适宜于工业生产，是制备母核的一种好的方法。目前国内所生产的母核均采用这种方法。 3 . 经Gould—Jacobs环化形成母核［3，4］ 图.4 环丙基萘啶羧酸的合成路线三 路线三是将取代芳胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯（EMME）反应，再在一定条件下发生环合。若用乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯代替EMME，则环化产物的3—为不是羧基，而是乙酰基，再氧化就可以得到环萘啶羧酸。此法缺点是不能将环丙基，苯基，特丁基这样的二级碳或三级碳取代基引入N1位，卤代环丙烷或卤代苯不活泼，且特丁基卤代物在碱性条件下容易发生消除反应，同时对温度要求较高，易形成有异构体。 4. 经Dieckmann环化反应形成母核 ［3，4］ 图.5 环丙基萘啶羧酸的合成路线四 路线四采用的是将二酸酯类在金属钠，醇钠，氢化钠或氢氧化钠等强碱作用下发生分子内缩合，生成β—酮酸酯。Dieckmann环化反应通常在强碱条件下进行，如t—BuOK，NaH，生成的产物均为二氢喹诺酮，需脱氢才能得到喹诺酮类衍生物，脱氢试剂通常使用四氯苯醌，增加了成本，而且收率不高。 5. 经苯并恶嗪二酮与β—羟基丙烯酸酯的钠盐反应形成母核［3，4］ 图.6 环丙基萘啶羧酸的合成路线五 路线五是先由苯甲酸的钠盐反应生成取代邻胺基苯甲酸的衍生物，再与碳酸酯反应制得苯并恶嗪二酮，然后与β—羟基丙烯酸酯的钠盐在DMF溶剂中反应得到环萘啶羧酸。此法步骤少，但反应底物苯并恶嗪二酮的制备通常需取靛红氧化，也增加了步骤和成本。 2.2 确定合成路线和操作步骤 2.2.1 确定的合成路线［4，6］ 经过比较，最终确定采用国内最常用的分子内亲核取代反应合成环丙基萘啶羧酸，并在原有的合成路线上作出了一些改进：其中用丙二酸二乙酯和乙醇镁代替了乙腈和氢化钠，用无水碳酸钾和DMF代替了氢化钠做脱酸剂。，提高反应收率降低成本，其合成路线如下： 图.7 环丙基萘啶羧酸的最终确定合成路线 2.2.2 合成的操作步骤 数据及内容参考陈磊[吉米沙星中间体的合成及改进的研究] [D]，河北工业大学，2006.3 ［4］。 2.2.2.1 2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯的合成 SHAPE \* MERGEFORMAT 2.2.2.2 （2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-丙二酸二乙酯的合成［8］ SHAPE \* MERGEFORMAT 2.2.2.3 （2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-乙酸乙酯的合成 SHAPE \* MERGEFORMAT 2.2.2.4 2-（2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-3-乙氧基丙烯酸乙酯的合成 SHAPE \* MERGEFORMAT 2.2.2.5 2-（2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-3-环丙胺丙烯酸乙酯的合成 SHAPE \* MERGEFORMAT 2.2.2.6 7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯的合成 SHAPE \* MERGEFORMAT 2.2.2.7 7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的合成 SHAPE \* MERGEFORMAT 2.3 实验原料及设备 表一：实验原料试剂 试剂名称 规格 备注 氟氯烟酸 分析纯 天津大茂化学试剂厂 亚硫酰氯 分析纯 天津化学试剂有限公司 二甲基甲酰胺 分析纯 天津化学试剂厂 甲苯 分析纯 天津大茂化学试剂厂 四氯化碳 分析纯 天津大茂化学试剂厂 乙醇 分析纯 天津大茂化学试剂厂 镁屑 分析纯 天津大茂化学试剂厂 丙二酸二乙酯 分析纯 天津瑞金特化学品有限公司 浓盐酸 分析纯 天津瑞金特化学品有限公司 氯化钠 分析纯 天津化学试剂有限公司 硫酸钠 分析纯 天津化学试剂有限公司 对甲苯磺酸 分析纯 天津化学试剂有限公司 蒸馏水 分析纯 天津化学试剂有限公司 二氯甲烷 分析纯 天津瑞金特化学品有限公司 乙酸酐 分析纯 天津化学试剂厂 原甲酸三乙酯 分析纯 天津大茂化学试剂厂 环丙胺 分析纯 天津化学试剂有限公司 碳酸钾 分析纯 天津大茂化学试剂厂 乙酸 分析纯 天津大茂化学试剂厂 表二：实验仪器 仪器名称 规格 生产厂家 分析天平 TG328A 上海天平仪器厂 量筒 250ml 天津玻璃仪器厂 电加热套 250—1000ml 黄骅市中性一起有限公司 搅拌器 WH8401，WH7401 长城科工贸有限公司 水银温度计 0—200℃ 天津玻璃仪器厂 四口烧瓶 250—1000ml 天津玻璃仪器厂 球形冷凝管 B19/26mm 天津玻璃仪器厂 循环水式真空泵 SHB—Ⅲ型 天津玻璃仪器厂 电热真空烘箱 403型 天津实验仪器厂 分液漏斗 250—500 ml 天津玻璃仪器厂 布氏漏斗 φ=100 mm 天津玻璃仪器厂 直管冷凝管 B19/26 mm 天津玻璃仪器厂 熔点测定仪 XDC—Ⅰ型 四川大学科仪厂 PH试纸 PH1—14 2..4 小结 随着喹诺酮抗感染药物的发展，其母核也在不断的改变着。在第三代喹诺酮药物的结构特征就是喹诺酮母核6位有氟，使得药物的抗菌活性明显增强。喹诺酮类药物中间体环丙基萘啶羧酸子啊1位引入了环丙基，抗菌作用进一步提高，并增强了对衣原体，支原体及分杆菌的活性。 近几年来，经过对喹诺酮类药物的合成方法，构效关系，抗菌活性的优缺点等方面的分析，发现研究热点大都集中在喹诺酮母核结构上，尤其是集中在6，7，8位的改造和3位羧基的拼合方面，环丙基萘啶羧酸是喹诺酮类药物研究中占基础地位，是喹诺酮类哟啊物的必需部分，是影响药效的重要部分。 环丙基萘啶羧酸是吉米沙星的母核。它是一种新的萘啶结构，1,8位的N和生物体内的嘌呤和嘧啶有相似的结构没有更加好的药代动力学特征，也增加了抗菌谱范围。还有就是它与以往沙星母核的喹啉和吡啶结构，区别在于1—位用N代替了C，1—位的环丙基代替了乙基，扩大了其抗菌谱，增强了抗菌活性，对肺炎球菌，流感杆菌和卡他莫拉汉氏菌不论是否产生β—内酰胺酶的菌株均有极好的活性，非典型呼吸道病因菌，如支原体和衣原体也都有很高的敏感度。 环丙基萘啶羧酸的生产在中国专利局申请了专利，如韩国株式LG生命科学，2006和常州市勇毅生物药业有限公司，2010等。目前在我国只有少数几家公司生产环丙基萘啶羧酸，但抗菌药又是一个很大市场，需要大量的环丙基萘啶羧酸。 此课题提出了环丙基萘啶羧酸的合成方法是一种适宜于工业大生产，随着抗感染药物的发展，环丙基萘啶羧酸将在中国有很好的前景。 第3章 总结 本文主要对环丙基萘啶羧酸的合成方法做了综述，并对每一步反应做了对比。 综合比较，第一种方法，原料比较贵，不适宜工业生产。Gould—Jacobs环化反应不能将环丙基，苯基，特丁基这样的二级碳或三级碳取代基引入N1位，卤代环丙烷或卤代苯不活泼，且特丁基卤代物在碱性条件下容易发生消除反应，同时对温度要求较高，易形成有异构体。Dieckmann环化反应通常在强碱条件下进行，如t—BuOK，NaH，生成的产物均为二氢喹诺酮，需脱氢才能得到喹诺酮类衍生物，脱氢试剂通常使用四氯苯醌，增加了成本，而且收率不高。苯并恶嗪二酮与β—羟基丙烯酸酯的钠盐反应反应步骤少，但反应底物苯并恶嗪二酮的制备通常需取代丁红氧化，也增加了步骤和成本。 研究环丙基萘啶羧酸的合成只有几年时间，一些探索还在继续。路线二反应起始物易得，副产物少，起始原料便宜易得，适宜于工业生产。本文所选择是在路线五上进行了改进，但操作步骤过长，总的收率不高，但市场可以便宜的买到其生产的中间体氟氯烟酸酯，这样就可以直接进行下面的生产，收率提高了不少。其中使用的甲苯可以回收利用，生产用后的废酸，废碱可以相互处理减少污水处理的费用。 致谢 本论文是在导师刘巧云老师的精心指导和亲切关怀下完成的。在一年中的学习中，老师传授了无价的知识；论文工作中，老师倾注了大量心血。 老师渊博的知识、严谨的治学态度和深厚的专业功底给我留下了深刻的印象，时时鞭策我、激励我，使我在求知的道路上不断前进。老师在学业上严格要求，在工作中也给予了无微不至的关怀与帮助，使我在获得知识的同时开阔了视野，得到了多方面的锻炼。在此，谨向导师表示诚挚的感谢和敬意！师恩难忘，老师的关怀，帮助和教诲，学生将铭记在心。谨在此论文完稿之际，向老师致以学生最真挚的敬礼！ 感谢颜庭龙，谭淑，丛智利，夏兰兰四位同学在实验上的帮助，是他们给我营造了融洽的学习气氛和愉悦的环境！ 感谢所有帮助过我的老师与同学！ 感谢所有朋友对我的支持与鼓励！ 最后，我还要深深感谢为我的成长呕心沥血的父母亲，是他们无私的爱，使我满怀信心地完成了学业。家人的全力支持、鼓励和关怀永远是我前进的最大动力！ 参考文献 [1]韩国株式会社LG生命科学，中华人民共和国国家知识产权局[51] Int.Cl.C07D 471/04 (2006.01) [2]相会明. 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