吴茱萸贴敷穴位在心血管疾病治疗中的临床应用

  吴茱萸贴敷穴位在心血管疾病治疗中的临床应用  姬文慧华宇王海琴金辉华方宁远王占成摘要吴茱萸是芸香科植物吴茱萸的近成熟果实，是中药降压药的常用成分，也是中药贴敷穴位治疗高血压的常用中药。吴茱萸含有吴茱萸碱和吴茱萸次碱等多种活性成分，对心血管、消化和免疫以及中枢神经等多个系统有调节作用。高血压患者服药种类多、次数多、担心药物不良反应等因素影响治疗顺应性，是血压控制率较低的原因之一。探索科学有效、简便经济的治疗手段，在提高血压控制率、减少高血压并发症发生和发展中有重要意义。全文综述中药吴茱萸贴敷穴位在心血管疾病特别是高血压治疗中的作用。Key高血压；吴茱萸；贴敷穴位：R54文献标志码：A：1006-1533（2021）12-0040-05ClinicalapplicationofacupointapplicationofevodiarutaecarpainthetreatmentofcardiovasculardiseasesJIWenhui1，HUAYu2，WANGHaiqin1，JINHuihua1，FANGNingyuan3，WANGZhancheng4（1.DepartmentofGeneralPracticeofHuajingCommunityHealthServiceCenterofXuhuiDistrict，Shanghai200231，China；2.DepartmentofTraditionalChineseMedicineofHuajingCommunityHealthServiceCenterofXuhuiDistrict，Shanghai200231，China；3.DepartmentofGeriatricsofRenjiHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversity，Shanghai200001，China；4.DepartmentofCardiovascularofShanghaiEighthPeoplesHospital，Shanghai200235，China）ABSTRACTEvodiarutaecarpaisthenearlymaturefruitoftheRutaceaeplantEvodia，anditisnotonlyacommoncomponentofChinesemedicineantihypertensivedrugs，butalsothemostcommonlyusedtraditionalChinesemedicineforacupointapplicationinthetreatmentofhypertension.Evodiarutaecarpacontainsmanyactivecomponentssuchasevodiamineandrutaecarpine，whichcanregulatecardiovascularsystem，digestivesystem，immunesystemandcentralnervoussystem.Theinfluencefactorsthatpatientstakemoredrugs，takemoretimes，andworryaboutsideeffectsofdrugsaffectthecomplianceoftreatment，whichisoneofthereasonsforthelowbloodpressurecontrolrate.Itisofgreatsignificancetoexplorescientific，effective，simpleandeconomicaltreatmentmethodsinimprovingbloodpressurecontrolrateandreducingtheoccurrenceanddevelopmentofhypertensioncomplications.ThispaperreviewstheeffectoftheapplicationoftheChinesemedicineEvodiarutatecarpaofacupointapplicationinthetreatmentofcardiovasculardisease，especiallyhypertension.KEYWORDShypertension；Evodiarutatecarpa；acupointapplication吳茱萸（evodiarutaecarpa）是芸香科植物吴茱萸的近成熟果实，是中药降压药的常用成分[1]，也是中药贴敷穴位治疗高血压的常用中药[2-4]。吴茱萸含有吴茱萸碱（Evodiamine）和吴茱萸次碱（Rutaecarpine）等多种活性成分，对心血管、消化和免疫以及中枢神经等多个系统有调节作用[5-6]。高血压患者服药种类多、次数多、担心药物不良反应等因素影响治疗顺应性，是血压控制率较低的原因之一。探索科学有效、简便经济的治疗手段，对提高血压控制率、减少高血压并发症发生和发展有重要意义。本文就中药吴茱萸贴敷穴位在心血管疾病特别是高血压治疗中的作用进行综述。贴敷穴位疗法是以中医整体观思想为指导，是将经络穴位与中药外治有机结合的治疗方法，但作用机制尚不明确，通常认为药物贴敷穴位既有对穴位和经络的刺激作用，又通过皮肤组织对药物有效成分的吸收发挥药理效应，具有药穴双重治疗作用[7]。此法具有无创、价廉、便捷等优点，且患者依从性好。已有多项研究证实，吴茱萸配肾经涌泉穴、肝经太冲穴、任脉神阙穴等穴位贴敷可以扩张血管、降低血压[2-4]。1中医学对吴茱萸的认识吴茱萸是温理药，归肝、脾、胃、肾经，味辛、苦，有散寒、止痛、疏肝理气、助阳、温中止泻等功效。《伤寒论·辨厥阴病·脉症并治》中有“干呕吐涎沫，头痛，吴茱萸汤主之”等記载，肯定了吴茱萸温中散寒、疏肝止痛、引火下行等功效[8]。高血压属中医学“眩晕”和“头痛”范畴，主要病机为肝肾阴阳失调、肝阳上亢。吴茱萸辛开苦降，引起肝气下降，气降火亦降，火随气降与肾水相交、阴阳协调而平衡，达到减轻头晕、头痛和降低血压的目的[9]。2吴茱萸的有效化学成分吴茱萸含有生物碱、苦味素和挥发油等多种成分。喹啉酮类生物碱有吴茱萸卡品碱、二氢吴茱萸卡品碱等；吲哚类生物碱有吴茱萸碱、吴茱萸次碱以及羟基吴茱萸碱等。此外，吴茱萸中还有柠檬苦素和吴茱萸苦素以及月桂烯和吴茱萸烯等挥发油成分[5-6]。3吴茱萸的现代药理作用3.1吴茱萸的扩血管和降血压作用Hu等[10]发现吴茱萸次碱可上调大鼠主动脉平滑肌细胞降钙素基因相关肽mRNA达、促进降钙素基因相关肽的合成和释放，降低大鼠血压。Qin等[11]发现吴茱萸次碱通过增强脯氨酰羧肽酶活性，激活辣椒素1型受体，促进降钙素基因相关肽释放，扩张肾血管性高血压大鼠肠系膜动脉血管平滑肌，降低肠系膜动脉血压。杨晓青等[12]发现氯沙坦钾、低浓度和高浓度吴茱萸次碱液都有降低两肾一夹（2KIC）高血压大鼠尾动脉血压和胸主动脉中膜厚度、增强胸主动脉血管肽酶表达的作用，且比氯沙坦更明显，这与吴茱萸次碱液的浓度呈正相关；而吴茱萸次碱降低大鼠血浆和胸主动脉血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）含量的作用与其浓度呈负相关。可见，吴茱萸的降血压作用与吴茱萸次碱增强动脉血管肽酶表达以及与之相关的AngⅡ灭活和缓激肽释放酶激活有关。AngⅡ有降低大鼠血管平滑肌细胞（VSMC）一氧化氮合酶（NOsynthetase，NOS）活性、减少一氧化氮生成、抑制内皮依赖性一氧化氮合酶（EndotheliaInitricoxidesynthase，eNOS）和c-myc高血压相关基因-1的表达等作用。Wang等[13]和Li等[14]发现吴茱萸次碱可拮抗AngⅡ的上述作用，该效应与吴茱萸次碱促进一氧化氮产生和调节血管平滑肌细胞增殖相关基因的表达有关。吴茱萸次碱能激活离体大鼠血管内皮细胞中非电压依赖性Ca2+通道，增加血管内皮细胞培养基中Ca2+浓度，抑制离体大鼠血管平滑肌细胞型电压依赖性Ca2+通道，降低血管平滑肌细胞（VSMC）内Ca2+浓度，以Ca2+浓度依赖的方式增加一氧化氮释放，内皮依赖性地增加cGMP，而NOS通过抑制左旋精氨酸（L-NNA）而抑制吴茱萸次碱的扩血管降压作用，且不能被钾离子通道阻滞剂抑制[15]。及时雨和齐平[16]报道用吴茱萸次碱液给自发性高血压大鼠（SHR）和2肾1夹高血压大鼠连续每天1次灌胃，4周后大鼠血浆血栓素B2（TXB2）水平降低、6-酮-前列腺素F1a（6-Keto-PGF1a）水平升高，肾素活性降低，心房利钠肽水平升高。以上研究表明，吴茱萸次碱通过促进一氧化氮产生调节血管平滑肌细胞增殖相关基因的表达，激活内皮细胞Ca2+-NOcGMP途径，减少平滑肌细胞内Ca2+浓度，调节节血栓素A2（TXA2）和前列环素（PGI2）水平、增加心房利钠肽水平，发挥扩张血管平滑肌和降低血压的作用。Chiou等[17]发现吴茱萸碱可浓度依赖性地抑制苯肾上腺素引起的离体大鼠胸主动脉和肠系膜上动脉环收缩，这种抑制作用在血管内皮完整时较强，提示吴茱萸碱的扩血管作用呈部分的内皮依赖性。李成[18]和李春梅等[19]发现，吴茱萸碱能拮抗丙酸睾酮对自发性高血压大鼠的升压作用，抑制KCl和去甲肾上腺素引起的大鼠主动脉收缩，从而降低血压。吴茱萸碱可降低血醛固酮水平和AngⅡ诱导的醛固酮释放，在培养的肾上腺皮质球状带细胞（ZG细胞）中，用吴茱萸碱和H-孕烯诺龙孵育后，3H-皮质酮和3H-醛固酮的放射活性降低，这种作用与吴茱萸碱减少AngⅡ生成、降低醛固酮生成途径中11b-羟化酶的活性有关[20]。3.2保护心肌细胞Hu等[21]发现吴茱萸能缩小大鼠心肌缺血-再灌注导致的心肌梗死面积，减少心肌肌酸激酶释放，增加血浆降钙素基因相关肽（CGRP）浓度，这种作用能被竞争性辣椒素受体拮抗剂辣椒平（Capsazepine）、选择性消耗辣椒素敏感感觉神经中的递质capsaicin和选择性CGRP受体拮抗剂CGRP8-37拮抗。Wei等[22]和Hu等[23]发现吴茱萸次碱可增加离体豚鼠冠状动脉的血流量和CGRP水平，减轻心脏过敏损伤和抗原攻击所致的心功能抑制，降低心肌组织中肿瘤坏死因子a（TNF-a）的含量，这种效果能被CGRP8-37拮抗。3.3增加心肌收缩力与辣椒素相似，吴茱萸碱和吴茱萸次碱可增加豚鼠心房肌细胞收缩力，用钌红、降钙素基因相关肽拮抗剂预处理后，可明显减小这种作用，这一作用可能是吴茱萸碱和吴茱萸次碱与辣椒素受体（transientreceptorpotentialvanilloid，TRPV1）的相互作用及促进CGRP的释放有关[24]。Jia等[25]发现，吴茱萸次碱对离体豚鼠右心房的正性变时变力作用是通过激活分布在支配心脏和血管的感觉神经中的TRPV1和诱导CGRP释放实现。3.4改善心室重构Li等[26]的实验显示：缺氧可导致右心室心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、血浆中CGRP浓度下降，转化生长因子（TGF-131）浓度增加。连续3周的缺氧（10%）可诱导形成大鼠右心室重构模型，用吴茱萸次碱液灌胃预处理可拮抗上述变化，且这种拮抗作用具有剂量依赖性。在培养的心脏成纤维细胞中，TGF-131能促进培养基中心脏成纤维细胞增殖，这种作用能被CGRP减弱，说明吴茱萸次碱抗缺氧诱导的右心室重构是通过刺激CGRP释放、降低血浆中TGF-131浓度实现。张婧怡等[27]发现吴茱萸次碱能抑制大鼠腹主动脉缩窄所致的左心室肥厚，其机制可能与抑制MAPK/ERK信号通路有关。3.5对凝血功能的影响吴茱萸水煎剂对二磷酸腺苷和胶原诱导的血小板聚集有抑制作用。用吴茱萸水煎液按l0g/kg给大鼠灌胃后，白陶土部分凝血活酶时间（KPTT）延长，而血小板压积、凝血酶時间、ⅦF无变化，当剂量增加到20g/kg后，KPTT、VF明显延长，而其他指标无明显变化。给小鼠用200mg/kg的茱萸次碱，可明显延长肠系膜微静脉血小板血栓形成的潜伏期，延长时间是对照组的115倍，其作用与250mg/kg阿司匹林相似，当给大鼠连续输注吴茱萸次碱（5mg·kg-1·min-1），出血时间可延长1.5倍，作用时间可持续60min以上[28-29]。4吴茱萸敷贴穴位在高血压治疗中的应用4.1中医对高血压的认识中医认为，高血压属“眩晕”和“头痛”范畴，病变与肝、脾、肾相关。肝肾阴虚，水不涵木，阴不维阳，阳亢于上，上扰头目，则发为眩晕。药物贴敷穴位后，既对穴位和经络有刺激作用，又可通过皮肤组织对药物有效成分的吸收发挥药理效应，具有药穴双重治疗作用[9]。涌泉穴、神阙穴和太冲穴是敷贴穴位治疗高血压的常用穴位。按摩或刺激涌泉穴能培补元气、振奋人体正气、调节脏腑功能，有扩张血管、降低血液黏稠度、提高血氧含量、缓解血管痉挛、能降低中枢神经系统兴奋性、增加一氧化氮等作用。通过吴茱萸引火下行、疏肝止痛和涌泉穴培补元气调节脏腑功能的作用，吴茱萸敷贴涌泉穴发挥降血压作用[2-3，30]。神阙穴为经脉之中枢、经气之汇海，通过经气沟通诸经百脉和五脏六腑，具有温阳散寒、回阳固脱之功效，太冲穴为肝经原穴，具有舒肝理气、平肝泻火、活血化瘀、通调三焦气机的功效，是针刺疗法降血压的常用穴位[31-32]。4.2吴茱萸贴敷穴位的降压作用张玉洁等[30]用醋调和的吴茱萸粉敷贴于高血压患者双侧涌泉穴，每次持续6～8h，4周后血压下降总有效率达90%以上。郑爱萍等[33]给缺血性脑卒中后高血压患者在常规服用氨氯地平的基础上，加用吴茱萸贴敷涌泉穴，10d后患者血压进一步降低。赵会芬等[34]发现用吴茱萸贴敷高血压患者双侧涌泉穴，不仅能有效降低血压，还可降低患者尿微量白蛋白和血内皮素水平。陈汉英等[2]的研究表明，用吴茱萸敷贴涌泉穴21d后，不仅能降低高血压患者血压（121/71mmHg比138/85mmHg），还可改善高血压患者中医证候积分（2.26分比4.5分，P太冲穴和神阙穴也是吴茱萸贴敷穴位降压治疗的常用穴位。针刺或电刺激太冲穴具有降低血浆内皮素含量和血压的作用[37]。唐望海等[4]给血压控制欠佳的高血压患者加用吴茱萸贴敷神阙穴、太冲穴和双侧涌泉穴2周后，患者平均血压下降13/8mmHg，有效率>80%。商翠莲等[38]用吴茱萸贴敷高血压患者神阙穴，也取得良好的降压效果。吴茱萸外敷神阙、涌泉穴、太冲穴后，肝火下行，痰湿得化，肾阳得温，瘀血得化，经络得通，头晕、头痛症状缓解、血压下降[4]。4.3子午流注指导下的吴茱萸贴敷穴位降压治疗子午流注法是古人根据人体气血脏腑经络的日、时开穴规律，结合十二天干、十二地支、阴阳、五行、五俞穴联合组成的一种逐日按时开穴治病的方法[39]，是针灸辩证循经、按时取穴的一种治疗方法，与现代医学的“时间治疗”和“生物钟”理论有相似之处。黄燕芳等[3]在每天酉时～丑时（17：00至次日3：00）把吴茱萸贴敷于肝阳上亢型高血压患者双侧涌泉、肝俞和肾俞等穴位，每日1次，持续10h，3～4周后，子午流注穴位敷贴患者的血压明显低于西药降压患者和西药加常规时间敷贴穴位患者（P<0.05）。酉时为肾所主时，肾经气血旺盛；丑时为肝所主时，肝经气血旺盛。所以在酉时到丑时用吴茱萸贴敷穴位，可达到引热下行、引阳归根、补阳助阴、由阳生阴的目的，提高肝阳上亢型高血压患者的降压疗效。4.4吴茱萸贴敷穴位降压治疗常见不良反应尚未发现吴茱萸贴敷穴位降压治疗明显的不良反应。醋调吴茱萸以其酸收敛之性制约吴茱萸的辛散而增强疗效，是穴位敷贴最常用的调制剂。醋有刺激性，偶尔会引起足底皮肤破损。蜂蜜味甜性温，对皮肤温和无刺激，与吴茱萸调和更有调理功效，能促进药物更好的发挥药效。有文献报道用蜂蜜代替醋调和吴茱萸粉用于高血压的治疗，也取得很好的降压效果（P<0.05）[2，40]。5存在问题虽然吴茱萸穴位敷贴疗法具有简、廉、便、验特色，但也存在诸多问题。（1）不同的研究在穴位选择、吴茱萸用量、每次敷贴持续时间和疗程等方面有所不同。（2）多为单中心的临床观察，缺乏大规模多中心的临床研究。（3）目前大多数的临床观察期在7～28d，缺乏降压远期疗效、靶器官损害和并发症影响方面的研究。（4）吴茱萸穴位敷贴降压机制尚不明确。（5）目前大多数作者用醋调和吴茱萸粉制成吴茱萸贴，也有作者用蜂蜜或姜汁做为调和剂，不同的调和剂之间在降压疗效方面是否有区别？需要进行更多的基础和临床研究。综上所述，吴茱萸穴位敷贴具有降压疗效好、使用方便、不良反应少等优点，值得在社区推广应用。Reference[1]管建飞，和会静，王岩.吴茱萸汤治疗对老年高血压患者血压及并发症的影响[J].临床医药文献杂志.2019，6（19）：145-146.[2]陈汉英，谢丽珍.吴茱萸粉调蜂蜜敷涌泉穴治疗高血压的效果观察[J].白求恩医学杂志，2015，13（6）：647-648.[3]黄燕芳，向萍.子午流注指导下穴位贴敷应用于肝阳上亢型高血压的临床研究[J].临床医学，2016，23（6）：818-819.[4]唐望海，张李兴，李莉芳.吴茱萸穴位贴敷治疗高血压病56例[J].深圳中西医结合杂志，2013，23（6）：375-376.[5]左信丽.吴茱萸中生物碱类成分的研究进展[J].中国现代药物应用，2015，9（9）：265-266.[6]张鹏，毕超然，朴春丽.吴茱萸的临床应用及其用量探究[J].吉林中医药，2019，39（2）：177-180.[7]TongY，YuQ，LengY.HypotensiveeffectsinducedbyherbalfomentationatYongquanpoint[J].JAcupunctMeridianStud，2012，5（6）：305-309.[8]周仲瑛.中医内科学[M].北京：中国中医药出版社，2003：1-315.[9]張桂悦，欧水平，周清娣，等.吴茱萸穴位贴敷辅助治疗高血压的临床疗效Meta分析[J].中国中医基础医学杂志，2018，24（12）：1757-1761.[10]HuCP，XiaoL，DengHW，eta1.Thedepressorandvasodilatoreffectsofrutaecarpinearemediatedbycalcitoningene-relatedpeptide[J].PlantaMed，2003，69（2）：125-129.[11]QinXP，ZengSY，TianHH，eta1.Involvementofprolylcarboxypeptidaseintheeffectofrutaecarpineontheregressionofmesentericarteryhypertrophyinrenovascularhypertensiverats[J].ClinExpPharmacolPhysiol，2009，36（3）：319-324.[12]杨晓青，李最琼，曾泗宇，等.吴茱萸次碱对高血压大鼠胸主动脉血管肽酶c表达的影响研究[J].中国药房，2009，20（15）：1124-1126.[13]WangGJ，WuXC，ChenCF，etal.Vasorelaxingactionofrutaecarpine：effectsofrutaecarpineoncalciumchannelactivitiesinvascularendothelialandsmoothmusclecells[J].JPharmacolExpTher，1999，289（3）：1237-1244[14]LiYJ，ZhangF，GongQH，etal.RutaecarpineinhibitsangiotensinII-inducedproliferationinratvascularsmoothmusclecells[J].ChinJIntegrMed，2014，20（9）：682-687.[15]ChiouWF，SungYJ，LiaoJF，etal.Inhibitoryeffectofdehydroevodiamineandevodiamineonnitricoxideproductioninculturedmurinemacrophages[J].JNatProd，1997，60（7）：708-711.[16]及时雨，齐平建.吴茱萸次碱对高血压大鼠血压的影响及作用机制[J].中国生化药物杂志，2012，33（3）：237-240.[17]ChiouWF，LiaoJF，ChenCF.ComparativestudyofthevasodilatoryeffectsofthreequinazolinealkaloidsisolatedfromEvodiarutaecarpa[J].JNatProd，1996，59（4）：374-378.[18]李成，麦春秋，莫景兰，等.吴茱萸提取液对大白鼠降压作用的实验研究[J].右江民族医学院学报，2005，27（2）：134-136.[19]李春梅.吴茱萸甲醇提取物及其生物碱成分对血液循环的影响[J].国外医学（中医中药分册），1999，21（5）：11-13.[20]HungPH，LinLC，WangGJ，etal.InhibitoryeffectofevodiamineonaldosteronereleasebyZonnaglomenrulosacellsinmmalerats[J].ChinJPhyssiol，2001，44（2）：53-57.[21]HuCP，LiNS，XiaoL，eta1.Involvementofcapsaicinsensitivesensorynervesincardioprotectionofrutaecarpineinrats[J].RegulPept，2003，114（1）：45-49.[22]RangWQ，DuYH，HuCP，etal.Protectiveeffectsofcalcitoningene-relatedpeptide-mediatedevodiamineonguinea-pigcardiacanaphylaxis[J].NaunynSchmiedebergsArchPharmacol，2003，367（3）：306-311.[23]YiHH，RangWQ，DengPY，etal.ProtectiveeffectsofrutaecarpineincardiacanaphylacticinjuryismediatedbyCGRP[J].PlantaMed，2004，70（12）：1135-1139.[24]KobayashiY，HoshikumaK，NakanoY，eta1.Thepositiveinotropicandchronotropiceffectsofevodiamineandrutaecarpine，indoloquinazolinealkaloidsisolatedfromthefruitsofEvodiarutaecarpa，ontheguinea-pigisolatedrightatria：possibleinvolvementofvanilloidreceptors[J].PlantaMed，2001，67（3）：244-248.[25]JiaS，HuC.Pharmacologicaleffectsofrutaecarpineasacardiovascularprotectiveagent[J].Molecules，2010，15（3）：1873-1881.[26]LiWQ，LiXH，DuJ，eta1.Rutaecarpineattenuateshypoxiainducedrightventricularremodelinginrats[J].NaunynSchmiedebergsArchPharmacol，2016，389（7）：757-767.[27]张婧怡，林淑娴，李利生，等.吴茱萸次碱对腹主动脉缩窄大鼠左室肥厚的抑制作用[J].医药导报，2018，37（2）：152-156.[28]LiD，PengJ，XinHY，eta1.Calcito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