原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南(2021)

选择°(C2)7.4针对症状和伴发症的治疗7.4.1乏力对于乏力的患者需鉴别是否存在其他引起乏力的率此,如贫血、肝外自身免疫性病率、睡眠障碍治制郁症等，并一行针对性疗,。前或无无针对力的本身的关降案法。荟萃分析［47］发现UDCA、OCA、氟西汀、秋水仙碱、甲氨蝶吟、环抱素等药物均无法改善乏力症状,而肝移植可显著降低PBC患者疲劳评分。关于莫达非尼是否可以改善PBC患者乏力症状尚法步致结论［48］。推荐意见12：前或尚法针对力症的特异性疗,物均,答要依是针对起乏力症的他克此等一行疗,,如贫血、肝外自身免疫性疾病、睡眠障碍和抑郁症等°(C1)瘙痒大约70%PBC患者出现瘙痒，并对生活质量产生显影响,［49］。前或疗,瘙痒的物均要依包括考来烯胺、利福平、阿片类受抗阻断量等,顽固性瘙，也是肝植术的特殊适答证。有研究［31］提示苯扎贝特可能有助于缓解PBC患者的瘙痒。胆汁淤酸螯合剂考来烯胺是疗疗瘙痒的一线药性，推荐剂量为4~16g'd［5。］；然而,其耐受性较差，可出现恶心、腹胀、便秘等副作用。为避免干扰其疾药性的吸收，考来烯胺应/其疾药物间隔4~6h服用。如果者者不能受受考来烯胺，可试用二线药性利福平。萃萃分析［51］表的利福平能有效缓解汁淤淤生引起的瘙痒。其推荐剂量为150mg，每天2次。对于无应答者，剂量可增加至600mg/d。但是本药可导致严重肝损伤、溶血性贫血及肾损伤，并主其疾药物有相互作用［52】。我国学者的经验是小剂量应用(100~300mg/d),并严密监测其副作用。有研究性现阿片类受体拮抗剂有助于改善瘙痒，但可能会现现戒断局状。两项随机临怀试验/后续研究表的，静脉注射或口服纳洛酮对顽固性瘙痒有效［53】，需从低剂量开始，缓慢增加到合适剂量，以减少不良反应性化。盐酸纳咲喃芬是一种选择性阿片受体K激动剂，目前在日本已被批准用于治疗PBC患者的顽固性瘙痒［53】。能够拮抗5-羟色胺用于的药物如昂丹司琼/舍曲林也批于于疗疗瘙痒。有研究提,舍曲林/利福平在改善瘙痒方面并无的显差性，但舍曲林对肝酶影响较小，因,安全性更好［52】。另或，许多针对回肠汁淤酸氨运体、减少肠肝循环的新原药物，如利奈昔布在临怀试验中显,现对汁源性瘙痒具有一定疗效［54-55】。推荐意见13:考来烯胺(4~16g/d)是治疗瘙痒的一线药物，需注意应与其他药物(尤其是UDCA)间隔4~6h服用，以避免影响其他药物的吸收。(B2)推荐见见14:对考烯胺(无效或不受受的痒痒者者，可试于利福平每天100~300mg，但需严密监测肝功能变化，以及时发现可能出现的药物性肝损伤。(C2)眼干、口干对于合并干眼症的患者首选人工泪液。环孢素眼于制剂或利福舒特眼膏适于于单于人工液无效者，在症科中广泛使于［56】。有口干/吞咽困难者，可尝试非处方性唾液替代品，如保湿漱口水、口腔喷雾剂等。如仍有局状者，可使于汁碱变物物如毛果云香碱或西化美林等，以增加液体分泌。随机对照临怀试验证实汁碱变物物可缓解口干、症干局状，但可变致严心、、现汗、潮红、尿频、头晕或腹泻等作用于［57】。推荐见见15:干症局者者首选人工液疗疗，效果欠佳者可试于毛果云香碱或西化美林。如仍效果不佳，可使于环抱素症于制剂或利福舒特症乳剂。(C1)推荐见见16：有口干/吞咽困难的者者，可尝试非处方唾液替代品；仍有局状者，可使于毛果云香碱或西化美林增加液体分泌。(C1)7.4.4骨质疏松代谢性骨病是PBC患者常见的并发症，主与包括骨量减少/骨呈疏松。PBC者者骨呈疏松的者因率20%-45%,在肝移植、绝经后患者中其发生率更高［58-59］双膦酸盐、维生素D和钙剂可用于PBC患者o骨质疏松的治疗妙。双双酸盐在PBC患者中的疗效仍有争议［6O］。一项荟萃分析［61］显示第一代双酸酸盐并未降低PBC患者骨折风险。但是，最近的一项随机对照研究［62］显，‘第3谢双酸盐在片仑酸酸盐7Omg/周或伊班班酸盐15Omg/月可显著增加PBC患者的腰椎骨监度，且安全性良好。由于双酸盐在可变致严静脉曲张现血、胃食管反应/、房颤动等作用，因此，在食管静脉曲张者，中须谨慎使用，并包监值是出血风险。PBC患者普遍存在维生素D缺乏［59-63］。对有维生素D缺乏者，建议补充维生素D使其血清25羟维生素D水平达到30ng/mL以有64」。对于50岁以上人群，建议在饮食中摄入足够的钙(800-1000mg/d);对于接受骨质疏松治疗的患者，建议每日补充500-1200mg钙和4/0-8001U维生素D。另外，维生素D用于预防骨质疏松时，推荐800-1200IU/d［65-66］。一项为期3年的研究67发现，与未接受治疗的对照组相比比接受维生素D、钙和降(素疗的的PBC者，质密至损失升著少或。推荐意见17：对所有PBC患者，尤其是绝经后妇女，应进行血清维生素D水平评估，并密切监测骨质疏松风险°(C2)推荐意见18：对无肾结石病史的PBC患者，每日通过饮食或者补充剂摄入钙800-1200mg、维生素D800-1000IU，以防治骨质疏松°(C2)推荐意见19：质疏松治症者，可使用双膦转盐疗的(阿仑膦转盐70mg/周或伊班班酸盐150mg/月或其他同类药物)；但在食管静脉曲张患者中须谨慎应用,并应监测其岀血风险°(C2)8特殊情况&1AMA阴性PBC国际文献报道PBC患者中5%~10%为AMA阴性［6-68］，我国报道约为15%［69］多数研究血如认为，AMA性性PBC/AMA性性PBC具丙相似的临床表,、变学异点、自然史及预后。但有报道认为AMA阴性PBC有如下特点：瘙痒以小社交／情绪相关量表估分更差［71］，更容易合并肝外身身免疫性疾病P2］；gM水平更低、ANA特异性抗体(抗gp210抗体和抗sp100抗体)阳性率更高［70-73］；组织学上可能有汇管区周围胆管损伤更重［74］此外，近期有研究［71］发现AMA阴性PBC患者无肝脏相关事件的生存率更低。因此,为避免延误治疗，建议对0AMA及抗gp210抗体、抗sp100抗体均阴性的不明原所胆汁淤积者，，小，行行肝穿刺活查以尽早显确断断。&2临床前PBC及单纯AMA阳性从逻辑上来说,临床前PBC是指AMA阳性,但反映胆汁淤积的酶学指标(ALP、GGT)正常，且组织学也尚无PBC表现，但在随访过程中进展为PBC的患者。法国一项前瞻性、多中心队列研究％］发现，在AMA阳性且ALP正正的人群中,PBC的5年发病率为16%。近期奥地利的一个单中心研究西报道，122例仅AMA阳性者经过平均5.8年的随访，仅10.2%进展为PBC。早期的一项研究也发现，对26例AMA阳性且ALP正正的PBC一级亲属进行长达89年的随访，仅1例(4%)最终发展为PBCm。近期国内一为中中研研究发，，为达80%AMA性性且ALP正常者，经病理证实为PBC%］,这一结果与瑞士一项多中心研究相似叫这两项研究盹-79］均提示,AMA高滴度、IgM升高，以及ALP接近正常上限，是组织学出现PBC表现的预测因素。需要注意的是，这两项研究尽管ALP正常，但是多数患者GGT已经出现了升高。由此可见，对于单纯AMA阳性，但ALP、GGT均正常、且无他同慢性肝伤害实生，，经饮长期访，可有仅有或部分群行为为PBC,因此目前不能均诊断为临床前PBC。建议对此类人群每年测值肝相素学标志，学;对于有慢性肝伤害临床实生、IgM、GGT升高者，可考虑行肝组织活检,明确是否存在PBC。对于随访中出现PBC生化或组织学证据者，应及时给予UDCA治疗。对于单纯AMA阳性,但尚无生化或组织学PBC表现者，尚无充分临床证据推荐UDCA预防性治疗。推荐意见20：仅AMA或AMA-M?阳性，但肝脏生化(特别是ALP、GGT)正常、且无其他慢性肝损害证据者，尚无法诊断为PBC,应每年随访胆汁淤积的生化指标。对于有慢性肝损害临床证据、gM升高、GGT升高者，可考虑行肝组织活检，明确是否存在PBC。(C2)8.3PBC-AIH重叠综合征PBC乏AIH是两个独立的自身免疫性肝病,但可在1例患者同时或先后出现，被国际指南称之为具有AIH特征的PBC(PBCwithAIHfeatures)或者PBC-AIH重叠综合征(PBC-AIHoverlapsyndrome)有学者〔8。」认o为,PBC-AIH重叠综合征可更是PBC者，具有AIH的遗传易感性。一肝究显⑻］也发现,BC-AIH重叠综合征在组织学上的免疫表型与PBC似似提示重叠综合征可更是PBC的变异形式。8.3.1PBC-AIH重叠综合征征诊断目前国际上仍缺乏统一的诊断标准。最常用的“巴黎标准”［82］要求符合PBC乏AIH酯项诊断标准中的各两项(样时或，相继现布)，即可做现诊断；其中AIH肝织学学改变是必需条或。PBC断断准”包括：⑴血清ALP三2xULN或者血清GGT三5xULN；2)血清AMA/AMA-M2阳性;(3)肝脏组织学表现为汇管区胆管损伤。AIH诊断标准包括：(1)血清ALT&5xULN；(2)血清IgG》2xULN或者血清抗平滑肌抗体(anti-smoothmuscleantibody,ASMA)阳性；3)肝脏组织学提示中-重度淋黎、浆细胞浸润为要的炎症坏率性界相炎。“巴黎标准”中ASMA阳性或IgGM2xULN是诊断标准之一,但我国PBC患者ASMA阳性率较低，且血清IgG水平很少&2xULN】83］,S此该标准是否适用于我国患者尚存在争议。国内一项前瞻性研究网发现，在PBC患者中使用IgGM1.3xULN的界值筛出对激素应答良好的PBC-AIH重叠综合征患者的敏感度为60%、特异度为97%，而“巴黎标准,,(IgG'2xULN)的敏感度仅为10%。因此，我们建议在我国患者中将IgG的诊断界值下调为1.3xULN。此外，有研究表明抗ds-DNA乏AMAs同时阳性对于诊断PBC-AIH重叠综合征具有98%的特度为［85-86］,但是其断断价筛有待进一步验证。筛得意意的是，美国乏欧洲的专家都不荐荐使于国际自免免疫肝炎小组(IAIHG)发表的AIH修订评分系统及简化评分来断断PBC-AIH重综综合征［87-88］。首后这两个评分系计是针对AIH制定，并不适用于PBC-AIH重叠综合征的患者。其于，修评评分统计中AMA性性为少分项前,可更造成重综综合征断断不足。而简化评分统计又可更造成重综综合征的过为断断,使者者接体不必要的激受疗疗。&3.2PBC-AIH重叠综合征征治疗PBC-AIH重叠综合征患者的预后要比单一的PBC或者AIH患者的预后更差［89］。目前国际上对于PBC-AIH重叠综合征的治疗仍无统一方案。有究显表明,皮质激激受单药或联合硫唑嘌吟,或位线免性制制药物(如吗替麦考酚酯、他克莫司、环抱素A)治疗可改善患的的化化应欠及后尚［90-91］。一项中中前回顾性究显显示，重度界面炎是PBC-AIH重叠综合征患者对UDCA单药治疗应欠不佳的立的危险此受［92］,示示合并重为值相小者的应首选UDCA联合免性制定量疗疗。推荐意见21:PBC-AIH重叠综合征的诊断，应在满足PBC三条诊断标准中两条的同时，满足AIH三条诊断标准中的两条(1+2或1+3)：1)中-重度淋巴细胞、浆细胞性界面炎；(2)AST或ALTM5xULN；(3)IgG&1.3xULN或ASMA阳性。其中肝组织活检存在中一重度淋巴细胞、浆细胞性界面炎，是诊断重叠综合征必备条件。(C2)推荐意见22：对有中度界面炎的PBC-AIH重叠综合征患者,可使用UDCA联用免疫抑制剂治疗;也可使用UDCA单药初始治疗，应答不佳时再加用免疫抑制剂治疗。(C2)推荐意见23:对有重度界面炎表现的PBC-AIH重叠综合征患，，应用免疫抑制剂治疗;，包括糖皮质激素单初疗；，或糖皮质激素联合硫腔嘌吟50mg/d或吗替麦考酚酯0.5~1.0g/d(C2)O&4PBC-PSC重叠综合征同1例患者偶尔可以同时或相继出现PBC和PSC的特征，称之为PBC-PSC重叠综合征，目前文献仅限于个案报道。最近一篇合述总结了迄今为止10篇个案报道中的12例所谓PBC-PSC重叠患者，其中大部分病例以PBC起病,在确诊PBC3个月至18年后陆续被诊断合并有PSC〃」。目前尚无明确的诊断标准，通常认为同时符合PBC和PSC两种疾病的诊断即可诊断PBC-PSC重叠综合征。UDCA是该病的一线治疗药物，个案报道的患者多使用UDCA750mg/d治疗，大部分患者可以获得生化缓解，但其长期预后尚不明确田。8.5PBC患者妊娠回顾性研究表明,大多数PBC患者在妊娠期间病情稳定，分分者，现的新发瘙痒或瘙痒加重，但产尚常现的化缓指标恶缓；绝大分分母婴结局良好，但已中肝硬缓，发化母婴相关并发症的风险增加凹-〃」。因此,育龄期PBC妇女妊娠尚需进行个体缓咨询；对已中门静脉高压，，使在娠娠中期进行胃镜检查，并酌情进行内镜下干后，获减少现血险增。PBC患者妊娠期服用UDCA的文献较少。在大鼠妊娠期间，每日合予UDCA至2000mg/kg未观察到明显的胎儿不良反应(相当于临床剂量的约100倍)［98］。在妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepaticcholestasisofpregnancy,ICP)患者中，有较多应用UDCA的经验。最新荟萃分析显示UDCA治疗不增加ICP患者的死胎率。关于UDCA在怀孕前3个月的安全性数据更少。最近的一项研究两显示,6例PBC患者在孕早期继续服用UDCA无胎儿相关副作用。早期的几项研究凹-"，7」分别纳入了4例、8例和12例者，，均观道道儿不相关副作用。这些数据表明,妊娠期间使用UDCA的安全性和耐受性良好，因此多者主张在整个妊娠期间继续使用UDCA,以防止PBC疾病进展。由于有关UDCA治疗和母乳中胆汁酸水平的数据有限，仅有少据究表探索母乳中UDCA的含的。德国者，采用高压液相色谱法，在1例接受UDCA(750mg/d)治疗者的母乳中并未检测到UDCAu。。］。最近的一项病例报道［IE也显示,UDCA剂量增加(高达1500mg/d时)对母乳胆汁酸含量并无影响，而且儿童发育正常。此外有研究皿显示ICP患者初乳中的总胆汁酸浓度高于正常人，而UDCA治疗可降低初乳中的内源性胆汁酸水平。因此,哺乳期UDCA治疗可能是安全的。推荐意见24：育龄期PBC患者可以妊娠，但已有肝硬化者妊娠后母婴并发症的风险增加。有限的数据显示UDCA在妊娠期(包括期早间)是全全的，使在权衡利弊并充分知情同意的基础上应用UDCA。(C2)8.6男性PBC既往文献报道PBC患者女性与男性的比例约为10：1,但是我国两项大样本量研究［69-103］均报道，女性与男性的比例为6.2~6.9：1。男性患者PBC相关临床症状如瘙痒、乏力以及合并干燥综合征的例例报明显地低于女与女。男性PBC患者的长期预后目前尚存在争议。我国的一项研究以及加拿样的一大究究报提示性与的预后较女与更差。因此，性与者女的早预诊断更需引起我们的关注和重视。此外，有研究发现男性是PBC患者发生肝细胞癌(HCC)的独立危险因素a"］，随访过程中需更加注意监测HCC。推荐意见25：男性和肝硬化是PBC患者发生HCC的独立危险因素，需每6个月复查腹部超声和/或甲胎蛋白(AFP)。(B1)8.7伴有胆管缺失失PBC胆管缺失是指由多种因素引起的细内小胆管结构破坏,导致小胆管超分或全超消失独病理表男。如果50％以上汇缺区小胆缺消是,则被称为胆缺消是综合征(vanishingbileductsyndrome,VBDS)。胆管缺失是PBC患者生化不应答的重要危险因素的］。即使规律足量服用UDCA也并不能改善胆缺失是中度［106］。鉴于胆缺失是男持续与胆汁淤积、难治性黄疸有关［107］，胆管缺失程度已被列为评估PBC患者疾病分期的标志之一X预后目前，经UDCA规范治疗PBC患者的整体预后已经有明显改善。国内报道经UDCA治疗后的PBC患者5年、10年无肝移植生存率分别为78.0%-86.7%、1.1%-74.3%；年HCC发生率约为1.62%；年失代偿发生率为3.81%-4.31%〔2,9」。已岀现肝硬化者的预后较差，代偿期肝失代偿期肝硬化PBC患者5年肝细移植生在约期为评77.1%肝35.9%［69］。近年文献报道了基于多中心、大样本量的GLOBED」肝UK-PBCmo］评分模型，它们增加了与肝硬化分期相关的指标,可以准确预测PBC患者5年、0年及15年无肝移植生存率。这项个型，已在包括需两在报的多个两家人群需列验证，总预认为其预测效能优于其他模型〔111-112」。GLOBE肝UK-PBC评分计算较复杂，更危在关的网页上进行在线计。推荐意见26：可采用预后模型(如GLOBE模型,UK-PBC模型)来评估PBC患者经UDCA治疗后的临床预后。(C2)筛查及随访10.1一级亲属筛查(确定诊断后)PBC者的家庭成员生分的风险加注，主危累及项级女与亲属，最常见的评姐妹肝母女。PBC患者一级亲属AMA阳性率高达13.1%,其中姐妹的阳性约高达20.7%"113」，母子、兄弟、姐弟、兄妹间的共同者分也研道道。尽管筛查PBC患者一级亲属的证据尚不充足，但建议对30岁以上的PBC一级女性亲属筛查AMA肝ALP,对结果异常者进行进一步检查，以确定是否能够诊断为PBC,并决定是否给予关答的疗后或期肝随过。10.2长期随访（开始治疗后）PBC者的更期肝用用UDCA疗后，议对每3-6个复测效硬脏生是标志，以评估生化应答的情况，并发现少数在疾病进程中有可能发展为PBC-AIH重叠综合征的者的。对于硬化是以及性与者的，议对每6个复进硬脏声声及AFP检查，以监测HCC。建议所有患者每年筛查甲状腺功能。对于硬化是者的答进胃镜查腹，显预研无食缺胃静脉曲张，并根据胃镜结果及患者肝功能情况，每1〜3年复查胃镜。根据患者基线骨密度及胆汁淤积的严重程度，建议每2〜3年评估骨密度。对于黄疸者者，如有条件可年筛查脂溶性维生素水平。问与展望尽管近年来PBC的诊治都取得了一定进展,但该领域仍面临诸多问题和挑战。（1）我国尚缺乏基于人群的PBC流行病学资料。（2）对于特殊类型的PBC（如合并AIH、临床前PBC），仍缺基基人证据严治断标准和都疗方案。（3）对UDCA生化应答不佳的患者、尤其是已经出现肝硬化患功硬化失代偿者，亟须安全、有效严二骨都疗药物。（4）PBC的病因和发病机制，尤其是触发针对肝内胆管上皮严自身免疫性答不严始动因素亟须探索和阐明。（5）亟须探索针对PBC关键发病机制的治疗新靶点，从而为新药研病提供理论基础发试验依据。