原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南(2021)

原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南(2021)1概述原发性胆汁性胆管炎(primarybiliarycholangitis,PBC,旧称原发性胆汁性肝硬化)是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病。其病因和发病机制尚未完全阐明，可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关。PBC多见于中老年女性，最常见的临床现为乏力和皮肤瘙痒。其血生物化学指标特点是血清碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)、丫-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyltranspeptidase,GGT)升高，免疫学特点是抗线粒体抗体(anti-mitochondrialantibodies,AMA)阳性、血清免疫球蛋白M(im-munoglobulinM,IgM)升高，病理学特点是非化脓性破坏性小胆管炎。熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacids,UDCA)是治疗本病的首选药物。为进一步规范PBC的诊断和治疗冲华医学会肝病学分会组织有关专家，在2015年版《原发性胆汁性肝硬化诊断治治疗共识》的基础上,制订了《原发性胆性性胆炎(的断断治疗疗指南》,旨在帮助学师认识本病的临床特是，从而早期断断治范范治疗。本指南的推荐意见按照GRADE系统对证据质量和推荐强度一行会级(表1)。2流行病学PBC呈全球性会布，可发物于所关种族民族。最近的荟萃分析⑴显示PBC发病率和患病率在全球均呈上升趋势，年发病率为0.23/10万~5.31/10万，患病率为1.91/10万~40,2/10万,以北美和北欧国最高，我国尚缺乏基于人群的PBC流行表1推荐意见的证据质量和推荐强度分级级相详细说明证据质量高(A进项步研究不长能改变对该疗效评估结果的长信度中国)进项步研究有长能影响该疗效评估结果的长信度，且长能改变该评估结果低或非常进项步研究很有长能影响该疗效评估结果的低C)长信度，且很长能改变该评估结果推荐强度强1级)明确显示干预措施利大健弊或可弊大健利弱2级)利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊似当病学数据。最近一项荟萃分析⑵估算岀中国PBC的患病率为20.5/10万，在亚太地区位居第二位,仅次于日本。3自然病史在UDCA应用治疗之前,PBC的自然史大致分为4个阶段⑶(1)临床前期：AMA阳性，但生物化学指标o无明显异常；(2)无症状期：有生物化数指标异常，但没有明显临床症状；(3)症状：：中现乏力、皮肤瘙痒等症状；(4)失代偿：：中现消化道中血、腹水、肝性脑病等临床表现。本病的早：诊断及UDCA的应用，极大地改变了PBC的疾病进程。对UDCA生物化学应应较好的早期PBC患者，其生存期与年龄、性别相匹配的健康人群相似⑷；对UDCA应答欠佳患者的无肝移植生存率显著低于健康对照人群，但仍高于未经UDCA治疗的PBC患者⑸。4临床表现PBC早期多无明显临床症状。约1/3患者可长期无任何临床症状，部分者，可逐渐中现乏力和皮肤瘙痒等。随着疾病进展，可出现胆汁淤积以及肝硬化相关的并发症和临床表现；合并其他自身免疫性疾病者，可有相应的临床症状。5实验室、影像学及病理检查5.1血生物化学检查以ALP和/或GGT明显升高为主要特征，可同时伴有丙氨酸转氨酶(alanineaminotransferase,ALT)和天冬氨酸转氨酶Caspartateaminotransferase,AST)的轻度至中度高为。随疾病进展，血清胆红素要要是直接胆红素）逐步高为，血清白蛋白逐渐降低。5.2免疫学检查5.2.1抗线粒体抗体（AMA）血清AMA是诊断PBC的特异性标志物,尤其是AMA-M2亚型,诊断本病的敏感度和特异度高达90%~95%何。但是,AMAs阳性也可见于各种肝内及肝外疾病，如自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、慢性丙型肝炎、各种肝原因所致急标肝衰竭、系统标红斑狼疮、干燥综合征、慢性细菌感染等，甚至是健康人群⑺。5.2.2抗核抗体（antinuclearantibodies,ANA）大约50%的PBC患者ANA阳性，在AMA阴性时是诊断PBC的另一重要标志物。核膜型（主要以gp210和p62为靶点）和核点型（以包括sp100在内的多个蛋白为靶点）对PBC具有高度特异性。荟萃分析归表明，对于AMA阴性者，抗gp210抗体和抗sp100抗体诊断PBC的敏感度分别为23%和25%,但特异度很高（分别为99%和97%）。在一项大型研究⑼中，抗gp210抗体和抗sp100抗体同时阳性对于诊断PBC的阳性预测值为100%。5.3影像学检查PBC者，胆管影像学检查通常无显升度常。影像学检查的主要目的诊除外肝及外胆管梗阻及肝占位等病变，一般首选超声检查。对于AMA阴性、短期内血清胆红素显升高为，以及超声检查发现可疑胆管狭窄或扩张，，需要进行磁共振胆胰管成像（magneticresonancecholangiopancreatog-raphy,MRCP），甚至经内镜逆行性胰胆管造影术（endoscopicretrogradecholangiopancreatography,ERCP）。瞬时弹性成像（transientelastography,TE）或磁共振弹性成像（magneticresonanceelastography,MRE）可判断肝脏硬度，可用于评估PBC患者的分期叫5.4病理特征和组织学分分PBC的病理学特点是累及小叶间胆管（简称小胆管）的慢性非化脓性破坏性胆管（。丙胆管周围淋巴菌胞浸润且形像上皮样肉芽肿，，被称为旺炽性胆管病变，^BC的特征性病变［11］当o>50%的汇管区未见小动脉旁伴行小胆管时，即被定义为胆管减少或消失。Ludwig等将PBC分为4期（表2）。6诊断与鉴别诊断6.1诊断PBC的诊断需依据生物化学、免疫学、影像学小组织特查查行行综合估估。满足以下3条志准中的2条即可断断：（1）存在胆汁淤积的物化学、证生（主要是ALP/GGT升高），且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；（2）AMA/AMA-M?阳性,或其他PBC特异性自身抗体（抗gp210抗体、抗sp100抗体）阳性；3）组织学上有非化脓性破坏性胆管（/胆胆管破坏的证生。6.2鉴别诊标PBC的鉴别诊断应包括其他各种病因所致的肝外或肝内胆汁淤积。结石、（性狭窄或肿瘤等引起的肝外或肝内大胆管梗阻，一般经超声、CT、MRI等影像检查即可发现。表2PBC的Ludwig分期Ludwig分期织织学特点I期：胆管炎炎症局限于汇管区，受损的小胆管周围以淋期巴、单核细胞浸润为主，亦可见浆细胞、嗜酸性粒细胞及少数中性粒细胞，有小胆管周围可见非干酪性肉芽肿，即特征性小旺炽性胆管病变（floridductlesion）II期：汇管区汇管区炎症可突破界板深入小叶内，同时汇周围炎期管区周边带可见细胆管增生，形成胆管性界面炎皿：进行性纤部分纤维化扩大的汇管区之间以桥接纤维间维化期隔相连IV:肝硬化期汇管区之间的桥接纤维间隔分隔肝实质呈“七巧板”图样肝内胆汁淤积的病因繁多，需依靠病史、体检、生化、免疫、影像、病理及基因检测等手段综合判断。PBC需要与主要累及肝细胞的疾病［如酒精性肝病、药物性肝损伤（DILI）等］,主要累及胆管的疾病［如小胆管型原发性硬化性胆管炎（PSC）、IgG4相关性胆管炎成人特发性胆管减少局基良性再发性或进行性家族性肝胆管淤积的等］要与及基血管性病变（如肝窦阻塞合判征布加合判征等），桥基结节变朗格汉斯胞的组织胞的增生局基肝淀粉样（性等病变相鉴别。推荐意见1：对病因不明的ALP和/或GGT升高者，应常规检测AMA和/或AMA-M?；对于AMA或AMA-M?阴性的患者，可进一步检查抗gp210抗体和抗splOO抗体。（A1）推荐意见2：对于有典型胆汁淤积生化指标异常、PBC特异性自身抗体（AMA、AMA-M2、抗gp210抗体、抗splOO抗体）阳性，肝组织病理学学测抗并非诊断所必需，但是肝组织活测典助于准确评估其因及纤期、判断病因严重程度。（Al）推荐意见3：有以下情况需行肝组织活检：1）管汁淤积生化指标异规，但上述抗体阴性者；（2）PBC患者同时有不明原因转氨酶升高（AST或ALTM5xULN）,或临床怀疑合并其他疾病者（如AIH、非酒精性脂肪性肝炎或DILI等）；3）PBC患者对UDCA生化应答不佳时。（C1）推荐意见4：符合下列3条标准中的2项即可诊断为PBC：1）反映胆汁淤积的生化异常如ALP和GGT升高，且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；（2）血清AMA/AMA-M?阳性,或其他PBC特异性自身抗体如抗gp210抗体、抗splOO抗体阳性；（3）肝检查有非指脓性破坏性汁管炎/胆汁管破坏的织织学证据。（A1）7PBC的治疗7.1—线治疗UDCA是治疗PBC的一线药物，多项随机对照试验和荟萃分析证明UDCA（13~15mg・kg-1・d-1）可以改善PBC患者生化学指标、延缓疾病进程，并延长无肝移植生存期〔5,2」。有研究［13］发现UDCA剂量过小时（W1Omg・kg-i-d-i）,PBC患者疗效较差。因此，长期治疗中，需动态评估患者体重并及时调整UDCA剂量。过高剂量UDCA（28~32mg・kg-i-d-i）并未增加对标准剂量应答不佳PBC患者的临床获益【⑷。此外，在PSC患者中的研究〔I5」显示,大剂量UDCA（28~3Omg・kg-i-d-i）反而会增加者者性化严重不良反应的风险。因此，国胆或标南均推荐UDCA13~15mg・kg-1-d-1用于PBC的治疗，可分次或一次顿服，需长期服药。如同时应用考来烯胺，两者应间隔至少4~6h。UDCA安全性良好。其不良反应较少，主要包括腹泻、腹胀、体质量增加及瘙痒加重等，通常不需要停药。极少数患者会出现过敏，以及不能耐受药物副作用。表3PBC的生化应答标准答答标准吋点定义黎塞罗那标12个月ALP下低40%或恢复正常准贝标准6个月ALP<2xULN巴黎I标准12个月ALP<3xULN,AST<2xULN和胆红素<1mg/dL巴黎II标准12个月ALP<1.5xULN,AST<1.5xULN和胆素、总结

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