光动力疗法治疗宫颈上皮内瘤样病变研究进展
光动力疗法治疗宫颈上皮内瘤样病变研究
进展
国际妇产科学杂志2011年12月第38卷第6期JIntObstetGynecol,December2011,Vo1.38,No.6
光动力疗法治疗宫颈上皮内瘤样病变研究进展
叶庭路综述于波钟绮丽审校
?
541?
?
综述?
【摘要】宫颈上皮内瘤样病变(CIN)是成年妇女宫颈的常见病变,目前缺乏安全有效的保守治疗方法.光
动力疗法(PDT)是一种以光敏剂,光源以及氧分子相互作用为基础的治疗方法.现有大量文献报道其探索性地应
用于ClN的保守治疗.目前已初步证实系统应用光敏剂的PDT对CIN有较理想的效果.而外用光敏剂的PDT疗
效文献报道不一.总的不良反应均很少.PDT的疗效与光敏剂种类及浓度,用药距离照光时间,光照强度参数,PDT
操作方法,疗效的评价方法等有关,其各种治疗参数有待于进一步探索.
【关键词】宫颈上皮内瘤样病变;光化学疗法;光敏感药;乳头状瘤病
毒科
ResearchAdvanceofPhotodynamicTherapyinCervicalIntraepitheliaiN~miaYETing-lu,YUBo,ZHONG
Qi-li.DepartmentofDematologyandSTD,PekingUniversityShenzhenHospital,Shenzhen518036,GuangdongProvince,
China
Correspondingauthor:yU曰D.E-mail:yubomd@163.corn
【Abstract】
Cervicalintraepithelialneoplasia(CIN),acommondiseaseofthecervixinthefemaleaduhs,lacksof
safeandeffectiveconservativetreatmentatpresent.Photodynamictherapy(PDT),asanewchoiceforCIN,hasapromising
prospectforCINbecauseofitseffectivenessandsafety.,I’IleefficacyofPDTisassociatedwiththephotosensitizersandtheir
concentrations,thetimespanbetweenthetopicalapplicationandthelightactivationofthephotosensitizers,parametersof
theillumination,operationmethods,evaluationmethodsofthetherapeuticeffect,andSOon.Weshoulddeeplyresearchon
PDTtomakeitmoreeffectiveinthetreatmentofCIN.
【Keywords】
Cervicalintraepithelialneoplasia;Photochemotherapy;Photosensitizingage
nts;Papillomaviridae
(.,IntObstetGynecol,2011,38:541—545)
宫颈上皮内瘤样病变(cervicalintraepithelial
neoplasia,CIN)是成年妇女宫颈的常见病变,与人乳
头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染相关,
有转化为侵袭性官颈癌的倾向.光动力疗法(photo—
dynamictherapy,PDT)是一种非侵袭性的新技术,近
二十年来临床应用越来越广泛.成为一种对肿瘤具
有巨大治疗潜力的新型治疗方法.不少研究将PDT
用于治疗CIN,并显示出光明的前景.
PDT原理及其要素
PDT的原理是:光敏剂通过静脉或外用等途径
首先选择性聚集在代谢活跃的靶细胞中.在光源作
用下吸收光能.通过光化学作用在细胞内产生单线
氧(O)和氧自由基等活性因子杀死靶细胞,从而达
到清除靶细胞组织的目的[“.PDT必备的三大要素
是:系统或局部使用光敏剂或光敏剂前体药物,光对
光敏剂的激活作用以及氧分子(0)的存在,三者缺
作者单位:518036广东省深圳市.北京大学深圳医院皮肤性病科
通信作者:于波,E—mail:yubomd@163.corn
一
不司….
一
,光敏剂
光敏剂在医学上应用已有近半个世纪的历史.
卟啉以及2o世纪七八十年代出现的光敏剂都是第
一
代的光敏剂,如卟吩姆钠(porfimersodium,PHE),
即光敏素.第1代光敏剂的组织选择性差,静脉用药
后分布在靶部位所需时间长.不能充分被光转化为
细胞毒性物质,需光照时间较长,在皮肤残留久,且
容易引起皮肤光过敏反应.卟啉的衍生物及2O世纪
9O年代后期合成的光敏剂属于第2代光敏剂,如5一
氨基乙酰丙酸(ALA),苯并卟啉衍生物单环酸A
(BPD—MA)等.第2代光敏剂有化学纯度高,正常组
织中清除快,选择性强等优点,且有较强的组织渗透
性,能外用吸收,因此更适合临床应用.第3代光敏
剂一般是指对光敏剂结构修饰后形成的光敏剂,具
有更强的靶细胞组织选择性.第3代光敏剂目前仍
在动物研究阶段[2].
二,光源
PDT光源经历由非相干光源向相干光源——激
?
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JIntObstetGynecol,December2011,Vo1.38,No.6
光的发展历程.PDT最先使用的光源为非相干光源,
如弧光灯,卤素灯,荧光灯,钨灯和氙灯等.非相干光
源能产生符合多种光敏剂的光波,但因其热效应强,
选择性低,光剂量控制困难等缺点而逐渐被靶位定
位好,单色性佳,光源均匀,能量更易控制的激光取
代.氩染料激光,钾一钛氧基一磷酸盐染料激光,金属蒸
汽激光以及近期的二极管激光已经临床用于PDT,
目前国内外较多选用氩离子泵浦染料激光[2-4].Ka~er
等[s]报道了一种非连续式光源——长脉冲染料激光
的ALA—PDT治疗皮肤日光性角化有效.此后,不少
的文献也报道以强脉冲光为光源的ALAPDT有良
好的效果,不良反应少].
三,O2
PDT发挥作用必需有O:的参与.光敏剂吸收某
段波长的光时,光源可将其激活到激发态,激发态的
光敏剂能自发回复到基态,同时以荧光的形式释放
能量,被O吸收.O是一种具有三线基态的分子
(30:),吸收能量后可转化为0:和各种形成自由基.
0和这些自由基就是PDT的主要活性分子,可通
过与生物大分子相互作用而损害细胞的亚级结构.
如线粒体,胞膜,高尔基体等而导致细胞死亡引.
PDT在GIN治疗中的应用
一
,系统使用光敏剂的PDT
Muroya等报道了静脉注射光敏剂PHE1.5,
2.0mg&g后,以PDT治疗宫颈增生不良及原位癌患
者的疗效.56例患者在治疗10个月后随访发现:54
例(96.4%)病灶得到完全清除,另外2例也明显好
转.所有病例缓解后均无复发.Ichimura等_10]报道31
例CINII,111级患者PDT的效果,所有患者接受静脉
注射PHE2ms/ks,60h后用630nm的准分子激光
照射治疗.治疗3个月后,细胞学涂片和直接活检发
现28例(9O%)患者完全缓解,12个月后所有患者经
细胞学和组织学活检证实病灶全部消失.近期,
Yamaguchi等_11]对105例CIN患者(CINI,?,?级
分别为4,6,95例)进行类似的研究,结果3个月后
病灶完全清除率为90%,剩下的11例中在半年后有
9例患者达到完全清除.但同时发现了5例复发病
例.对76例患者进行为期1年的随访,发现2例患
者复发为CINI,2例有轻微的细胞学改变.而其余
72例患者无复发.由此可见,系统使用光敏剂的
PDT对CIN是有效的.尽管如此,对于CINlI,lit级
的患者,环形电切术(LEEP)或锥切术治疗仍然是治
疗的首选,而PDT可作为拒绝LEEP或锥切术治疗
或有禁忌者的新选择.
二,局部外用光敏剂的PDT
Hillemanns等[]用ALA—PDT治疗7例CINlI,
?级的患者,10次治疗后发现4例病变无明显变
化,而3例病变反而加重.Keefe等[13使用能量密度
逐渐递增的光源模式研究ALA—PDT治疗CIN疗效,
发现在治疗后4个月,8个月和12个月随访时总效
率仅为5l%,46%和3l%,且4例患者病情由CIN11
进展为CIN?级.Barnett等?应用随机,双盲,空白
对照的方法更进一步评估ALA—PDT对CIN疗效.
PDT治疗3个月后随访评估发现治疗组12例患者
中仅4例(33%)完全缓解,5例(42%)无明显变化,3
例(25%)病变加重,结果与阴性对照组差异并无统
计学意义.
相反,Wierrani等报道20例接受ALA—PDT,
治疗后1,3,6和9个月评估发现l9例(95%)患者
细胞学上有改善.Bodner等[]对11例CINII级的患
者用PDT治疗,并以11例类似的病例以冷刀锥切
治疗做对照,治疗12个月后发现,PDT和冷刀锥切
治疗对病损的完全清除率分别为91%和100%,两组
相比差异无统计学意义.近期,中国深圳Wang等17]
报道采用ALA—PDT成功治疗5例高级别的CIN.认
为ALA—PDT对CIN疗效显着.除ALA外,Soergel
等[18-19]报道以六氨基酮戊酸(hexaminolevu—linate,
HAL),5氨基乙酰丙酸甲酯(methylaminole_vulinate,
MAL)为光敏剂的PDT对CIN同样有效.
因此,外用光敏剂的PDT对CIN的疗效目前尚
未明确,不推荐用于CIN,尤其是高级别CIN的治
疗.其有效性有待于更进一步的研究.
三,PDT对HPV的影响
近年来,PDT对HPV的清除作用引起学者的广
泛关注,并已证实PDT对HPV的皮肤感染有效.
Bodner等_1评估ALA.PDT与冷刀锥切术两种方法
治疗CIN?的同时对HPV清除的影响,结果发现治
疗3个月后两组患者HPV清除率均为73%,12个
月后PDT组和冷刀锥切术组分别达91%和100%,
两组方法对HPV清除率相似.但Barnett等_】]在其
设计的随机,双盲,空白对照研究中发现.ALA.PDT
对HPV清除率仅为60%,并不优于空白对照组.综
合文献报道,ALA—PDT对CIN伴随的HPV感染的
清除率为6O%,91%(治疗后6—12个月评估,见表
1)[10-11,14.-18J.另外,评估HPV是否已完全清除需要作
HPV亚型分析,因为随访中新的HPV亚型重新感染
可能影响结果的判断[10-11】.由于HPV在宫颈自然感
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表1PDT治疗CIN研究结果
表
?
543?
Muroya等[9
Ichimura等?
Yamaguchi等…
M0nk等
Hillemanns等
Wierrani等?
Keefe等
Bodner等
Barnett等[14]
Soergel等
Wang等
一
lO个月后96.4%完全缓解,余下的4.6%也明显好转.
细胞涂片及直接活检3个月后随访有效率90%,12个月后全部缓解.25例HPV清除,其余6例可能重新感染.
细胞学及直接活检3个月后90%完全缓解.6个月后93%缓解,5.3%
复发.
内镜活检及细胞学涂片3个月后68%患者治愈.100—140J/cm2者73%愈合.80J/cm大部分复发.
细胞学及内镜检查2,3个月后随访4例无明显改变.3例病情加重.
巴氏涂片法及HPV检测1.3.6,9个月评估发现l9例(95%)患者细胞学上有改善,80%患者HPV得到清除.
内镜下活检4.8.12个月随访的有效率分别为5l%,46%,31%.
细胞涂片及内镜检查3个月后冷刀锥切与PDT均为73%HPv清除率.12个月后冷刀与PDT有效率为100%和91%.
组织活检3个月后随访33%改善,42%无改变,25%JJn重,与阴性对照组比较差异无统计学意义.HPV清除率6o%
与对照组比较差异无统计学意义.
细胞学及内镜检查63%完全清除病灶及HPV,CINI,CIN?和CIN?级的有效率分别为71%,50%和71%.
细胞学及活检组织学记HPV检测6个月后100%缓解,8O%HPV有效率.
注:A表示功率密度,单位mW/cm,B表示能量密度,单位J/cm2,n表示人选病例总数,nl,n2和n3分别为CINI,CIN11和CINnl的例数,CIS表示原位癌
YAG—OPO激光为掺钕钇铝石榴石一光学参量振荡器激光器,DHE表示二血卟啉酯,Nd:YAG激光为掺钕钇铝石榴石激光器
染的过程中,大部分感染者在一定的时间内可自行葡萄胎,但其与
PDT的关系仍未明确[“].
除,
.曼,PDT对HPV的影响需要长期对治疗效果的影响因素照研究进一
步评价.一一一.一一……
不良反应
系统使用光敏剂的不良反应主要是皮肤的光敏
作用,这在第1代光敏剂最为明显.但一般无需处
理[10-11].有报道1例患者治疗3周出院后因暴晒出
现?度的光敏反应,需外用类固醇激素治疗I1”.因此
用药后避光时间需长达4,6周_2].局部应用光敏剂
的PDT不良反应较小.最常见为照光时局部的灼烧
感,治疗后阴道分泌物增多等,少数患者还有阴道和
盆腔痛,一般均在数天后自行缓解.无需治疗H引.未
见文献报道有宫颈出血,坏死,变形,狭窄,瘢痕,不
孕,早产等严重不良反应[10-1I,17-19].
PDT对妊娠的长远影响目前尚未清楚.对105
例接受PDT的CIN患者随访数年.共14例患者妊
娠,其中6例患者产下健康婴儿,2例患者人工流产
(与PDT因素无关),3例继续正常妊娠,仅3例患者
发生异常的妊娠,包括1例早产,1例自然流产,1例
一
,光敏剂
早期的研究报道,系统应用光敏剂(如PHE)的
PDT疗效显着[9-11],而对于外用光敏剂(如AIA等)
的文献报道疗效不一[12-17].可能系统使用光敏剂时
能保证光敏剂在病变部位的分布与积聚.而外用光
敏剂因受光敏剂的浓度,渗透性,溶媒的稳定性],
敷药方法等的影响.不能很好地保证病变局部的有
效浓度.尽管l%的ALA足以产生可检测到的荧光
量,能够满足临床光动力诊断的需要,但对治疗还是
不够的.Barnett等n总结其研究失败的经验时认为,
外用的ALA浓度不足(仅为5%)可能是其失败的原
因之一.根据外用ALA—PDT治疗CIN成功的文献报
道,ALA的浓度有12%e,200g/L(17.6%)31,2O%[5],
118mg/g(10.5%)?等.
二,用药距离照光时间
系统应用光敏剂后距离照光时间与光敏剂代谢
动力学有关.外用光敏剂时,用药后距离照光时间与
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光敏剂的物理特性及溶媒有关.Hillemanns等[232在
ALA荧光诊断研究时发现.外用ALA后组织需与光
敏剂接触至少60,90min才能检测到强的荧光.对
于有效的ALA-PDT,文献报道时间间隔为8h[15-16],
3,4hE”等.对于CIN外用HAL后.在5~720min内
荧光强度随着用药时间的延长而增强,180—540min
在CIN上皮和正常上皮达到峰值,整个过程呈一抛
物线状,而在300,500rain时段最适合PDT.Soergel
等_l8也证实.外用HAL后3,5h照光有效.但也有
报道用药后12h仍有效[].此外,Soergel等[】9报道
MAL外用后12h进行PDT效果良好.
三,光照强度参数
PDT光照时既要让光源能有效激活光敏剂,
又要避免照射局部热效应导致正常组织的损伤.
Marijnissen等观察到,对实验大鼠肿瘤组织使用
400mW/cm的功率密度光源照射时.在3.5mm深
度的组织处温度升高了11.5?.因此建议光照功率
密度应维持在200mW/cm以下,以避免肿瘤周围组
织过度受热.Monk等[2?在固定的光源功率密度
(150mW/cm)的前提下探讨不同能量密度对PDT
效果的影响,结果发现24例患者中,7例治疗失败
的患者中有4例(57%)使用的能量密度?80J/cm2,
而11例治愈的患者中8例(73%)的能量密度为
100,140J/cm.提示100—140J/cm的能量密度更适
合DHEPDT.目前对功率密度一般选择是100,250
mW/cm之间.
四,PDT操作方法
外用光敏剂时一般需要使用宫颈帽敷药以保持
药液与宫颈的长时间接触,避免药液流失.光照时宫
颈管部位还需借助特殊的圆柱形管状透光设备以使
光线均匀分布.Barnett等n在总结PDT失败时认
为,使用的照光方法不正确是失败的可能原因之一,
因为其对宫颈外露部位进行照射光源,而忽略了宫
颈管的照光.配制光敏剂所选择溶媒对治疗效果也
有重要影响.如5一ALA的水溶液容易流失,水凝胶
虽然可减少药液流失.但在25cC时缺乏长时间的稳
定性.热凝固凝胶,如泊洛沙姆407热凝凝胶在
(24.8~0.6)?时由脂液态转化为半固态凝胶,保证了
光敏剂在病变部位的附着,增加了光敏剂与靶组织
的接触时间,保证疗效[18,21,25].此外.光敏剂还需要新
鲜配制,以免久置失效.
五,疗效的评价方法
文献报道的PDT治疗CIN疗效评价方法包括
宫颈细胞涂片,阴道镜下病变面积判断以及阴道镜
下组织活检等.细胞涂片仅评估宫颈表面的细胞改
变,阴道镜也只是对比治疗前后的损害面积,两者均
不能对病损进行CIN分级.而阴道镜下介导的组织
活检,或宫颈锥切活检能有针对性地选取病变的部
位进行疗效评估,能对病变深度进行直接观察,结果
客观准确.因此,不同研究采用的评估方法不一,可
能直接影响PDT治疗CIN效果的判断.Barnett等M
认为,疗效评估的方法对结果的判断很重要,在解释
研究结果时需要提及选用的疗效评估方法.
此外.治疗次数,随访时间也是影响治疗结果判
断的重要因素.由于不同的CIN病变组织对光敏剂
的吸收程度可能存在差异,因而不同级别CIN患者
的选择也将影响观察效果[19,26].
结语
经过近2O年的迅速发展.PDT的治疗技术越来
越成熟,已成为CIN无创性保守治疗的新选择.目前
的PDT仍有很多技术上的问题尚未解决,如光敏剂
靶向选择性欠佳,组织对光敏剂吸收不充分,光源穿
透性不足,治疗参数仍欠合理等,导致PDT对CIN
总的疗效并不理想.这些,将随着新一代光敏剂及其
溶解介质的研发,治疗相关器械的合理应用,光源参
数的优化设定以及临床诊疗经验的不断积累等得到
进一步的改善.在不久的将来,PDT将以全新的面貌
展示在临床的前沿.
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(收稿日期:2011-02,21)
[本文编辑王昕]
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