[定稿]安维汀

[定稿]安维汀 安维汀 安维汀是世界上第一种抗肿瘤血管生成药物于2010年2月26日获得中国国家食品药品监督管理局批准，用于治疗转移性结直肠癌适应症。作用机理是通过特异性结合并阻断VEGF(血管内皮生长因子)，以抑制肿瘤血管生成。 产品概述 安维汀(贝伐珠单抗注射液，英文商品名Avastin)是一种抗肿瘤血管生成药物，于2010年2月26日获得中国国家食品药品监督管理局批准，用于治疗转移性结直肠癌适应症。 作为世界上第一个抗肿瘤血管生成药物，安维汀®已在美国、欧洲等全球120多个国家和地区获批，用于结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、恶性胶质瘤和肾细胞癌等疾病的治疗，其安全性已经得到多项临床试验的证实，迄今全球已有超过800,000患者接受安维汀治疗。 作用机制 安维汀是一种可以特异性结合并阻断VEGF(血管内皮生长因子)的抗体，通过抑制血管生成(angiogenesis)的机制发挥作用。VEGF为肿瘤血管生成的关键驱动因素——血管生成是血管发生和维持的基本过程，为肿瘤生长和播散(转移)到身体其他部位所必需。安维汀®精确的作用模式帮助控制肿瘤生长和转移，而且不加重化疗副作用。 使肿瘤血管退化:在切断VEGF通路后，许多直径较小和效率较低的肿瘤血管被快速去除，正因为这一作用，安维汀®在许多治疗中都能显著提高和保持肿瘤的治疗缓解率。 使存活血管正常化:部分肿瘤血管退化的同时，许多存活的血管也受安维汀®影响，内皮窗口和细胞间隙开始关闭，从而致使血管通透性下降。这将降低肿瘤组织内的压力，可以改善化疗药物向肿瘤组织内的传送。因此，安维汀®可与化疗联用，使临床治疗效果最大化。 持续抑制新生和再生血管生长:安维汀®还可以持续抑制对肿瘤进展非常重要的血管芽生。在没有治疗的情况下，肿瘤血管分布增加，不受到任何抑制;但治疗后，肿瘤血管芽生被持续抑制。这种持续抑制新生和再生血管的能力可以有效控制肿瘤。在临床上，这些作用可能与长期观察到的安维汀®治疗获益有关，包括更长的生存期和疾病进展的推迟。 用法和用量 总则 安维汀(贝伐珠单抗注射液，英文商品名Avastin)采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。 建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展为止。 转移性结直肠癌 安维汀(贝伐珠单抗注射液，英文商品名Avastin)静脉输注的推荐剂量为:联合m-IFL(改良IFL)化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次。 疗效 多项随机对照临床研究表明，安维汀联合抗细胞增殖药物能够显著延缓疾病进展。安维汀®化疗药物联合使用，一线治疗转移性结直肠癌患者，使患者生存期延长近5个月;一线治疗转移性乳腺癌，使患者无进展生存期延长1倍;对于非小细胞肺癌患者一线治疗，使晚期非鳞癌的总生存期首次突破1年，而腺癌患者的总生存期更是达到了史无前例的14.2个月。 原统称 原产地英文商品名:Avastin 原产地英文通用名:Bevacizumab 中国正式的商品名:安维汀 注射液 化学上分子结构名:贝伐珠单抗 【性状】 剂型:水剂 剂量:100mg/4ml 400mg/16ml 【临床药理学 作用机制】 安维汀是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。 也就是说阿瓦斯汀可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合。在体外血管生成模型上，VEGF与其相应的受体结合可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在接种了结肠癌的裸(无胸腺)鼠模型上，使用阿瓦斯汀可减少微血管生成并抑制转移病灶进展。 【药代动力学】 阿瓦斯汀的药代动力学曲线，只检测其血清总浓度(即不区分游离的阿瓦斯汀和结合到VEGF配体上的阿瓦斯汀)。基于一定人群的药代动力学分析:491名患者接受1~20mg/Kg阿瓦斯汀，每周1次，每2周1次，或每3周1次，估计阿瓦斯汀的半衰期大约为20天(范围在11~50天)。达到稳态的时间预计为100天。采用剂量为10 mg/kg，每2周1次的阿瓦斯汀治疗时，其血清蓄积率为2.8。阿瓦斯汀的血清清除与患者的体重、性别和肿瘤负荷的不同而有所不同。 通过体重较正后，男性较女性有较高的清除率(0.262 升/天 对. 0.207升/天)和较大的清除体积(3.25 升对2.66 升)。肿瘤负荷大的(大于或等于肿瘤体表面积中位值)患者较肿瘤负荷小的(小于肿瘤体表面积中位值)患者有较高的清除率(0.249升/天 对0.199升/天)。在一项813名患者参加的临床随机实验研究中，没有证据证明，在应用阿瓦斯汀时，相对于女性和肿瘤负荷小的患者，男性或肿瘤负荷大的患者的疗效差。临床疗效与阿瓦斯汀暴露量之间的关系目前还没有定论。 【特殊人群】 人口统计分析数据提示:无需因为患者的年龄或性别做剂量调整。 肾功能受损患者:目前还没有阿瓦斯汀在肾损害患者中的药代动力学研究。 肝功不全患者:目前还没有阿瓦斯汀在肝功不全患者中的药代动力学研究。 【临床研究】 有两个随机的临床研究用于评价阿瓦斯汀联合以5-Fu为基础的化疗在治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。阿瓦斯汀联合IFL方案静脉推注。 研究1是一个双盲、随机的临床研究，用于评价阿瓦斯汀做为转移性结直肠癌的一线治疗。病人随机分配到三个组:第1组为IFL静推+安慰剂(伊利替康125 mg/m2静推，5-氟脲嘧啶 500 mg/m2静推，四氢叶酸钙20 mg/m2静推，每周1次，连用4周，6周为1周期);第2组为IFL静推+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次);第3组为5-FU/LV+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。 预先决定，当IFL静推+阿瓦斯汀方案的毒性被评价为可以接受时，第3组的入组即中止。813名患者被随机分配到第1组和第2组，中位年龄是60岁，40%为女性，79%是高加索人，57%的患者ECOG评分为0分，21%原发于直肠，28%接受过辅助化疗，56%患者的主要病变部位位于腹外，38%患者的主要病变部位在肝脏。各研究组之间患者的各项特性基本是相似的。 两个主要实验组还根据其年龄、性别、人种、ECOG评分、原发肿瘤的部位，是否接受过辅助治疗，转移的部位以及肿瘤负荷的大小分成不同的亚组，评价其接受阿瓦斯汀治疗的临床受益率。 在第3组的110名患者，中位生存期是18.3月，中位无进展生存期是8.8月，总有效率是39%，中位缓解时间是8.5月。 阿瓦斯汀与5-FU/LV联合研究2研究1是一个随机的临床研究，评价阿瓦斯汀与5-FU/LV联合作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。患者被随机分配到3个组，第1组为接受单纯5-FU/LV方案治疗(5-氟脲嘧啶 500 mg/m2, 四氢叶酸钙 500 mg/m2 每周1次，连用6周，8周为一周期1);第2组为5-FU/LV化疗+阿瓦斯汀5 mg/kg 每2周1次;)第3组为5-FU/LV化疗+阿瓦斯汀10mg/kg 每2周1次;患者接受治疗直到病情进展。首要的研究终点是有效率和无进展生存期 接受5-FU/LV+阿瓦斯汀5 mg/kg治疗组在无进展生存期方面显著好于未接受阿瓦斯汀治疗组。然而，在总生存期和总有效率方面，两组之间无显著性差异。而接受5-FU/LV+阿瓦斯汀10 mg/kg治疗组在疗效方面与未接受阿瓦斯汀治疗组没显著性差异。 【阿瓦斯汀单药治疗】 目前，还没有阿瓦斯汀单药治疗结直肠癌的疗效结果。然而，有一项正在进行的随机研究，在接受以5,氟脲嘧啶+伊利替康为基础的化疗仍进展的转移性结直肠癌患者，给予单药阿瓦斯汀治疗，但此研究因单药阿瓦斯汀治疗的疗效和生存期方面比接受以5,氟脲嘧啶+四氢叶酸钙+奥沙利铂的FOLFOX方案差而被中止。 【警告】 胃肠穿孔/伤口愈合并发症(见 “剂量和用法:剂量调整”) 胃肠穿孔/伤口愈合并发症，伴发腹腔内脓肿，与对照相比，接受阿瓦斯汀治疗的患者有较高的发生率。在临床前期的动物模型上，阿瓦斯汀会影响伤口的愈合。 在研究1，IFL+安慰剂组中，396名患者中有1名(0.3%)，IFL+阿瓦斯汀组中，392名患者中有6名(2%)，5-FU/LV+阿瓦斯汀组中，109名患者中有4名(4%)出现胃肠穿孔，有些甚至是致命的，这些并发症可伴或不伴腹腔内脓肿，并可发生于治疗期间的任何时候。根据报道，典型的表现是腹痛，伴一些便秘或呕吐等症状。 另外，IFL+安慰剂组中，396名患者中有2名(0.5%)，IFL+阿瓦斯汀组中，392名患者中有4名(1%)，5-FU/LV+阿瓦斯汀组中，109名患者中有1名(1%)在治疗过程中出现伤口开裂。在手术后要间隔多长时间才能开始进行阿瓦斯汀治疗以避免对伤口愈合的影响，目前还没有定论。在研究1，研究方案不允许患者在术后28天内使用阿瓦斯汀。有1例患者(研究1共有501名患者接受阿瓦斯汀治疗)，在术后超过2个月时接受阿瓦斯汀治疗，出现了吻合口开裂。 同样，为了避免阿瓦斯汀治疗影响伤口愈合，在阿瓦斯汀治疗结束后要间隔多长时间再进行选择性手术，目前还没有定论。在研究1,190名接受IFL+阿瓦斯汀治疗的患者中，有39名在阿瓦斯汀治疗结束后接受了手术，在这些患者中，有6名(15%)出现伤口愈合/出血并发症。 在同一研究，193名接受IFL治疗的患者中，有25名在治疗结束后接受了手术，在这些患者中，只有1名(4%)出现伤口愈合/出血并发症。治疗结束和出现伤口开裂的最长间隔出现在接受IFL+阿瓦斯汀治疗的患者中，间隔时间是56天。在阿瓦斯汀治疗结束后和随后的选择性手术之间的间隔时间要考虑阿瓦斯汀的半衰期(大约为20天)。如果患者在应用阿瓦斯汀的过程中出现胃肠穿孔或需要医疗干预的伤口开裂，那阿瓦斯汀将永久停用。 出血(见“剂量和用法:剂量调整”)。 在接受阿瓦斯汀治疗的患者中，出现两种不同的出血情况。最为常见的是轻微的出血，主要表现为1级鼻出血;第2种情况为严重的，有时甚至是致命的大出血。严重的出血事件最初出现在治疗非小细胞肺癌的患者中，这提示了阿瓦斯汀不应被批准用于治疗非小细胞肺癌。 有一项非小细胞肺癌的临床研究，患者被随机分配到化疗加或不加阿瓦斯汀治疗，在13名接受化疗加阿瓦斯汀治疗的鳞癌患者中的4名(31%)和53名接受化疗加阿瓦斯汀治疗的非鳞癌患者中的2名(4%)出现危胁生命或是致命的支气管大出血，而在单纯化疗组中，32名患者无一例发生(0%)。 在这些出现致命出血的患者中，有许多在接受阿瓦斯汀治疗时或治疗之前，出现肿瘤空洞或坏死。这些严重的出血，发生都很突然，表现为大咯血。目前没有关于中枢神经系统转移的患者，接受阿瓦斯汀治疗时发生中枢神经系统出血的危险性的评价，因为在这项Genentech公司资助的研究中，有中枢神经系统转移伴有中枢神经系统出血的在1期研究时就被排除了。还有一些报道，在接受阿瓦斯汀治疗时曾发生的一些不太经常的严重出血包括胃肠道出血，蛛网膜下腔出血和出血性休克。 患者如果出现需要医疗干预的严重出血，应马上停用阿瓦斯汀并给予积极的医疗处理。近期出现出血的患者不应接受阿瓦斯汀治疗。 a包括一次或多次收缩压或舒张压超过值 在阿瓦斯汀治疗组发生严重高血压的患者中，有略过半数(51%)的患者舒张压超过110，而收缩压小于200。对接受阿瓦斯汀治疗发生3级高血压的患者所做的医疗处理包括使用血管紧张素转换酶抑制剂、β,抑制剂、利尿剂、钙通道抑制剂。 在停用治疗4个月后，26名接受IFL+阿瓦斯汀治疗中的18名，10名接受IFL+安慰剂治疗中的8名仍有持续性的高血压。在所有的临床研究中(n = 1032)，有17名患者出现高血压或高血压加重而需要住院治疗或停用阿瓦斯汀治疗。这17名中有4名出现高血压脑病。有一名严重高血压患者并发了蛛网膜下腔出血。 在出现高血压危象的患者，阿瓦斯汀要长期停用。在医疗处理没控制的严重高血压，建议阿瓦斯汀应暂时停用。 蛋白尿(见:“剂量和用法:剂量调整”) 在研究1，相对于IFL+安慰剂，接受IFL+阿瓦斯汀治疗的患者中，蛋白尿(尿蛋白为+或更高)的发生率和严重性均有升高。IFL+安慰剂治疗组中有14%的患者出现尿蛋白为++或更高，IFL+阿瓦斯汀治疗组有17%的患者出现，5-FU/LV阿瓦斯汀治疗组有28%的患者出现。收集新发或蛋白尿加重患者的24小时尿，158名接受IFL+阿瓦斯汀治疗患者中有3名(2%)，50名接受5-FU/LV+阿瓦斯汀治疗患者中有2名(4%)出现3级 蛋白尿(根据美国国立癌症研究所毒性标准，即24小时尿蛋白>3.5 g)。 在一项不同剂量阿瓦斯汀，安慰剂对照治疗肾癌的随机对照研究中，就是因为这个情况而没被批准。大约收集了一半受试者的24小时尿，在这些人当中，19名接受阿瓦斯汀(10 mg/kg，2周1次)治疗的受试者中有4名(21%)，14名接受阿瓦斯汀(3 mg/kg，2周1次)治疗的受试者中有2人(14%)出现3级蛋白尿(24小时尿蛋白>3.5 g)。 而15名安慰剂对照受试者无一出现。在Genentech公司资助的这项研究中，1032名受试者有5名(0.5%)出现肾病综合症。其中，有1人死亡，1人需要接受血液透析，另外3人在停用阿瓦斯汀几个月后蛋白尿仍严重异常，无一例在停用阿瓦斯汀治疗后蛋白尿恢复正常。 有肾病综合症的患者应停用阿瓦斯汀。中到重度蛋白尿患者使用阿瓦斯汀的安全性，目前还没定论。但在大多数的临床研究中，当24小时蛋白尿?2 g时，即停用阿瓦斯汀，如果24小时蛋白尿<2 g，患者根据24小时尿确诊为中到重度蛋白尿时，应定期监测，直到情况恶化或好转才决定是否停用阿瓦斯汀。 【充血性心力衰竭】 充血性心力衰竭，根据美国国立癌症研究所毒性标准为2~4级左心功能不全。 在Genentech公司资助的这项研究中，根据报道，1032名接受阿瓦斯汀治疗的受试者有5人(2%)出现充血性心力衰竭。 44名同时接受阿瓦斯汀和蒽环类药物治疗的受试者中有6人(14%)发生，在299名曾经接受过蒽环类药物或左胸壁放疗的受试者中有13人(4%)出现。在另一个对照研究中，患者接受阿瓦斯汀+化疗组充血性心力衰竭的发生率高于单纯接受化疗组。心功不全患者起用阿瓦斯汀治疗的安全性还没在研究。 【注意事项】 概述 对阿瓦斯汀或其产品的任一组分过敏的患者应慎用。 【输液反应】 首剂应用阿瓦斯汀出现输液反应的情况并不常见(< 3%)。有2名患者出现严重输液反应。1人在首次应用时出现喘鸣，呼吸困难。 另一名患者，在使用泰素后继用阿瓦斯汀时，出现3级过敏反应而需要住院处理。在他们第三次使用阿瓦斯汀时，两个患者均对采用的医学处理有效，目前没有后继的信息。当出现严重的输液反应时，阿瓦斯汀应停用并采取适当的医疗措施。目前还没 有资料关于以什么方法鉴别那些曾经发生过严重输液反应者再次使用是否安全。 【手术】 最少应在术后28天才开始阿瓦斯汀治疗。在开始阿瓦斯汀治疗时，手术切口应完全愈合。因为阿瓦斯汀有影响伤口愈合的潜在危险。在选择性手术时，应暂停阿瓦斯汀治疗。 目前还不知道最后一次阿瓦斯汀治疗与手术之间要间隔多长时间才合适，然而，阿瓦斯汀的半衰期估计是20天(见临床药理学:药代动力学)，间隔时间应考虑药物的半衰期。(见警告:“胃肠穿孔/伤口愈合并发症”) 【心血管疾病】 如果患者在治疗前一年曾发生过较严重的心血管疾病，将被排除在阿瓦斯汀的临床研究之外。因此，有较严重心血管病症患者使用阿瓦斯汀的安全性还没得到充分的评价。 【免疫原性】 做为一种治疗用的蛋白质，必然存在潜在的免疫原性。在接受阿瓦斯汀治疗的患者中抗体的发生率目前还没有充分的结论。因为检查方法对检测低滴度抗体还没有足够的敏感性。500名接受阿瓦斯汀治疗(主要是和化疗联合)的患者的血清中，采用酶联免疫吸附法检测，没有高滴度的抗阿瓦斯汀抗体存在。 由于免疫原性的数据高度依赖于检测方法的敏感性和特异性，而且，检测阳性率还受多种因素的影响，包括样品处理，样品收集的时间，同时进行的治疗以及潜在的疾病。因为这些原因，可能会误导阿瓦斯汀抗体发生率与其它物质抗体发生率的比较结果。 【实验室检查】 在患者接受阿瓦斯汀治疗期间，每2~3周应监测其血压。如果出现高血压的患者应更加频繁监测其血压。由于接受阿瓦斯汀治疗而诱发或加重高血压而停药的患者，应继续定期监测其血压。 接受阿瓦斯汀治疗的患者应进行系统的尿液检查以监测是否诱发或加重蛋白尿。患者出现2+或更严重的蛋白尿时应检查24小时尿做进一步评价。(见警告:“蛋白尿和剂量和用法:剂量调整”) 【药物相互作用】 目前还没进行阿瓦斯汀与抗肿瘤药物相互作用的正式研究。在研究1，患者给予伊利替康/5-FU/CF(静推IFL)联用或不联用阿瓦斯汀。 在单纯静推IFL和联合阿瓦斯汀时，伊利替康的浓度是相同的。但在IFL联合阿瓦斯汀患者中，伊利替康的活性代谢物SN38的浓度比单纯静推IFL组的患者平均高出33%。在研究1，静推IFL联合阿瓦斯汀者发生3~4级腹泻和中性粒细胞降低的发生率高，但由于入组患者的多样性和样品的有限性，阿瓦斯汀联合伊利替康所致的SN38水平升高的影响程度还不清楚。 致癌性，致突变性和对生育能力的损害。 目前还没有关于阿瓦斯汀对人和动物致癌性的数据。阿瓦斯汀可能损害生育能力。按10或50mg/kg阿瓦斯汀的剂量连续给予雌性弥猴13或26周后发现卵巢和子宫的体重，子宫内膜的增殖，月经周期数量减少以及卵泡发育阻滞和黄体缺失存在剂量相关性。 停药并给予4~12周的恢复时间，在高剂量组进行了检查，恢复组中的两只雌性弥猴的检查结果提示损害是可逆的。12周的恢复期后，卵泡发育阻滞消失，但卵巢重量仍有中等度的减轻，子宫内膜的增殖减少消失，但子宫重量的减少仍是显著的，2只弥猴中有1只仍有黄体缺失和月经周期数量减少(67%)。 【妊娠的影响】 以mg/kg为单位，当给予家兔2倍推荐剂量的阿瓦斯汀时会产生畸形。观察到的影响包括母亲和胎儿体重的减少，胎儿流产的增加，和胎儿身体和骨胳变化发生率的增加。所有剂量组均观察到了对胎儿的影响。 血管的生成对胎儿的发育是至关重要的。接受阿瓦斯汀治疗所致的血管生成受到抑制可能是导致妊娠副作用的原因。但在阿瓦斯汀对妊娠妇女的影响方面，还没有充分和有良好对照的临床研究。只有在充分权衡阿瓦斯汀对胎儿潜在危险的时候，才能让怀孕妇女和没有采取适当的避孕措施的妇女接受其治疗。所有患者都应在治疗开始之前被告知阿瓦斯汀对胎儿发育的潜在危险。 如果患者在接受阿瓦斯汀治疗过程中怀孕了，她应被告知阿瓦斯汀对胎儿的危害和流产的潜在危险。即使是停药的患者，她也应被告知停药后续的残留(阿瓦斯汀的半衰期大约为20天)和它对胎儿发育的可能影响。 【哺乳期的母亲】 目前还不知道阿瓦斯汀是否能分泌到人的乳汁中。由于人的IgG1是能分泌到人的乳汁中的，因此由于其可能被胎儿摄取和吸收所致的危害还不得而知。因此，在接受阿瓦斯汀治疗时及其后续的残留时间，考虑到产品的半衰期，大约为20天(范围在11~50天)，这段时间内应停止哺乳。 (见临床药理学:药代动力学) 【小儿的使用】 目前还没有关于阿瓦斯汀对小儿患者的安全性和疗效的研究。但在幼年弥猴中，使用低于推荐剂量(以mg/kg为单位)的阿瓦斯汀4周后，观察到了发育不良。发育不良的发生率和严重性是有剂量相关的，但至少有一部分在停止治疗后是可以恢复的。 【老年人的使用】 在研究1，(根据美国国立癌症研究所毒性标准)发生3~4级副作用的人数的包括了所有受试者(396名IFL+安慰剂，392名IFL+阿瓦斯汀，109名5-FU/LV+阿瓦斯汀)。但发生1~2级副作用的人数只包括了309名亚组受试者。 因此没有收集到足够的发生1~4级副作用?65岁患者样本数以证明老年患者发生总的副作用情况与青年患者有所不同。392名接受IFL+阿瓦斯汀治疗的患者中，有126名?65岁，这些患者在疲乏无力，败血症，深部血栓静脉炎，高血压，低血压，心肌梗塞，充血性心力衰竭，腹泻，便秘，食欲减退，白细胞减少，贫血，脱水，低钾血症，低钠血 症副作用的发生率比<65岁的患者高。在总生存期方面，阿瓦斯汀的疗效在老年组与年轻组相同。 在入组Genentech资助助的临床研究中，到了742名患者发生的所有副作用。其中有212 名(29%)是年龄?65岁的，更有43名(6%)是年龄?75岁的。任何级别的副作用，在老年组中的发生率均比年轻组高，正如上面所描述的，有消化不良，胃肠道出血，水肿，鼻衄，咳嗽加重和声音改变。 【副作用】 与阿瓦斯汀有关的最严重的副作用有: 胃肠穿孔/伤口开裂综合症(见警告) 出血(见警告) 高血压危象(见警告) 肾病综合征(见警告) 充血性心力衰竭(见警告) 在1032名入组Genentech资助的临床研究并接受阿瓦斯汀治疗的患者中，最常见的严重副作用是:贫血，疼痛，高血压，腹泻和白细胞减少。 而在742名入组Genentech资助的临床研究并接受阿瓦斯汀治疗的患者中，各级别中最常见的副作用是:贫血，疼痛，腹痛，头痛，高血压，腹泻，恶心，呕吐，食欲减退，口腔炎，便秘，上呼吸道感染，鼻衄，呼吸困难，剥脱性皮炎，蛋白尿。 由于在临床试验研究存在许多不同的条件，因此在实验中观察到的某种药物的副作用发生率不能与另一药物的副作用发生率做直接比较。而临床试验所获得的副作用信息也是如此。但是，可以做为鉴别药物相关副作用及其发生率的基础。 总共有1032名患者(568名转移性结直肠癌和473名其他肿瘤)入组Genentech资助的临床研究并接受了阿瓦斯汀治疗，单药治疗有157名，与化疗联用有875名。其中除外290名的742名患者的所有副作用均有收集，所有的(NCI-CTC)3、4级副作用均有收集，而1、2级副作用(如高血压、蛋白尿和血栓性事件)有选择性地收集。 Genentech资助的临床实验研究中所收集的副作用将用于将来特异性副作用的进一步鉴定。(见警告:出血，高血压，蛋白尿，充血性心力衰竭和注意:老年人的应用。)副作用的对比资料，目前仅限于研究1，一个897名患者参与的治疗转移性结直肠癌的的随机研究。 所在人员发生的全部3、4级副作用及有选择的某些1、2级副作用(高血压，蛋白尿，血栓性事件)均有报道。在研究1，中位年龄是60岁，男性60%，78%原发 于结肠，29%接受过辅助或新辅助化疗。研究1，第2组阿瓦斯汀的中位暴露时间是8个月，第3组是7个月。在一个309人的亚组中，所有的副作用，包括1、2级副作用(NCI,CTC)均有报道。这个309人的安全性亚组的入组标准与整个研究的入组标准是一样的，并且三个研究小组有很好的平衡。严重的或危胁生命的(NCI,CTC3、4级)副作用，在IFL静推+阿瓦斯汀组的发生率(2%)较IFL静推+安慰剂组高。见表4: 【皮肤粘膜出血】 在研究1，接受阿瓦斯汀治疗的患者严重或非严重出血的发生率均较高(见警告:出血)。在收集的309名发生1~4级出血的患者中，鼻出血是比较普遍的，IFL+阿瓦斯汀组的发生率为35%，而IFL+安慰剂组的发生率仅为10%。这类副作用一般都很轻(NCI-CTC1级)，无需处理就可恢复。而一些轻到中度副作用的发生率在IFL+阿瓦斯汀组高于IFL+安慰剂组，包括消化道出血(24% vs. 518 6%)，小的牙龈出血(2% vs. 0)和阴道出血(4% vs.2%)。 【血栓栓塞】 在研究1，18%的IFL+阿瓦斯汀组患者和15%的IFL+安慰剂组患者出现3-4级的血栓栓塞事件。在下列3-4级的血栓栓塞发生率在IFL+阿瓦斯汀组高于IFL+安慰剂组，脑血管事件(4 vs. 0 患者)，心肌梗塞(6 vs. 3)，深静脉血栓(34 vs. 19),，腹内血栓形成(13 vs. 5)。而与之相反的是，肺栓塞的发生率在IFL+安慰剂组高于IFL+阿瓦斯汀组(16 vs. 20)。 在研究1，392名接受IFL+阿瓦斯汀患者中有53名(14%)和396名接受IFL+安慰剂患者中的30名(8%)发生血栓性事件而接受全剂量的华法令治疗。每组患者中各有2名(共4名)因此而出现出血并发证。而在2名接受阿瓦斯汀和全剂量华法令治疗的患者中，此类事件与他们凝血功能的国际标准化比值有关。这53名接受IFL+阿瓦斯汀治疗患者中的11名 (21%)和30名中接受IFL+安慰剂治疗患者中的1名 (3%)出现了再次的血栓性事件。 【其他严重副作用】 下列严重副作用事件被认为是接受细胞毒药物化疗的肿瘤患者不常见，而在阿瓦斯汀的临床研究中至少有1人发生。 躯体:浆膜炎 消化系统:肠梗阻，肠坏死，肠系膜静脉阻塞，吻合口溃疡形成。 血液和淋巴系统:全血细胞减少 代谢/营养性病症:低钠血症 泌尿生殖系统:输尿管受限。 【过量】 阿瓦斯汀的最大耐受剂量还不明确。在人类的最大测试剂量为(20 mg/kg IV)，16名患者中有9名出现头痛，其中3名为严重头痛。 剂量和用法 推荐剂量为5 mg/kg，第14天给药1次，静脉输注，直到病情进展。在主要手术后28天内不应开始阿瓦斯汀治疗。开始阿瓦斯汀治疗前，手术切口应完全愈合。 【剂量调整】 不推荐使用阿瓦斯汀治疗时减少剂量。如果需要，阿瓦斯汀应按如下方法停用或暂时推迟使用。 患者如果出现消化道穿孔;需要医学处理的伤口开裂;严重出血;肾病综合征或高血压危象应永久停用。 患者如果出现需进一步检测才决定的中到重度蛋白尿和医学处理尚未控制的严重高血压则推荐暂时推迟使用。在中到重度蛋白尿患者继续使用或暂时推迟使用阿瓦斯汀的危险性尚未明确。在选择性手术前，阿瓦斯汀应暂时停用几周。(见警告:消化道穿孔/伤口愈合并发证和预防:手术)。应在手术切口完全愈合后才能重新开始使用阿瓦斯汀。 【使用前准备】 阿瓦斯汀应通过专业卫生人员采用无菌技术稀释后才输注。按5 mg/kg的剂量抽取所需的阿瓦斯汀，稀释到总体积为100 mL的0.9%氯化钠注射液(美国专利)。由于产品未含防腐剂，应抛弃小瓶中的剩余部分。做为注射用药物，在使用前，应肉眼观察有无颗粒物质和变色。 稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8?环境中保存，最长可达8小时。阿瓦斯汀与聚氯乙烯和聚烯烃袋没有不相容。 阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合。 【使用】 首次应用阿瓦斯汀应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上, 。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。 【稳定性和保存】 阿瓦斯汀应保存在2-8?的冰箱中，避光保存于原先的纸箱中直到使用。 [1] 包装 :有4ml和16ml两种规格，为置于一次 性玻璃瓶中的无菌溶液，每瓶分别含100 和400 mg 的Bevacizumab。 单个100 mg包装:含有一瓶4ml的阿瓦斯汀。(25 mg/mL). NDC 50242-060-01 606 单个400 mg包装:含有一瓶16ml的阿瓦斯汀。(25 mg/mL). NDC 50242-060-02 608。 保质期:3年 生产厂家:瑞士罗氏集团 相关临床研究 AVF2107g研究结论 贝伐珠单抗(5mg/kg，1次/2周)联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期; 无论KARS状态，患者均有临床获益; 贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性; 高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。 NO16966研究结论 NO16966达到主要研究终点:贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案可显著改善PFS; 维持贝伐珠单抗治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便贝伐珠单抗与化疗联合应用至6个月,也显示有统计学差异的PFS获益; 贝伐珠单抗安全性特征与既往研究所报道的一致，胃肠道穿孔少见 E3200研究结论 与单用FOLFOX-4相比，贝伐珠单抗联合FOLFOX-4可以使已接受过治疗的转移性结直肠癌患者:总生存期和无进展总生存期显著延长;客观缓解率显著提高 该研究结果支持贝伐珠单抗联合FOLFOX4成为转移性结直肠癌的二线方案; ARTIST研究结论 贝伐珠单抗联合化疗用于中国转移性结直肠癌一线治疗: 无进展生存期明显延长 (8.3m vs 4.2m, p<0.001)，疾病进展或死亡风险下降56% (HR=0.44);6个月无进展生存率明显提高(62.6% vs 25.0%, p<0.001);总生存期延长4.3个月(18.7m vs 13.4m, p=0.014);客观缓解率提高1倍 (35.3% vs 17.2%, p=0.013); 耐受性良好，已知的化疗相关毒性发生率略增高，部分可解释为联合治疗组治疗时间较长以及化疗累积剂量较高; 特别关注不良事件包括高血压、蛋白尿、出血、动/静脉血栓栓塞发生率升高，但3度及3度以上少见，并且临床可以管理。胃肠道穿孔和瘘少见，没有出现伤口愈合并发症以及充血性心力衰竭。 获益风险比支持贝伐珠单抗联合化疗做为转移性结直肠癌的一线治疗。 与传统治疗的区别 与仅作用于肿瘤细胞增殖的化疗药物不同，安维汀通过与VEGF特异性结合，阻止其与受体相互作用，发挥对肿瘤血管的多种作用:使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质;使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织 间压，改善化疗药物向肿瘤组织内的传送，提高化疗效果;抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。 与其他药品联合使用 安维汀的诞生，使得肿瘤药物治疗的A策略终于成为现实。多项随机对照临床研究表明，抗血管生成药物安维汀联合抗细胞增殖药物能够显著延缓疾病进展，延长患者生存。 目前，国家食品药品监督管理局已批准安维汀联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。 不良反应 安维汀在国外上市后使用过程中报道了以下不良反应。由于这些不良反应报告均来自样本量不确定人群中的自发性报告，因此无法真实可靠地估计其发生率和确立其与药物使用之间的因果关系。 全身:多(发性)浆膜炎 心血管:肺动脉高压，可逆性后部白质脑病综合症(RPLS)，高血压性脑病 消化:肠坏死、肠系膜静脉闭塞、吻合口溃疡 血液以及淋巴:全血细胞减少 肾脏:肾血栓性微血管病(表现为严重的蛋白尿) 呼吸:鼻中隔穿孔、发声困难。 安维汀相关事件 【事件报道1】 上海55例患者眼科治疗引起不良反应 记者调查医院使用抗癌药说明书未显示可用于眼部治疗 据新华社报道，上海市卫生局9日发布消息说，上海市第一人民医院55名患者在接受眼科注射治疗后引起不良反应，目前正在积极进行治疗。 上海市卫生局接报后即组织市级眼科专家组到这家医院指导、协助开展诊治工作。同时，已对事件原因进行全面调查。目前，患者病情较稳定。 上海市第一人民医院目前初诊为眼内炎，正在对患者进行积极治疗。 据院方介绍，为患者注射的药物主要用于抑制新生血管形成，事发后，相关门诊及注射治疗已停止，药物也已封存检测，市疾控中心、市卫生局及院方正在积极调查原因。 记者上午获悉，上海市第一人民医院为患者使用的是由罗氏制药生产的商品名为“安维汀”(英文名:Avastin)的注射液。这种注射液主要适用于转移性结肠癌的治疗，并未提及治疗眼疾。 卫生部新闻发言人邓海华上午对本报记者表示，卫生部已经获悉此事，正和国家食品药品监督管理局等有关部门进行调查。 抗癌药被用于治疗眼疾 Avastin是由美国知名生物制药公司基因泰克所开发的一种抗癌药，主要通过抑制能够刺激新血管形成的血管内皮生长因子令癌细胞无法获得养分而被“饿死”。基因泰克于2009年被罗氏公司收购。 国内有眼科专家曾在医学杂志上撰文称，Avastin是第一个被美国FDA批准的通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药。 近年研究表明，该药在治疗眼部新生血管性以及渗出性病变中疗效显著，而且价格便宜，应用前景十分广阔。 记者调查 Avastin 治疗眼疾在美未获批 记者搜索外媒报道发现，基因泰克公司曾于2008年12月对外发出公告，称在2008年11月4日至20日，接到32起加拿大患者接受Avastin 眼部注射后，出现眼内炎症反应的病例。 该公司称，在眼部注射Avastin 治疗黄斑变性等眼部疾病的方式并未获得美国药监局的批准。 文/记者刘晓雪 说明书中未指定眼科用药 今天上午，同仁医院眼底病科魏文斌主任医师告诉记者，Avastin在中国主要用于结肠癌的治疗，可以起到抗新生血管的作用。 魏文斌介绍，Avastin 作为一种新药，疗效不错，并且价格不高，但是在说明书中，并未指定是眼科用药，因此在同仁医院的临床治疗中，不会给患者使用此药。 不过，据他了解，在北京的某些医院眼科，有医生为患者使用此药。 文/记者范维 国家药监局数据显示是抗癌药 记者从国家食品药品监督管理局网站数据库里查询发现，上海市第一人民医院为55名患者注射的药品Avastin，其中文产品名称应为“贝伐珠单抗注射液”，其中文商品名应为“安维汀”。 记者从此药的说明书上了解到，这种注射剂主要适用于转移性结肠癌的治疗，并未提到可用于治疗眼科疾病的内容。 文/记者范维 相关说法 罗氏公司紧急调查相关情况 今天上午，记者致电上海罗氏制药有限公司，公关部刘小姐表示，上海的55位患者，确实使用的就是该公司生产的贝伐珠单抗注射液。“我们公司正在了解和进一步调查相关情况，在得出结果后，会统一向公众宣布。”刘小姐说。 文/记者范维 卫生部联合药监局进行调查 卫生部新闻发言人邓海华上午对本报记者表示，卫生部已经和国家食品药品监督管理局等有关部门就此事进行调查。邓海华表示，一旦有了结果，会在第一时间公布。 【事件报道2】 2010年在中国上市的唯一抗肿瘤分子靶向药——安维汀，被国家食品药品监督管理局批准用于晚期结、直肠癌。然而安维汀早在2004年已在全球多个国家上市，2006年10月，更新增适应症非小细胞肺癌，2007年，欧盟国家批准用于乳腺癌。 近年来美国陆续有医生临床治疗时发现，由于安维汀作用对象为抗血管内皮增生因子(VEGF)，可中和黄斑部不正常的高浓度眼疾VEGF，从而抑制AMD(年龄相关性黄斑变性)恶化，用来治疗这一老年人常见的，可导致严重视力损伤的眼病成功性很大。安维汀的疗效在医生圈子内传开，久而久之，国际间几乎所有治疗黄斑变性眼病的医生都曾使用或推荐使用过安维汀。2009年，国内一些大型医院如北京协和医院等亦开始将其用于临床治疗AMD，至今已注射超过10万例次。这正是抗癌药安维汀(贝伐珠单抗)国内上演“上海眼药门”的起因。 在中国将癌症用药安维汀治疗眼底病早不是秘密，它甚至早被全世界眼科医生临床实践证实具有治疗眼底病功效且价格低廉，一直活跃在眼科医生的私人药方单上，这次上海的医疗感染事故让它以替罪羊的身份出现在人们的焦点中，并引发了“假药”、“倒药”等争论。 那为什么多年来全球性使用的安维汀(贝伐珠单抗)，到现在才关注药物副作用问题,据“上海眼药门”事件后的调查，问题源于患者使用的这批安维汀属“走私”性质。安维汀(贝伐珠单抗)是一种生物制剂，是一种单克隆抗体蛋白，一旦运输和保存环节条件不够好，会导致蛋白质变性，进而会出现变态反应，导致免疫原性炎症，因此安维汀一定需要冷藏运输。但那些通过各种“走私渠道”进来的安维汀，显然在《药品经营质量管理》监管之外。 在今年罗氏医药的安维汀(贝伐珠单抗)上市北京发布会上，国内专家接受采访时表示，安维汀是世界领先的抗肿瘤血管生成药物，将成为癌症治疗领域未来的发展方向，以此为基础形成的“抗肿瘤血管生成+抗肿瘤细胞增殖”治疗策略正在成为国际上肿瘤治疗的核心策略。 北京协和医院肿瘤化疗科主任医师赵林介绍，抗肿瘤血管生成是一种全新的癌症治疗理念，与传统的抗肿瘤细胞增殖不同，它主要通过抑制血管内皮生长因子的生物活性来破坏肿瘤生长和转移的微环境，从而达到治疗癌症的作用。新的抗癌策略彻底 改变了人类抗癌的传统模式，为治疗癌症提供了一种新的选择和更高的成功几率，具有里程碑的意义。 近十年来，分子靶向治疗的发展进一步改善了肿瘤患者的生存率，常见肿瘤的治愈率已经有相当幅度的提高。新型的抗肿瘤血管生成药物安维汀(贝伐珠单抗)在中国的注册临床研究则有力地证明，它在晚期结直肠癌的治疗中显示出其独特优势，将为我国晚期结直肠癌患者带来更有效的治疗。