正常妊娠不同孕期血清hCG及IL-1β、IL-6和TNF-α水平的变化趋势
正常妊娠不同孕期血清hCG及IL-1β、IL-6
和TNF-α水平的变化趋势
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武警医学院学报
ActaAeademiaeMedicinaeCPAF
第17卷第10期2008年10月
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0i_澎蓦?
正常妊娠不同孕期血清hCG及lrl,.1l~,11,-6和TNF-o~水平
的变化趋势
张立’,白虹,王增田.(1.天津中医药大学第一附属医院检验科,天津300193;2.天津医科大学,
天津300070;3.武警医学院,天津300162)
摘要:【目的】探讨正常妊娠妇女在妊娠过程中血清IL1口,IL-6和TNF.a水平随人绒毛膜促性腺激素hCG水
平的变化规律.【方法】采用放射免疫测定法检测正常妊娠妇女在妊娠早,中,晚期血清hCG,TNF.a,IL取IL-6
水平,并与未孕妇女(对照组)进行对照研究.【结果】1.妊娠早期血清hCG浓度迅速升高,妊娠中晚期明显降
低,但与正常对照组比较仍有显着性差异(P<0.O1)2.IL1血清水平在妊娠早期达到较高水平,中期有所下
降,晚期又有所升高.3.与对照组比较,正常妊娠TNF-c~血清水平在妊娠早,中,晚期均有所下降,但差异无显
着性(P>0.05).4.正常妊娠早期血清IL-6水平随血清hCG浓度增高而增加,至妊娠中期血清IL-6水平持续增
高,妊娠晚期达高峰.5.妊娠早期血清IL-113/IL-6浓度的比值与对照组比较无显着性差异(P>0.05),而妊娠中
期和晚期差异有显着性(P<0.O1).血清TNF-o/IL-6的浓度比值在妊娠早期,中期与对照组相比无显着差异(P
>0.05),晚期与对照组相比差异有显着性(P<0.O1).【结论】妊娠期间细胞因子IL广1口和IL-6血清水平增高;
妊娠期间正常分泌的hCG可能在细胞因子的产生中发挥作用;妊娠期间宿主的免疫反应可能发生了Thl向Th2型
的转变.
关键词:人绒毛膜促性腺激素;白细胞介素.1口;白细胞介素.6;肿瘤坏死因子叫妊娠
【文章编号】1008.5041(2008)10-0864-05【中图分类号】11714.14【文献标识码】
A
0laIofhOGandIL-]I~,I【,6,仅舢levelindifferentphaseoflaI】呵
ZttANGIA,BAII-Iong,WANGZmg-tian(Depln’lmmt0fclinicalhrat0ry,FirstItospital0fmj.mtJni~t-sity
0f]t’aditionalOaineseMetlicine,T,anj~300193,a1.啦)
s.ct:【0t】
ToinvestigatethechangesofIL1p,IL-6andTNF-c~intheserumfollowingthechanginglevelofhCG
innormalpregnancy.【Met|】
ThelevelofhCG,TNF-d,IL-6and[L-1J?intheflerumofnormalpregnantwomenofthe
eaI-ly,midand]atetrimesterofpregnancywl舾
determinedbyRIA,andcomp~withthenormalcontrolgroup.【P.~ulIs】1.
ThelevelofflerumhCGintheearlypregnancyincreasedsign缶咖
tlyandinthemidand]atetrimesterofpregnancydecmt~sig-
nitieantly,buttherew8ssignific~mtdifferenceinthesecretionofhCGbetweencontrolgroupandpregnancygroup(P<0.O1).
2.AhighlevelofIL1intheserumw8sdetectedinthetrimesterofpregnancy,itdecr?sedinthemidpregnancyandincreased
againinthe]atetrimesterofpregnancy.3.Tl1elevelofTNF-c~inflerumw8sdecreasedinthedifferentperiodsofnormalpreg-
nancywheneomp~withthecontrolgroup,butitWaSnotdifferentsignifie~antlywhencomr~withthenormalgroup.4.
ThelevelofIL-6inflerumwl舾
iIlc?&IsedfollowingtheincreasinglevelofhCGinflel-um.theykeptincreasingduring
themidtri-
mesterofpregnancyandarrivedatthepeakinthe]atetrimesterofpregnancy.5.TheratioofIL-113/IL-6w8snotsignific~mtty
differentintheear】ytrimesterofpregnancy(P>0.05),butit懈
asignificantlydifferentinthemidand]atetrimesterof
pregnancywhencomp~withthecontrolgroup(P<0.O1).TheratioofTNF-o/IL-6WaSnotsignific~mtlydifferentinthe
【收稿日期】2007一ll一19;【修回日期】2008—05一ll
【作者简介J张立(1971一),女,硕士学历,主管技师,主要从事
妊娠合并症与细胞因子关系的研究.
earlyandmidtrimesterofpregnancy(P>0.05),but
it”WaSsigni~eantlydifferentinthe]atetrimesterof
pregnancy(P<0.O1).【Collt?ll~Gi1s】Thelevelof
IL18andIL-6inserumduringthegestationalperiod
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increase,thenormocrinichCGmayaroleintheproductionofeytokineduringthegestationa
l0dandthehostimmune
responsemaytransformfromThltoTh2duringthegostationalperiod.
Keywords:Humanehorioniegonadotropin;Interleukin一1beta;Interleukin一
6;TumornecrosisfactorAlpha;Pregnancy
近几年来,人们多从体外实验或建立实验动物
模型分别观察血清绒毛膜促性腺激素(hCG)与白
细胞介素.1p(IL-I~),白细胞介素.6(IL一6)和肿瘤
a)的关系,以研究它们与生殖障 坏死因子一a(TNF—
碍性疾病的关系.但体内细胞因子间的相互作用是
极其复杂的,他们往往互相影响,互相制约,单纯
体外观察是不够的.因此,我们通过观察正常妊娠
时血清hCG与IL-I~,IL-6和TNF—Gt水平的变化趋
势,从而了解其变化规律及生理学意义,为临床早
期诊断,早期治疗因免疫紊乱而引起的流产,早产,
妊高症等疾病提供可靠的理论依据.
1资料与方法
1.1研究对象
选取2005年5月一2006年1O月期间于我院
产科定期进行产前检查的3O例单胎初产孕妇作为
正常妊娠组,年龄22,31岁,平均年龄26岁,孕
,无吸烟,吸毒史,无高血 期未服过任何激素类药
压,糖尿病,心脏病及肝肾疾病等内科合并症.对
所有研究对象随访妊娠经过及妊娠结局,将一般情
况(孕周,妊娠并发症等)逐一登记.根据全国统
编教材《妇产科学》第5版_】分类标准,将正常妊
娠组分为以下三期:妊娠早期(<13周),妊娠中
期(13,26周),妊娠晚期(>26周),每期1O例
孕妇.以1O名非妊娠健康查体妇女作为正常对照
组,年龄23,3O岁,平均年龄27岁.
1.2标本采集
妊娠组及对照组均清晨空腹采集肘静脉血3
ml,离心3000r/min,25min,收集血清,一70~C
低温冰箱保存备用.
1.3实验方法
采用放免液相竞争法测定IL.1G,IL.6,TNF.
Gt血清浓度,试剂盒由解放军总医院科技开发中心
放免所提供.采用双抗夹心法测定hCG血清浓度,
由ELECSY1010型电化学发光
仪测定,试剂
由罗氏公司提供的配套试剂.
1.4统计学处理
实验数据采用F和q检验,使用简明统计1O.32
统计软件.
2结果
2.1正常妊娠不同时期血清hCG,IL一1B,TNF.Gt
和IL一6浓度及变化规律
正常妊娠不同时期血清hCG,IL.1B,TNF.Gt
和IL.6浓度见
1.
妊娠早期血清hCG浓度迅速升高,妊娠中晚
期明显降低,但与正常对照组比较仍有显着性差异
. (P<0.01),妊娠晚期降至高峰的20%左右
妊娠早期和晚期IL.1p血清水平与对照组比较
具有显着性差异(P<0.01),但中期差异无显着
性(P>0.05).
与对照组比较,TNa血清水平在妊娠早,中,
晚期均有所下降,但差异无显着性(P>0.05).
IL-6血清水平随妊期呈增高趋势,但妊娠早
期与对照组相比无显着差异(P>0.05),妊娠中
期和晚期差异有显着性(P<0.O1).
表1正常妊娠各期血清hcG,lL-115,TNF-cx,IL-6浓度(?s.rL=10)
?:与对照组比较,P<0.O1;?:与对照组比较,P>0.05
2.2IL-1p,TNF-Gt和IL-6水平与hCG浓度变化度变化随hCG浓度变化而改变,
正常妊娠早期血
趋势比较清IL.6水平随血清hCG浓度增高而增加,提示妊
由图1,3可见,妊娠不同时期血清IL-1p浓娠期间正常分泌的hCG可能在细胞
因子的产生中
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发挥作用.
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70000
60000
50000
40000
30000
20000
10000
0
8
一B—HCG(IU/m])
7+IL.113(rl)
6
5
4
3
2
1
图1妊娠不同时期血清hOG与IL-113浓度变化
90000
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50000
40000
30000
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0
-.a-B—HCG(IU/m1)
+m_6(d)
图2妊娠不同时期血清hcG与IL-6浓度变化
90000
80000
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30000
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10000
0
1,
+TNF
13-H
—
C
d
G
(
(
n
tO/m1
)
)
1.6
1.4
1.2
0.8
0.6
0.4
0.2
0
图3妊娠不同时期血清hcG与TNF-a浓度变化
2.3正常妊娠不同时期IL.I~/IL.6,TNF.a/IL.6
血清浓度比值的变化规律
由表2可见,妊娠早期血清IL.1IL.6,TNF.
a/IL.6浓度的比值与正常对照组比较无显着差异
(P>0.05),而在妊娠中,晚期血清IL.1IL.6,
妊娠晚期血清TNF.a/IL.6比值与对照组相比有显
着性差异(P<0.01).
表2不同孕期IL-I~IL-6,TNF-~IL-6
血清浓度比值(?s.n=10)
?:与对照组相比较,P<0.0l;?:与对照组比较,P>0.05
4讨论
3.1妊娠各期hCG水平的变化
hCG是由合体滋养细胞分泌的水溶性糖蛋白
激素,正常宫内妊娠受精第6天受精卵滋养层形
成,开始分泌微量hCG,受精后约10d可用放免
法自母体血清,尿液,体液中测出,成为诊断早孕
的方法之一.妊娠早期hCG分泌量较快,1.7,
2.0d增加1倍;妊娠8,10周血清hCG达最高
峰,为50,100kU/L,持续1,2周后迅速下降;
妊娠中,晚期血清hCG浓度仅为峰值的10%,并
持续至分娩.分娩后约2周内血清hCG消失J.
本研究显示早期hCG显着升高达高峰,后缓
慢下降,并维持至晚期.由于早期测定时间多选在
12周左右,因此晚期hCG浓度多为早期的20%左
右,与文献稍有差异_2].hCG浓度的变化在临床
上有着广泛的应用价值,是许多疾病诊断,治疗随
访及预后的重要指标.妊娠最初3个月,若hCG
上升缓慢,则有较大的流产危险性.异位妊娠
(ectopicpregnancv,EP)血清hCG倍增时间为3,
8d,早期正常宫内妊娠hCG48h上升60%以上,
而EP则上升不到50%Ez].当血hCG水平成平台
或上升速度低于正常,应警惕EP的可能.近来研
究表明,母血hCG水平与妊娠高血压综合症
(PIH)的发生有一定的关系.Charas等_3在妊娠
10,14周测定母血hCG水平,之后随访妊娠结
局,结果发现,妊高征和妊娠糖尿病的孕妇,其
hCG水平显着降低.在妊娠中,晚期,hCG水平
升高与母血hCG降低相比,前者发展为PIH及先
兆子痫的更多,而在PIH合并蛋白尿及重度PIH
者血hCG升高更明显.Gurbuz等发现,子痫前
期患者血清各hCG水平随着病情加重而升高.总
之,孕中期hCG的升高提示PIH发生的危险升高,
某种程度上支持胎盘缺血学说,且hCG升高的水
平与PIH病情严重程度相关l5J.
3.2白细胞介素.1B(IL.1B)与妊娠的关系
白细胞介素.1(IL.1)是一种具有广泛生物学
活性的多肽,在妊娠过程中多以IL.1B为主,其与
相应受体结合调节生殖激素的合成,进而影响排
卵,黄体形成及退化,胚胎植入,妊娠维持,胎儿
发育和分娩发动等一系列妊娠活动.近年来的研究
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证实IL一1』3在妊娠过程中具有重要作用.体外实
验发现,IL.1』3可通过激活MAPK/AP-1和NF.tcB
进而提高MMP1mRNA的表达_6;孙敬等发现
3可明显抑制子宫上皮MMP2 在胚胎植入时,IL.1』
的表达.此外,研究还发现IL.1p能刺激TGF.p的
转录J.本研究发现在妊娠早期,IL.1』3血清浓度
较高,后随孕周的增加,到中期IL.1D有所下降,
但随着分娩的临近IL.1』3又有所升高,虽与早期无
明显变化,但与中期相比增高明显.IL.1』3早期血
清浓度较高,更进一步
IL.1参与滋养细胞的
增殖,侵入和分化,并通过旁分泌/自分泌作用调
节胚泡着床],促进胚胎植入及生长发育[1.另
外,晚期IL.1』3血清浓度的升高可能与分娩的启动
相关.妊娠不同时期血清IL.18浓度变化随hCG
浓度变化而改变,提示妊娠期间正常分泌的hCG
可能在细胞因子的产生中发挥作用.
3.3白细胞介素.6(IL.6)与妊娠
IL-5属于炎性细胞因子家族,是机体内复杂
的细胞因子网络中必需成分之一.本研究结果显示
了IL.6与hCG之间互相影响.正常妊娠早期血清
IL.6水平随血清hCG浓度增高而增加,提示hCG
可促进IL.6的产生.反之,IL.6可通过自分泌或
旁分泌方式调节胎盘激素的合成,随着IL.6的升
高,促进hCG成倍增加呈直线上升趋势.冯大力
等..研究发现妊高征胎盘中IL.6mRNA水平明显
下降,且这种下降可能在妊高征发病之前.IL.6
低值可能导致滋养细胞侵入表浅及胎盘血管形成障
碍,而引起胎盘滋养细胞缺血.通过随访妊娠期间
IL.6血清浓度的变化趋势,可以早发现,早治疗
妊娠合并症.
3.4肿瘤坏死因子.a(TNF.a)与妊娠
TNF-a作为旁分泌因子,在整个孕期调节黄
体功能,妊娠期孕妇体内适量的TNF.a能促进分
解代谢,胎儿体内TNF.a与胚胎细胞增殖,分裂
或免疫保护等重要的作用相关.本研究发现血清中
TNF.a在妊娠过程中整体上是有下降趋势,但与
未妊娠妇女相比,无统计学意义.Monzn.Bor.
donaba等?证实,低浓度的TNF.a能促进妊娠妇
女能量代谢及胚胎发育,提高孕激素及绒毛膜促性
腺激素的合成,有利于蜕膜细胞外基质降解及胎盘
植入,对维持妊娠有重要作用.若妊娠期间异常分
泌大量的TNF则可损害胎儿的生长,引起流
产和早产.佟秀琴等n]通过观察妊娠高血压综合
征患者血浆及胎盘绒毛组织的表达,发现妊高征患
, 者胎盘绒毛组织TNF.a的表达,与正常妊娠相比
妊高征患者胎盘绒毛组织TNF.a的表达明显高于
正常对照组.本研究结果虽无统计学意义,但也说
明了适量分泌的TNF.a对生殖过程的多个环节存
在调节作用.
3.5Thl/Th2型细胞因子的变化趋势
妊娠期间,母体的免疫反应发生了显着变化,
由以细胞免疫为主向以体液免疫为主的方向转
变n.Th2细胞因子家族介导细胞免疫反应,可
促进胎盘形成和生长,Thl细胞因子家族介导体液
免疫,是胎盘生长的限速因子.以往多通过IFN.
“//IL.4的改变观察这种变化.但由于IL.1』3和
TNF.a同属于Thl型细胞因子,IL.6属于Th2型
细胞因子.本实验通过分析正常妊娠组血清中
IL.1f;/IL.6,TNF.a/IL.6比值的变化,发现随孕期
的增加IL.1fi/IL.6及TNF.IL.6较对照组显着降
低,充分反映了妊娠过程是以Th2型细胞为主导
的.有报道,血清及卵泡液中的IL.6,TNF.a水
平及其比值可能影响卵子的发育引起胚胎质量的改
变,进而影响体外受精.胚胎移植的结局n.
本研究还有许多欠缺的地方.首先,标本量
少,不能更具有代表性.其次,由于条件的限制,
无法观测到胚胎植入前后以及分娩后细胞因子的改
变情况.另外,应同时观察妊娠合并症患者的变化
情况,以便更能具有说服力.
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(责任编辑:段姚尧)
关键词的用法
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词表(MeSH)内所列的词.
如果最新版MeSH尚无相应的词,处理方法有:?可选用直接相关的几个主题词进行组配.?可根据树
状结构表选用最直接的上位主题词.?必要时,可采用习惯的自由词并排列于最后.关键词中的缩写词应
按MeSH还原为全称,如:”HBsAg”应为”乙型肝炎表面抗原”.
本刊编辑部