2012.11.20胡蓓--早期临床研究的设计（PK-PD）---临床药理学研究简介

2012/11/20 1 早期临床研究的设计（PK-PD） －－－临床药理学研究简介 1 北京协和医院临床药理中心 胡蓓 新药研发和临床药理学研究 • 2008年美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准 17个新药品种，达到历史最低水平，而十年前的 1996年最多曾批准53个品种。 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 2 From Dr. Dan Weiner’s lecture in PUMC Hospital • “多数药物的临床试验均以失败告终，在2000年进 入一期临床研究的药物其最终上市的机遇远不如 15年前的品种。” • “安全性和有效性问题是导致临床研究失败的主 要原因：在药物进行人体试验或早期的临床试验 阶段，我们很难及时预测到失败，因此研发成本 急剧上升。” • 关键是找到这些失败的根本原因。 3 From Dr. Dan Weiner’s lecture in PUMC Hospital Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital2012/11/20 新药研发和临床药理学研究 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 2 临床药理学研究的目的 • 评估耐受性数据，除提供安全性评价的客观指标 （动物也有）外，第一次提供重要的主观感觉信 息：“主诉” • 研究人体药代动力学/药效动力学 • 解决从动物到人体的用药剂量、给药问题 • 为药物的进一步研发提供数据支撑 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 4 临床药理学研究的内容 • 初步安全性评价 • PK/PD • 药物代谢特征 • 基因型表型关系 • 建模和仿真，指导下一步临床试验设计 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 5 临床药理学研究的决策 • 继续/不继续（go or no go）决策 – 解读临床前研究的数据和证据 – 设计Ｉ期临床研究的策略 – 进行探索性研究 – 根据研究结果调整研究内容与方案 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 6 正确的决策需要基于好的 预测 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 3 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 7 Q: I期临床研究结果不如预期的好，失败了。 这个结果好还是不好？ A: 失败越早发现越好 中晚期药物研发决策 基于I期试验的结果我们在以下方面可以做出更好的 决策： • 试验设计 • 剂量反应 • 安全性信号 • 市场价值 • 说明书为群体设置而非单个患者…个体化用药? 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 8 正确的决策需要基于好的 预测 启动临床研究时需要知道什么？ • 药物特性 – 生产规范和产品质量 • 非临床研究结果 – 生物学和药理学活性 – 药代动力学特征 – 动物毒理学研究结果 • I期临床研究 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 9 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 4 毒理学研究如何支持临床药理学研究？ • 基于以下安全性数据，非临床毒理学可给出如 何进行临床试验的推荐 – 初试安全起始剂量、剂量递增计划 – 靶组织、毒性的可逆性 – 应进行临床监测的参数 – 确定有风险的病人人群（入选/排除标准） 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 10 异速生长与种属间剂量推导 • 1932年，生物学家Max Kleiber对各种鸟类、哺乳类动物的尺寸M与 新陈代谢F之间的关系进行了测量，并将它们的对数值画到一张图中， 发现所有的数据点都排列到了一条直线上，如图： 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 11 Allometric Scaling  Calculator.mht Information from:  www.swarmagents.com/complex/ complexsys/flow.htm Curvature in metabolic  scaling nature 2010.pdf 静脉血 动脉血 肺 脂肪 骨骼 脑 心 肾 肌肉 皮肤 肝 脾 肠门静脉 口服给药静脉给药 Simcyp 完整 PBPK 肠上皮细胞 自定义的 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 5 年龄 (在人群中的分布) 种族 疾病 性别 (在人群中的分布) 基因型 (在人群中的分布) 身高 体重 体表 面积 肝 容量 心 容量 脑 容量 肝重量 MPPGL HPGL S9PPGL CPPGL 酶 丰度 固有 清除率 体脂 心 输出 心脏 指数 血清 肌酐 肾功能 协变量复杂性的影响 (Jamei et al., 2009) FIH常用策略 • SAD • MAD 14 FIH研究需要考虑的要素 • 给药剂量 • 受试者 • 安全性 • 评估指标 • 试验设计 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 15 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 6 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 16 FIH: 基本原则 • 虽然有例外,研究者总是希望安全地达到最大耐受剂量 – 请不要总是否定你所获得的化合物 • 谨慎，但非不作为 – 开始剂量过低或者剂量增加过缓都不能提供有用信息 • 不合适的增加剂量等同于无效 • 将药动学结果和临床观察相关联 From: Diane K. Jorkasky, MD 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 17 FIH: 基本原则 • 不提倡在没有考虑相关种系毒性的情况下进行剂量选择 • 要注意潜在的活性代谢产物，可能不会在动物试验中确定， 但在人体中可能会造成很大的问题 • 关注和您的药物相似的药物的研究发现 • 密切关注安全药理学，因为这是和FIH最密切相关的 • 您应该亲自和毒理学家一起审阅毒性数据/！您需要看 这些数据。 From: Diane K. Jorkasky, MD 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 18 Guidance for Industry  Estimating the Maximum Safe Starting  Dose in Initial Clinical Trials for  Therapeutics in Adult Healthy Volunteers U.S. Department of Health and Human Services Food  and Drug Administration Center for Drug Evaluation and  Research (CDER) July 2005  Pharmacology and Toxicology I期研究初始剂量的确定 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 7 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 19 „ 在健康男性进行 ‰ 耐受性和安全性 ‰ T细胞群 „ 上升的剂量研究 ‰ 上升剂量直至不耐受 ‰ 无T细胞的终点 ‰ 无细胞因子终点 TGN1412的第1次人体试验计划 FIH研究中的灾难性事件 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 20 FIH研究中的灾难性事件 From: Ganesh Suntharalingam, FRCA, Director of Intensive Care, NWLHT Honorary Clinical, Senior Lecturer, Anaesthetics, Imperial College London, Northwick Park & St. Mark’s site 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 21 FIH研究中的灾难性事件 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 8 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 22 FIH研究中的灾难性事件 Clinical manifestation – sepsis-like organ failure pattern 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 23 FIH研究中的灾难性事件 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 24 FIH研究中的灾难性事件 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 9 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 25 FIH研究中的灾难性事件 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 26 FIH研究中的灾难性事件 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 27 据最新一期《新科学家》杂志发表的研究报告说，这种名为 ＴＧＮ１４１２的新药由一家德国药品公司研制，３月１３日在英国 伦敦首次对６名健康男性进行了人体试验。在接受药物注射几分钟后， 他们相继出现不良反应，如头部肿大、疼痛难忍、昏迷等。英国药品 监管机构立即勒令停止了试验。 报告指出，现在其中４人很可能已经患上了一种严重免疫系 统疾病或淋巴癌。他们体内一种被称为调节性Ｔ细胞的白细胞数量非 常少，而这种Ｔ细胞在调节人体免疫反应过程中起着重要作用。通常 健康男性的这种细胞占整个Ｔ细胞数量的３％到５％，但他们却连１ ％都达不到，说明他们的免疫调节功能明显下降。 TGN1412事件的后果 FIH研究中的灾难性事件 引自： www.chinapharm.com.cn ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 10 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 28 From Jennifer Sims, PhD, Member of ABPI / BIA Early Stage Clinical Trials Taskforce Starting Dose Selection 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 29 From Jennifer Sims, PhD, Member of ABPI / BIA Early Stage Clinical Trials Taskforce Starting Dose Calculation 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 30 From Jennifer Sims, PhD, Member of ABPI / BIA Early Stage Clinical Trials Taskforce Starting Dose Calculation ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 11 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 31 From Jennifer Sims, PhD, Member of ABPI / BIA Early Stage Clinical Trials Taskforce Starting Dose Calculation 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 32 2007年9月1日生效 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 33 起始剂量的估计 基于剂量的 ‡根据 NOAEL计算MRSDtox ‡根据 PAD (MABEL)计算MRSDpharm ‡根据药物特点、MRSDtox和MRSDpharm，估计 安全因子，计算MRSDfim ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 12 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 34 剂量递增：经典的顺序设计 Dose1 (N=6A+2P) Dose 2 (N=6A+2P) Dose 3 (N=6A +2P) • 6A + 2P 设计 – 最多 8 • 如果安全性可接受则增加剂量 (例如: 0, 1, 3, 9, 25, 50, 100, 200, 400) • 终止规则: 3/6 (50%) 剂量限制性 事件（ Dose Limiting Event, DLE） ÎMTD= 比终止剂量低一个 剂量水平（ dose before stopping） From: Richard Peck, Global Head Clinical Pharmacology, pRED, Roche 剂量递增的其它各种考虑 • 改良费氏法 • 贝叶斯 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 35 贝叶斯分析 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 36 PK PD ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 13 FIH研究需要考虑的要素 • 给药剂量 • 受试者 • 安全性 • 评估指标 • 试验设计 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 37 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 38 受试者的选择 • 健康志愿者（HV）vs 患者 – 通常来说，HV更有效，较少的混杂因素 – 风险利益有必要用于患者（如：细胞毒性肿瘤药物） – 不大可能彻底了解药物对病人的作用（错误的剂量/反 应的风险），主要是因为受限的剂量暴露（减少的“n” 或者混杂因素） – 有时两者同时应用——如中枢神经系统药物：在HV的 较低的剂量之后，在患者体内高剂量时的耐受性更强 – 患者的不良事件可能是疾病造成的而非药物 From: Diane K. Jorkasky, MD FIH研究需要考虑的要素 • 给药剂量 • 受试者 • 安全性 • 评估指标 • 试验设计 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 39 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 14 安全性的评估 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 40 Guidance for Industry Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research April 2005 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 41 Mild (Grade 1) Moderate (Grade 2) Severe (Grade 3) Potentially Life Threatening (Grade 4) ALP 1.1-2.0 x ULN 2.1-3.0 x ULN 3.0-10 x ULN > 10 x ULN ALT, AST 1.1-2.5 x ULN 2.6-5.0 x ULN 5.1-10 x ULN > 10 x ULN Bilirubin* 1.1-1.25 x ULN 1.26-1.5 x ULN 1.51-1.75 x ULN > 1.75 x ULN *when accompanied by any increase in Liver Function Test 举例：FDA毒性分级表 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 42 2009-Oct-01开始生效 举例：NCI毒性分级表 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 15 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 43 举例：NCI毒性分级表 始终把安全性放在第一位 风险最小化计划 ‰ 密切观察受试者的临床症状、实验室检查 ‰ 根据PK或PD暴露调整给药剂量的数学算法 ‰ QTc 研究 ‰ 关注生物标志物 „ 肾功能 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 44 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 45 Kidney Failure: Biomarker Development Ann Rev Pcol Tox 48:433, 2008 FDA Qualification • Preclinical Tx: 9 • Clinical: in progress 99 9 99 9 9 T. protein From Bob Powell, 2008 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 16 FIH研究需要考虑的要素 • 给药剂量 • 受试者 • 安全性 • 评估指标 • 试验设计 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 46 药理学效应的临床终点指标 • 终点指标的类型 – 生存指标 – 替代指标 – 生物标志物 • 生物标志物的来源和用途 – 实验室到临床 – Examples include: HER2, serum creatinine, oncogene profile, prothrombin time…… 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 47 Pre-Clinical Phase I PD Phase II Phase III 药物浓度时曲线 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 48 Time Ef fe ct Time C on ce nt ra tio n ‘机体对药物的作用 给药x Concentration (log) Ef fe ct PK/PD 建模 链式模型 浓度‐效应 给药x 药效时间曲线 药物对机体的作用 药代/药效动力学链式研究 药物浓度时间曲线 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 17 未来的发展 • 研究将从以传统药代研究为中心过渡到更关注 PK/PD的研究: – 生物标志物的开发 • eg. 作用于RANKL/RANK/OPG转导途径的靶向 抗骨质疏松药物的生物标志物I型胶原交联氨基 末端肽（NTx） –建模与仿真研究 • eg.最大推荐起始剂量 (MRSD) • eg. N端肽，Cross-linked N-teleopeptide of type I collagen (NTx) 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 49 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 50MC Peterson , BJ Stouch , D Chen , S Baughman , Peterson1, Stouch1, Chen1, Baughman1 DL Holloway , PJ Bekker , SW Martin Holloway2, Bekker2 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 51MC Peterson , BJ Stouch , D Chen , S Baughman , Peterson1, Stouch1, Chen1, Baughman1 DL Holloway , PJ Bekker , SW Martin Holloway2, Bekker2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 18 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 52MC Peterson , BJ Stouch , D Chen , S Baughman , Peterson1, Stouch1, Chen1, Baughman1 DL Holloway , PJ Bekker , SW Martin Holloway2, Bekker2 FIM研究需要考虑的要素 • 给药剂量 • 受试者 • 安全性 • 评估指标 • 试验设计 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 53 案例分析 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 54 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 19 维格列汀PK/PD研究 • 全球I期临床研究结果与人种差异研究 • III期临床研究剂量的依据 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 55 案例分析 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 56 作用机理 GLP‐1 失活 GLP‐1 失活 GLP‐1作用GLP‐1作用 混合饮食 血浆 肠 GLP‐1 释放 DPP‐IVDPP‐IV 快速失活 （>80%of储备量） 由肾脏排泌 GLP‐1 激活 GLP‐1 激活 维格列汀 葡萄糖代谢状况改善葡萄糖代谢状况改善 GLP‐1的肠促胰岛素作用 ‐促进胰岛素的分泌（β细胞） ‐通过抑制高血糖素的分泌（α细胞）减少肝葡萄糖生成 ‐延迟胃排空 1. 主要目的 – 在五个剂量递增的研究中评估维格列汀在中国健康受试者 中的安全性和耐受性 – 在五个剂量递增的研究中评估维格列汀在中国健康受试者 中的药代动力学和药效动力学 2. 次要目的 – 研究在中国健康受试者中PK/PD的关系 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 57 案例分析 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 20 Group 1 2 3 4 5 Dosage 25mg LAF237 or Placebo qd 50mg LAF237 or Placebo qd 50mg LAF237 or Placebo bid 100mg LAF237 or Placebo qd 200mg LAF237 or Placebo qd Duration (Day) 10 10 10 10 10 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 58 给药剂量 案例分析 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 59 Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Vildagliptin in Healthy Chinese Volunteers, Pei Hu, MD, Qi Yin, MSc, Fabienne Deckert, PhD, Ji Jiang, PhD, Dongyang Liu, PhD, Lise Kjems, MD, PhD, William P. Dole, MD, and Yan-Ling He, PhD, DMSc, Journal of Clinical Pharmacology, 2009;49:39-49 结果 案例分析 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 60 Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Vildagliptin in Healthy Chinese Volunteers, Pei Hu, MD, Qi Yin, MSc, Fabienne Deckert, PhD, Ji Jiang, PhD, Dongyang Liu, PhD, Lise Kjems, MD, PhD, William P. Dole, MD, and Yan-Ling He, PhD, DMSc, Journal of Clinical Pharmacology, 2009;49:39-49 结果 案例分析 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 21 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 61 Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Vildagliptin in Healthy Chinese Volunteers, Pei Hu, MD, Qi Yin, MSc, Fabienne Deckert, PhD, Ji Jiang, PhD, Dongyang Liu, PhD, Lise Kjems, MD, PhD, William P. Dole, MD, and Yan-Ling He, PhD, DMSc, Journal of Clinical Pharmacology, 2009;49:39-49 结果 案例分析 62 SD MD LAF237 LAF237 DPP-4 DPP-4 63 Pei Hu, et al. Journal of Clinical Pharmacology, 2009;49:39-49 PK/PD 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 63 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 22 64 Pei Hu, et al. Journal of Clinical Pharmacology, 2009;49:39-49 Insulin GLP-1 GLP-1SD MD MD 65 Pei Hu, et al. Journal of Clinical Pharmacology, 2009;49:39-49 GLUCOSEMD 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 65 案例小结 • 在25－200 mg范围维格列汀抑制DPP-4的作用完全。 • 在25－200 mg范围当维格列汀抑制DPP-4时。血浆 GLP-1水平上升 2-3 倍。 • 无论单剂还是多剂给药，维格列汀对血糖和胰岛素水 平没有影响，这与其血糖依赖的降糖机制是一致的。 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 66 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 23 案例分析：EGFR络氨酸激酶抑制剂 • 起始剂量的考虑 • “多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始 剂量可能导致患者出现严重毒性，甚至患者死亡， 从而使得原本具有潜力的有效药物不能得以继续 研发。另一方面，如选择过低的起始剂量，有可 能使得试验周期延长，不利于开发进程，而且从 伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂 量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药 效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综 合考虑。”（SFDA） 67 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 68 案例分析 Tolerance: 50-1025mg PK for Drug X and its five metabolites: HV: SD, Food effect Patient: MD Biotransformation 29 metabolites Interaction with P450 PPK M&S Drug X Genotype/ Phenotype 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 69 0 1 10 100 1000 10000 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Time (hr) C on ce nt ra tio n (n g/ m L) 1 10 100 1000 10000 0 6 12 18 24 Mean concentration (log scale)-time curve of Drug X in plasma of healthy male subjects after single dose of 100 mg (dot, n=11), 350 mg (square, n=12) and 600 mg (triangle, n=10) Drug X. 案例分析 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 69 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 24 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 70 0 400 800 1200 0 12 24 36 48 Time (hr) A cc um . a m ou nt (μ g) Mean cumulative amount ‐time curve of Drug X from urine of healthy  male subjects after single dose of 100 mg (circle, n=11), 350 mg (square,  n=12) and 600 mg (triangle, n=10) Drug X. 案例分析 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 70 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 71 0 1 10 100 1000 10000 0 24 48 72 96 Time (hr) C on ce nt ra tio n (n g/ m L) Mean concentration (log scale)‐time curve of Drug X in plasma of healthy  male subjects after single dose of 400 mg Drug X in fasted (dot) and fed (square) status (n=10). 案例分析 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 71 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 72 1.92 12.1 1.5 3.05 21.6 3.5 Cmax AUC Tmax Fasted Fed 79% 133% 59% Food effect on absorption of Drug X 案例分析 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 72 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 25 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 73 150 mg BID 0 1000 2000 3000 0 24 48 72 Time (hr) C on c (n g/ m L) 单次给药 重复给药 200 mg BID 0 24 48 72 Time (hr) 单次给药 重复给药 Mean concentration‐time curve of Drug X in plasma of NSCLC patients after multiple dose of Drug X 病人的药时曲线 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 73 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 74 Individual plasma concentration‐time  profiles of Drug X and five  major metabolites  following single dose of  Drug X (higher: 150 mg;  middle: 325 mg; and  lower: 575 mg). Drug X 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 75 Time (Day) 150 mg 325 mg 575 mg Individual accumulation excretion amount through feces‐time curves  after dosing 150 (left), 325 (median), and 575 mg (right) of Drug X.  Drug X 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 75 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? I? ? ? ? ? ? 2012/11/20 26 2012/11/20 Phase I Unit,CPRC, PUMC Hospital 76 Mean accumulation  excretion percentage  (Dose%) through uri