对乙酰氨基酚凝胶的制备及质量控制

对乙酰氨基酚凝胶的制备及质量控制 1112揭晶，谭玉文，吴杰，赵越 (1. 武汉生物工程学院 制药工程系，湖北 武汉，430415;2. 广东药学院 中药学院，广东 广州，510006) 摘 要:目的:制备对乙酰氨基酚凝胶，并建立其质量控制。方法:利用正交试验优选 最佳处方，选用卡波姆940、甘油、吐温80、羟苯乙酯、氢氧化钠制备对乙酰氨基酚凝胶剂， 并在248nm波长处测定含量。结果:对乙酰氨基酚凝胶为淡黄色半透明凝胶，且含量合格。 结论:该制备工艺可行，所制得的凝胶不易挥发、作用持久。 关键词:对乙酰氨基酚;凝胶;制备;含量测定 Preparation and quality control of acetaminophen gel Abstract:Objective: To prepare the acetaminophen gel, and to establish its quality control methods. Methods: By using the orthogonal test to optimize the prescription, select carbomer 940, glycerin, twain 80, ethylparaben, sodium hydroxide to preparative acetaminophen gel, and determinate its content at the wavelength for 248nm. Results: The acetaminophen gel is pale yellow, translucent, and its content is qualified. Conclusion: The preparation process is feasible, and the gel is not easy to volatilize, effective lasting. Key words:acetaminophen; gel; preparation; content determination 对乙酰氨基酚临床常用于治疗感冒发热，头痛等症状，其疗效好，见效快，副作用小， 但片剂不利于小儿服用，将其制成凝胶更适合治疗小儿发热。凝胶剂系指药物与适宜的辅料 [1][2]制成均匀或混悬的透明或半透明的半固体制剂，供内服或外用，临床上多用水性凝胶。 [3]本研究采用正交试验，以药物延展性、稳定性、成膜性、经皮吸收为测定指标，考察 卡波姆940、pH以及吐温80等影响因素，筛选对乙酰氨基酚凝胶的最佳制备工艺，以期制 得符合药典的优良对乙酰氨基酚凝胶。 1 材料与方法 1.1 实验材料与仪器 对乙酰氨基酚，对照品，卡波姆940，海藻酸钠，HPMC;TU-1810紫外分光光度计， 101-2AB电热鼓风干燥箱等。 1.2 处方组成 对乙酰氨基酚3.0g，卡波姆1.0g，吐温0.2g，氢氧化钠3.0g，甘油5.0g，羟苯乙酯0.1g， 蒸馏水适量，制成100g凝胶剂。 1.3 制备方法 取处方量卡波姆940、吐温80，与30ml蒸馏水混合备用，氢氧化钠用10.0ml蒸馏水溶 解后加入上述溶液，加热搅拌均匀至溶胀得基质。取处方量对乙酰氨基酚加入适量蒸馏水中 水浴溶解后，加入基质中，加入甘油及剩余蒸馏水，搅拌均匀，即得。 1.4 正交试验 选定卡波姆940、氢氧化钠和吐温80的用量这三个因素，每个因素设定了三个水平， 通过三因素三水平的正交表，做9次试验，用延展性、稳定性、成膜性和经皮吸收作为 标准，优选最佳处方。 1.5 质量检查 按《中国药典》2010版二部关于对乙酰氨基酚凝胶的质量标准，对三批供试品的性状、 pH和粒度进行检查。 1.6 含量测定 1.6.1 对照品溶液的配制 精密称取对乙酰氨基酚对照品30mg，至1000ml容量瓶中，置温水浴中加水振摇溶解，放冷，定容至刻度，摇匀，得对照品储备溶液。精密移取对照品储备液5ml，至10ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，得对照品溶液。 1.6.2 供试品溶液的配制 取对乙酰氨基酚凝胶10g，精密称定，至100ml容量瓶中，置温水浴中加水振摇溶解，放冷，定容至刻度，摇匀，滤过，精密移取续滤液1.0ml到100ml容量瓶中，用水稀释至刻度。再精密移取5ml至10ml容量瓶中，摇匀，得供试品溶液。 1.6.3 标准曲线的绘制 精密量取对照品溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0ml于10ml 容量瓶中，用水定容至刻度，以水为空白在248nm 处测其吸光度，并求出线性回归方程。 1.6.4 加样回收试验 分别精密称取供试品和对照品适量，配置成80%、100%、120%三个浓度点，每个浓度平行制备三份，以蒸馏水为空白，于248nm处测定吸光度，按标准曲线计算对乙酰氨基酚含量，并求出RSD值。 1.6.5 稳定性实验 离心试验:取供试品溶液10ml，每个批次两份，装入带刻度离心管中，以3000r/min，离心30min，观察现象。 留样观察:精密移取2ml对乙酰氨基酚凝胶供试品溶液至10ml的容量瓶中，加蒸馏水定容至刻度，在248nm 波长处分别于0、1、2、4、6、8、12h测定吸光度，求出RSD值。 1.6.6 供试品含量测定 取三批对乙酰氨基酚凝胶，照1.6.2项下配制供试品溶液，每批平行制备三份，以蒸馏水为空白，在248nm 波长处测定吸光度，计算含量，求出RSD值。 2 结果与 2.1 正交试验设计及结果分析 以延展性、稳定性、成膜性、透皮吸收为指标，考察卡波姆940、氢氧化钠、吐温80的用量这三个因素对凝胶剂的影响，各取三个水平，因素-水平见表1。 表1 因素-水平表 水平 氢氧化钠 卡波姆940 吐温80 1 1.0g 0.5g 0.1g 2 3.0g 1.0g 0.2g 3 5.0g 1.5g 0.3g 凝胶剂的质量标准主要是对凝胶的延展性、稳定性、成膜性、均一性为进行考察，本试验对上述标准进行综合评分，优选出对乙酰氨基酚凝胶的最佳处方，正交试验设计及结果分析见表2、表3。 表2 正交试验设计结果表 D 经皮 综合 实验号 A B C 延展性 稳定性 成膜性 (空白) 吸收 评分 1 1 1 1 1 10.5 11.2 9.8 20.9 52.4 2 1 2 2 2 20.3 23.3 22.7 19.5 85.8 3 1 3 3 3 13 12.7 10.3 2.4 38.4 4 2 1 2 3 24.8 23.9 24.5 23.6 96.8 5 2 2 3 1 23 22.2 24.8 9.5 79.5 6 2 3 1 2 20.1 8.4 23.6 19.3 71.4 7 3 1 3 2 9.1 22.3 24.7 10.4 66.5 8 3 2 1 3 20.3 23.1 20.5 17.7 81.6 9 3 3 2 1 11.9 12.1 13.4 24.9 62.3 58.87 71.90 68.47 64.73 K1 82.57 82.30 81.63 74.57 K2 70.13 57.37 61.47 72.27 K3 R 23.70 24.93 20.17 7.53 评分标准: ?总分为100分，分四项进行打分，分别为延展性、稳定性、成膜性、透皮吸收，四项 每项各占25分，总分为四项分数相加。 ?延展性:根据凝胶的延展的难易程度进行打分，满分为25分。 ?稳定性:根据凝胶的稳定性情况进行打分，满分为25分。 ?成膜性:根据凝胶的成膜的难易程度进行打分，满分为25分。 ?透皮吸收:根据凝胶的透皮吸收能力进行打分，满分为25分。 表3 方差分析表 因素 平方和 自由度 均方 F值 P值 显著性 A 843.22 2 421.61 5.31 P>0.05 B 941.05 2 470.52 5.93 P>0.05 C 629.06 2 314.53 3.96 P>0.05 误差e 158.74 2 79.37 F(2,2)=19.00 0.05 比较各极差大小，得出R>R>R，所以因素对实验指标影响的顺序为B>A>C，即卡BAC 量，而吐温80影响较小。得出最优处方为波姆80用量影响最大，其次是氢氧化钠的用 ABC，即氢氧化钠3.0g，卡波姆1.0g，吐温0.2g。方差分析结果表明，在凝胶剂的制备222 过程中，卡波姆940、氢氧化钠和吐温80的用量对凝胶剂的质量均无显著影响。 2.2 质量检查 2.2.1 性状 对乙酰氨基酚凝胶为淡黄色的半透明软固体凝胶，味甜，微苦后具有清凉感。 2.2.2 pH值 分别称取三批对乙酰氨基酚凝胶适量，精密称定，加水20ml，加热使对乙酰氨基酚溶解，放冷后，纸测定其pH值，测得结果为4.2、4.1、4.3，均在4.0~4.5范围内，符合药典规定。 2.2.3 粒度检查 取对乙酰氨基酚凝胶供试品适量，涂成薄层，薄层面积相当于盖玻片面积，每个批次平行制备三片，使用显微镜对粒度的大小进行检查，经检查均未检出大于180μm的粒子，实验表明该供试品粒度符合药典标准。 2.3 含量测定 2.3.1 波长的选择 以蒸馏水为空白，在波长200~400nm范围内自动扫描，结果表明供试品溶液在波长248nm处有最大吸收峰，而基质在此波长处几乎无吸收，所以选择248nm为最大吸收波长。 2.3.2 标准曲线的绘制 以浓度(C)为横坐标，吸光度(A)为纵坐标，绘制标准曲线，见图1。由标准曲线得线性回归方程为y=0.0684x-0.0079，r=0.9998。结果表明对乙酰氨基酚标准品在3.00~18.05μg/ml范围内线性关系良好。 图1 标准曲线 2.3.3 加样回收试验 以蒸馏水为空白，于248nm处测其吸光度，按标准曲线计算对乙酰氨基酚含量实测值，结果见表4。回收率的平均值为99.27%， RSD为1.07%，表明本方法简单易行、可靠。 表4 加样回收率测定结果 原有量加入量实测值回收率平均回收RSD 浓度梯度 (μg/ml) (μg/ml) (μg/ml) (%) 率(%) (%) 7.52 4.53 12.03 99.83 80% 7.52 4.53 12.10 100.41 7.52 4.53 11.84 98.26 7.52 7.55 15.22 101.00 99.27 1.07 100% 7.52 7.55 14.80 98.21 7.52 7.55 14.96 98.27 7.52 10.57 47.73 98.01 120% 7.52 10.57 18.05 99.78 7.52 10.57 17.85 98.67 2.3.4 供试品溶液稳定性考察 离心试验:无沉淀现象。 留样观察:供试品溶液在室温条件下放置12小时仍然稳定，计算得RSD为0.35%，符合要求。 2.3.5 供试品含量测定 以蒸馏水为空白，在248nm 波长处测定供试品溶液的吸光度。计算得主药含量与标示 量的比值均在90.0%~110.0%之间，RSD=1.09%(n=9)，结果表明凝胶剂含主药量均匀，符合2010版中国药典规定。 3 讨论 本实验采用三因素三水平的正交试验法对处方进行筛选，制备出了淡黄色的半透明对乙酰氨基酚凝凝胶，且具有清凉感。 对乙酰氨基酚凝胶易涂展和洗除，无油腻感，能吸收组织渗出液不妨碍皮肤正常功能，所以对其制备工艺进行更全面的探究，以制备出品质更加优良的对乙酰氨基酚凝胶剂，方便儿童使用，为对乙酰氨基酚的进一步开发利用提供了科学的依据。 参考文献 [1] 计志忠(化学制药工艺学(第1版)[M](北京:化学工业出版社(1980 [2] 缪海均，佘佳红，蔡飞(非那西丁及其代谢产物对乙酰氨基酚的高效液相色谱测定[J](中 国现代应用药学杂志，2004，21(1):10-15 [3] 阚淑月(对乙酰氨基酚的用药安全性[J](中国药业，2004，13(10):68-75