肿瘤标志物糖类抗原CA19-9的临床应用进展
肿瘤标志物糖类抗原CA19-9的临床应用进
展
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肿瘤标志物糖类抗原CA19—9的临床应用进展
广西医科大学一附院放疗科(南宁530021)丁华综述王仁生审校
糖类抗原CA19-9是Koprowski等人于1979年用人的结肠
癌细胞株免疫BALB/c纯种鼠并与髓瘤进行杂交所得的一株
编号为1116NS19-9的单克隆抗体,该抗体能与一类与肿瘤相
关的糖类抗原起反应,该单抗所识别的抗原命名为糖类抗原
CA19-9(CasbohydrateAndgenl9.9)….糖类抗原CA19.9(后简
称为cA19-9)是一种肿瘤相关抗原,与Les血型成分有关,
可存在于正常组织细胞上,并非肿瘤细胞所特有,主要在胎
儿的胃,肠和胰等上皮细胞发现,正常人胰腺,胆管细胞及胃,
结肠,子宫内膜和唾液腺上皮等亦可合成.在患有某些恶性
肿瘤时,其体液中的CA19.9经常处于高水平.观察体内
CAI9.9的变化,有利于及早发现上述有关脏器发生恶性肿瘤
情况,并对肿瘤的良恶性有一定的鉴别意义.本文就近年来
国内外对CA19.9的有关报道作一综述.
要的调控作用.MacchiaV等体外培养KS174T人结肠癌细
胞,在培养基上加入使cAMP增值的双丁酰环磷酰氨(DB.
c口)或弗司扣林(forskolin),观察到:在培养基上cAMP水平
升高的同时有CA19-9高表达,认为cANP是调节结肠癌细胞
中CA19.9合成和释放的调节成分.
2正常值
有研究…测定了2700名正常献血员的血清CA19-9浓度,
其范围为0,107U/ml,均值及
差为(8.4?7.4)U/ml,呈非
正态分布.正常人中只有10例(0.4%)其测定值超过37U/
rnl,并且与性别,年龄无关.
日本学者元雄良治等报道健康人和良性患者CA19-9的
ll缶界值宜取37.60U/ml,恶性肿瘤患者宜取100U/ml【5】.
1CA19.9的生物学特性3临床意义
CA19.9为唾液酸化的乳.N一岩藻戊糖?(sialylatedLacto-N-
fucopentoseII),在生化特性上是与路易士血型物质(Lewis
bloodgroupsub6t.~)有关的低聚糖….分子量?5000000道
尔顿,用CsC1密度梯度测定其密度为1.50g/m分泌起到重
3,1与肿瘤良恶性的关系在肿瘤,非肿瘤性疾病及正常人
中血清中可检测到CA19.9,但在良性及恶性疾病中CA19-9水
平有明显差异.在良性疾病,正常人中血清CA19-9升高通常
为低浓度或一过性,多在lOOU/ml以下,L5】.KilnliJL检验24
例仅有肝内胆管扩张的肝脏病人的CA19-9(B超和cr未见明
显肿块),发现在良性病变中CA19-9滴度平均值为25.0?
41.1,恶性病变中平均滴度为614.6?818.5,两者存在显着差
异(P<0.05).
在恶性肿瘤中,不同的器官的检测率不同,目前血清
CA19-9升高多见于消化道肿瘤,特别是胰腺肿瘤,其次为胆
道,结肠,肝,胃,在肺癌,乳腺癌,卵巢癌中亦有一定的检出
率.在同一脏器肿瘤中CA19-9的浓度与阳性检出率又与病
广西医学2004年5月第26卷第5期
理类型有关,如结直肠癌的CA19—9浓度在腺癌,黏液癌和印
戒细胞癌较高,而在乳头状腺癌及磷癌较低.
有关各种肿瘤中血清CA19.9的敏感度,特异度的临床报
道很多,不尽相同,这与所选病例的病情及例数不同有关,但
总的趋势是一致的.在胰腺癌中血清CA19.9检出率最高,各
家观察到灵敏度多在79%左右,甚至高达90.2%,特异度
在70%,90%之间,目前临床已将其作为检测胰腺癌的首选
血清学指标.在胆管癌,胃癌,结肠癌,肝癌的灵敏度分别为
67%,86%L,
31.5%,68%L?】,
50%u,49%,60.9%u在
肺癌,乳腺癌中的灵敏度较低,约为10%.
3.2CA19.9与肿瘤大小的关系己有许多研究证明CA19-9
浓度与肿瘤大小有关,在胰腺癌,结肠癌方面尤为明显.
SdllielBanMC.Cu研究125例均接受剖腹探查手术的胰腺
癌病人,89例病人有术前CA19-9升高,其中一组病人(4o例)
肿块较小可以手术切除,另一组(25例)局部肿块晚期无法切
除,最后一组(24例)有转移出现亦无法切除,三组CA19—9平
均浓度分别为63,592,139r7U/?ll(P<0.05),说明CA19—9的浓
度与胰腺癌大小,分期有关.
Bombsl6Gt”观察50例结肠癌病例,处在Duke’s分期中
C,D期的病例组的CA19—9浓度,明显高于A期,B期病例组.
在结肠癌中CA19.9浓度亦与肿块大小,分期有关.
需要注意的是,个别报道病例己有很大的胰腺肿瘤或伴
有明显转移,但CA19.9浓度仍然正常.可能的原因是,CA19-
9是与路易士血型物质(Lewisbloodgroupsubstano~)有关,而这
些病例路易士血型抗原是阴性的.不能绝对的认为CA19—9
阴性或低值则肿瘤小,在临床上要注意结合影像学等其他检
测.
3.3判断肿瘤预后有相当多的研究显示术前检测cA19-9
水平有助于判断肿瘤病人的预后,特别是对于胰腺癌,结肠
癌,肝胆肿瘤,胃癌病例术前高CA19-9是预后的不利因素,这
部分病例复发和转移的机率高,生存期往往较短.MoonHJ
等研究了81例接受胰十二指肠切除术的胰头导管腺癌的
病人,通过多变量分析发现:术前CA19—9~<200U/ml是预后有
利因素(P=0.0055).OhtsukaMu回顾分析了62例肝内胆管
癌的手术病例,通过多变量分析也发现术前高于水平的
CA19-9对于预后是一项不良因素.Mineo,I?’研究155例伴
有肝或肺转移的结肠癌病人,结果显示术前高CA19-9的病人
预后差.WangWS等”在台北退伍军人总医院对128名有转
移的结肠癌病例进行回顾分析,通过COX回归分析发现:与
年龄,性别,原发肿瘤部位,转移部位,组织分化,术前CEA水
平相比,血清CA19-9水平对预后的影响更重要(P<0.001).
MandfiD【圳观察了167例己接受手术的原发胃癌的病人,并
建立单因素分析,发现血清术前高CA19—9水平对于胃癌术后
复发是一项独立的风险因子.StemmlerJ等观察77例伴有
CA19.9升高的局部晚期或己有转移的胰腺癌病人,在接受吉
西他滨联合顺铂化疗后,CA19—9明显下降组(治疗后两个月
内,CA19.9水平较治疗前降低50%以上为明显下降组)生存
期明显长于CA19-9治疗后无明显下降组,两组中位生存期分
为295d及174d,95%C1分为285,445,134,198,P=0.022.
而ZiskC等研究单用吉西他滨化疗的晚期胰腺癌病人的
693
CA19-9水平变化,也得到相似结果,这些研究说明治疗后
CA19.9水平下降的病人预后较好,生存期延长.
3.4决定肿瘤治疗方式临床医师对于需要手术治疗的肿
瘤病人,主要靠影像结果判断手术方式及手术范围.目前己
有资料显示CA19.9的手术前水平对部分肿瘤治疗方式选择
有一定的参考意义.ScbliemanMG等观察125例胰腺癌病
人,发现以CA19—9浓度为150U/ml为临界值,高于此值的胰
腺癌病人,88%己无法手术切除,建义对于此部分病人可以考
虑行诊断性腹腔镜检查等其他手段,避免行不必要的剖腹探
查手术.HashiguchiY等报道,对于高CA19-9,伴有疼痛及
肿块固定的结肠癌病人,手术结合术中放疗对提高生存率有
一
定作用.
3.5在恶性肿瘤随访中的作用CA19.9是一项较临床症状
出现早的指标,对胰腺癌治疗的复发患者可在临床症状出现
前3,9个月升高,而对胃癌可在影像学发现前10,13个月
升高.因此动态观测CA19-9在治疗前后的变化情况,有利于
判断肿瘤复发和转移,特别对于治疗前有血清高CA19-9的病
例,在治疗后再次升高常常提示肿瘤复发或转移.Micke0L圳
报道,在95例术前己有高CA19-9的局部晚期胰腺癌病例中,
CA19.9对于提示复发的敏感度达100%,特异度为88%.Ta.
kahashi圳在全13本范围内135家临床机构,追踪研究了321
例胃癌术后病人的CA19.9,CEA及治疗后有无复发,观察时
间为:术后至术后5年,发现CA19.9,CEA两项指标联合检测
对于120例复发病人的灵敏度为85%,且比影像学更早出现
改变,对于术前己有血清学改变的病人表现得更明显.
3.6作为肿瘤治疗措施是否有效的一种辅助性指标临床
观察一项新的治疗措施是否有效,多以影像学显示肿块的变
化,临床症状体征的改善作为判断指标.有研究表示:伴血清
高CA19—9的肿瘤病人,若在治疗后肿块缩小,症状改善,同时
CA19—9也相应降低,两者呈相关关系.如胰腺癌,胃癌,胆管
癌.故越来越多学者推荐把CA19.9作为胰腺癌,胃癌,胆管
癌治疗措施是否有效的一辅助性评价指标.MickeO等观
察了95例局部晚期无法手术而接受放化疗的胰腺癌病人,发
现所有病例治疗前CA19—9中位值为120U/ml,而治疗后有效
组,无效组的CA19—9浓度中位值分别为117U/ml,806U/ml,认
为可以将CA19—9作为观察胰腺癌放疗,化疗疗效的临床检测
指标.CaponettiR等动态观察25例局部晚期接受治疗的
胃癌病人的血清CA19—9,CEA,CA125,发现临床影像学的改变
与血清指标改变相关,肿块缩小的同时有血清指标的降低,通
过分析后认为:肿瘤标志物可以作为评价胃癌化疗效果的指
标.
3.7与其他肿瘤标志物的联合应用作为一种肿瘤标志物,
CA19—9可出现于多种肿瘤,而同一种肿瘤也可检测到多种标
志物.当前还没有一种肿瘤标志物单独检测能完全满足临床
诊断的需要,成为一锤定音的”金指标”,故多种标志物联合检
测对临床应用很有必要.目前用于临床的联合检测指标依不
同瘤种而异.
结肠癌可应用癌胚抗原(CEA)及CA19-9联合,特异性可
达到8o%以上,胰腺癌在CA19—9阴性的情况下可考虑加
CA125-t-C枷-t-DU-PAN-2;有人研究证实检测细胞角蛋白对
胰腺癌的诊断亦有参考意义J.肝癌在AFP阴性情况下可
以检测CA19.9+CYFRA21.1.胆管癌可采用CEA联合CA19—
9.乳腺癌联合检测0.3+CA24-2+CAI9-9特异度达
82.4%,且较为经济;CAM26+CAM29+CAI5.3的组合的敏
感度达96%,也作为推荐使用的组合.卵巢癌检测CA19—9+
CA125+铁蛋白是一种较好的联合.现研究表示.在CAI9.9
隐性时检测rim23基因的表达对卵巢癌有一定辅助诊断意
义.有应用CAI9.9+CEA+CA72-4+C0ss【aps有助提高
胃癌检测率的报道】.
联合检测对于肿瘤的早期诊断,治疗,随访也不是完美无
缺的,有时联合检测提高灵敏度反而降低了特异度.有时过多
的联合检测提高了检测成本甚至造成浪费,在临床应用上要
注意选用特异性较强的标志物,选用前注意比较和分析相类
似的标志物的优缺点,才能在实践中找到”最优”的组合.
4问
与展望
肿瘤标志物CA19-9是一种肿瘤相关抗原,该指标在胰腺
癌,胆管癌,肝癌,胃癌,结肠癌等恶性肿瘤的诊断,疗效观察,
判断预后及术后监测中有重要意义.但其特异仍较低,各地
检测率有出入,如何提高该项标志物的临床价值仍然有待进
一
步研究.
首先,目前没有任何一种标志物是绝对肿瘤特异的,以
CAI9—9为例,在某些良性病变如消化系统炎症时,亦有CAI9—
9的不同滴度的阳性反应.给肿瘤诊断带来干扰.为弥补这
一
不足,两项或两项以上的肿瘤标志物联合检测以提高诊断
的灵敏度和特异度,并且结合临床以及动态观察肿瘤标志物
的变化,将是以后研究和临床实践的一个发展方向.
其次,关于CA19.9的检出率各家报道不一,除与所选病
例的病情及例数不同有关外,还与所选用的测定方法,所选用
试剂盒的灵敏度高低不同有关.随着研究的深入,更敏感,更
可靠,更高重复性,更方便操作,更环保和经济的测定方法的
出现,CAl9-9在肿瘤诊断中的价值将会增加.
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心肌声学造影的研究进展
广西医科大学第一附属医院超声诊断科(530021)潘永寿综述郭盛兰
审校
心肌声学造影,也称心肌造影超声心动图(Myocardialcon—
trasteehocardiography,简称blCE),是诊断微循环水平心肌灌注
的新技术,它采用特制的微气泡造影剂直接经冠状动脉或外
周静脉注入,随冠脉血流灌注到心肌微血管床时,应用二维乃
至三维或多普勒超声技术增强含血心肌的显像,从而观察心
肌血流灌注,确定急性心肌梗死的危险区,评价心肌存活性及
冠脉血流储备,并且还可以用于标靶特定组织及局部药物或
基因的转导.近年来无创性的/VICE取得了突破性进展,已从
实验室走向临床应用,现将blCE技术及其作用的研究进展作
一
综述.
1心肌声学造影剂的研究
1968年Gramiak和sh”首次报道了经心腔注射生理盐
水后经超声心动图观察到的主动脉根部显影现象.早年的声
学造影剂如二氧化碳,双氧水等经静脉注射后因所产生的微
泡直径大无法通过肺静脉进入左心室,故这项技术主要用于
右心造影.
1984年Feimtein等首次用声振的方法制作声学造影
剂.其中最具代表性的Albunex是1989年第一个被美国FDA
批准上市的左心声学造影剂,为5%的人体白蛋白外膜包裹
空气的微泡溶液,微泡直径约4/ml,经静脉注射后有大约63%
的气泡能通过肺循环进入左室显影,但心肌显影的效果较差.
1993年Beppu等经静脉注射2%的全氟戊烷(C5F12)观
察到心肌显影.1995年Porter与谢峰共同提出了全氟化碳
微泡经静脉注射后左室内造影及心肌对比作用明显强于空气
微泡.Optison(F~69)是美国FDA在1998年1月批准的第一
个含氟碳气体声学造影剂,动物实验表明,静脉注射FS069可
产生明显的心肌显影而没有任何毒,副作用.
一
个理想的造影剂应具备以下特点:(1)不改变冠脉血流
量;(2)所含微气泡能均匀地分布于心肌,产生清晰的心肌灌
注图像,但不堵塞毛细血管;(3)使用方便,安全,无毒副作用.
2超声显像技术的进展
新型的氟碳声学造影剂的进展实现了经静脉注射声学造
影剂可以使心肌显影,而近年来超声显像技术也得到了不断
的改进.
2.1二次谐波显像(SecondHanl’lonielx,laO.g,Sm)1996年二
次谐波显像技术的提出为临床测定心肌血流灌注提供了有
力的工具,其理论主要是微泡在超声波的作用下除了可以产
生机械共振现象,成为基波反应,或称第一次谐波,另外微泡
在声场中还可以产生第二次共振或称第二次谐波,其发生频
率正好是基波频率的一倍.二次谐波显像只接受二次谐波信
号,而不接受组织结构的反射信号.谢峰等研究表明,采用
二次谐波技术可以增强心肌显像,能更好的对心肌血流灌注
进行估价.
2.2瞬间反应成像(TransientResponseImagiIlg,I”RI)1995年
Porter等首先观察到MCE中,在恢复暂停的超声波发射瞬
间心肌造影效果明显增强,此即瞬间反应成像.如果间断性
发射声束,则能减少超声波对微泡的破坏作用,待下次探头发
射超声波时,则会有更多的微泡进入冠脉微循环中,从而增强
心肌显影效果.
2.3间歇谐波成像(IntermittentHarmonicImagiIlg,衄)二次
谐波显像技术与瞬间反应成像技术的结合】,是blCE显像技
术的革命性发展.国内查道刚等的实验研究证明衄技术
可有效克服超声造影中的远程衰减问题.
2.4多普勒能量组织成像【1(DopplerPowerTissueImIlg,
DPTI)声学造影剂进入冠脉微循环后可改变心肌的能量,
DPTI能有效评价这一细微的能量变化,提高心肌灌注的显像
能力,清楚显示心肌缺血时的心肌灌注缺损区,并能减少造影
剂的用量.
2,5谐波能量多普勒成像【l”(HarmonicPowerD0ppx,l~O,lg)
结合DPrl和二次谐波技术,能专门收集造影剂微泡产生的
非线性效应的能量谐波信号.在正常灌注区域心肌因存在大
量造影剂微泡,其依靠共振产生非线性效应的谐波能量要比
只有少量微泡进入或无微泡进入的代灌区或无灌注区要大的
多,因而谐波能量多普勒成像有助于提高心肌的对比显示.
2.6实时心肌声学造影技术(Real-timemyocardialcontrast
enhancementeehocardiography,Real-timeI~ICE)Real-timeblCE
主要由三项技术组成:(1)低机械指数(MI),为0.1—0.15,以
尽量减少对微气泡的破坏;(2)提高微气泡显像敏感性的非线
性超声技术,包括PPI,PNI等;(3)闪烁显像(n8sh),先使用一
个或几个高机械指数脉冲打碎心肌内的微气泡,然后转至低