【doc】静注一级并行米氏消除动力学的稳定浓度
静注一级并行米氏消除动力学的稳定浓度
2,
生物数学
.
f.Bimnn啦.
9(J)(】994).5日一67
静注一级并行米氏消除动力学的稳定浓度
.
工乳一
(南京医科大学,压用教学教研室,南窜210029)弓ff
DRUGPLASMAC0NCENTRAT10NATSTEADY—STATE
BYB0LUSINTRAVEN0USADMINISTRAT10NIN
PARALLELFIRST一0RDERANDMICHAELIS—
MENTENELIMINAT10NKINETICS
DingYong
tN.ijgMedgcagU?^en钟.Nmt扛gt210029)
ABSTRACT
ForintravenousinjectioninparalleIfirst—orderandMichaelis,Mentenelimination kinetics,accurateandapproximateequationsofblooddrugconcentrationatsteady-state
(maximum,averageandminimum)werederived.Relationshipbetweenaverageconcen—
trationatsteady—stateandAUC/rwasdiscussed.Adosingregimenwasgiventoobtain
steady—stateconcentrationafterfirstbolusintravenousadministration.
KeyWords:Parallelfirst—orderandMichaelis,Meateneliminationkinetics,Bolus intravenousadministration,steady—stateconcentration,Dosingregimen. 【提要】对静注一级并行米氏消除动力学模型,导出了稳态浓度(最大值,平均值和
最小值)精确值和近似值的计算
,并讨论了平均稳态浓度与AUC/r的关系.给
出了一
次给药即可达到稳态浓度的给药
.....
关键词:一级并行米氏消除动力学,静脉注射奎蓬鏖釜垫直至爿:脚, 稳态浓度是临床上确定给药方案的主要袄据.对而给药情况,消除呈一级速率或呈 米氏动力学过程的药物.有关稳态浓度和给药方案
的研究已有较多报道"一.本文主
要讨论消除同时兼有上述两种过程的药物的稳态浓度.一次而情况后.该过程的动力学
l993年9月1f日l到
1期静注一级并行米氏消除动力学的稳定浓度59
方程可描述为.
一
dc=kc+v=c/(+c),t?0(D
其中c
示时间t的血药浓度,k为一级消除速率常数,为血药浓度下降的理论最大速
率,k.为米氏常数.
记D为给药剂量,为药物的表观分布容积,则在初始条件t—o,c—cD/v下(D 式有解":
t一"+In与}糖],cD
一
,稳态浓度
(D式不仅适用于一次向情况,同样也适用于稳态情况.记C(,)为每间隔时间r,iv 相同剂量D后达到的稳态浓度,仿(j)式可得
一
dC=kC+/(k+C),0?t?r.(3)
仿解出(式的方法可得
't一
I
?+},?
由于iv后,血药浓度总是下降的,故稳态浓度最大值c=(o).最小值一(r)}又 因为血药浓度达到稳态时,每一时间间隔开始时的初始浓度为前一时间间隔血药浓度最
小值与本次所给剂量D所产生的血药浓度co之和,故
((D)一C(r)+cD或(=C+cD(5)
在(4)式中,令r—r,根据(5)式可得
(kk+口)r=k.1n(j+Co/()+[j+kco/(kk++量()],
(
由(4)式可得以关于dC.的表达式,再代入下式可求出平均稳态浓度 己一』/r一/r=一静n[j+kc~/(kk+)],
(力
根据(式.式还可写成
=
暑,!!+舞+每).(赢,—]『_一十再L』十【
不难证明,当动力学参数k,,和(或L)已知时,根据(式用方程求根法可求 出唯一(,再代入(5)式和(8)式,可得到c以及0.
附表第6列列出了甩对分法根据(式求出(.再代入(8)式得到的己值(区间左 端点取为~o/SO0,右端点取为50c.,当区间长度小于0001时,迭代结束). 二,稳态浓度的近似表达式
稳态浓度的精确表达式对理论分析根有用.但对于实际应用.并不方便,倒如用()式
9卷
求c一般要用计算机进行迭代运算,故有必要寻求便于应用的近似公式. 稳态时每一时间间隔内iv的药量,应等于该时间间隔内平均消除的药量,由(3)式 可得下述近似公式
D一{(e)+(e)/强+(e)))??r(9)
由此可解出'
(=堕
(上标*表示近似值,以便与精确值区分开),
(10)
从另一个角度来考虑,当我们将平均稳态浓度看成是稳态浓度最大值与最小值的对
数平均值时,也可得到(10)式.因为由(5)式可知
()一(c一()/(1nC~一()
一
Con(1+Co/C~i).(11)
将(8)式中In(1+c/c:)代入上式,再解出即为(10)式.(11)斌还说明可用和( 来估计.
由(1j)式和(5)式可分别求出
(C)=_.?/(1一e-%),'(12)
(C).=c/(1一,0).(j3)
当动力学参数已知时,根据(10),(2)和(3)式可直接求出,和c,而无需迭 代运算.附表第5列列出了根据(10)式求出的()值,与拟合直线方程可得=j O0o8(E)+n0923,相关系数为r=n9985.可见用()能得到较好的估计值. Tableblooddragc0IIcentT-n蚰atsteady--stateandAUC/'~(T=8h)
Vkk(c_.)?C.AUC
mg/LL/mg/Lmg/Lrag,L
(5).('
585n』3.16&z53.O0
Jn1&97.i80
n』.93'94'S4
2.7s|742.73
.?5n』2.382.5l2.33
』0nj.朋&4i18
2s0.14l4'^35
n22.57三582.56
』DnS』.5n』608&285.31
5nj766796.7g
』n』且7&8{.&08
2s0.1l0.18ln2285
n255j丘55E5j
2.92}g32.93
2j.5n』&8'454.18
5n』量9,E20曼5
』0n』l0Z53矗88
n』船&9
5.z1巨25s.20
2.g2互842.84
三,AUC/r与C..的关系
对线性模型,e可用AUC/r来估计;对朱氏消除动力学模型展AUC/r来估计e是
1期静注一缀并行米氏消除动力学的稳定浓度
偏低的;一级并行米氏消除动力学模型的情况又如何呢?
由(2)式可得dt关于dc的表达式,再代下式可求出
AUC/
o
CdtfJt—C.一恚In0+kc~/(kk-4-](j4) 与(7)式相可知AUC/r<C.,即用AUC/r来估计c"是偏低的;进一步分析表明.萁误 差并不很大,由(式,(4)式可知绝对误差为
e一AUC/r一若{j-4-k%Cy"/c(kk.++c::+虹)(kk-4-)]}. 一
般情况下,右端项较小附表第,列列出了根据(J4)式求曲l的AUC/r值,与e拟台直 线方程可得e;Los62AUC/v--n1184,相关系数r=n9940.据此,作者认为,当动力 学参数未知时.一般情况下用J.05AUC/r作为e的估计还是可行的. 四,一次给药即可达到稳态水平的给药方案
对有些药物.多次给药达到稳态水平所需时间很长,这给II缶床应用带来不便.为使一
次给药即能达到稳态水平.可以在治疗开始时给予一个较大的负荷剂量D'.确定该剂量
的方法为;首次给药血药浓度的初始值即为稳态浓度的最大值,由(j3)式可得 D'/V-二Co/(j—一).
即
D'D/(J—一q).(15)
l
我们将;称为负荷因子.
当动力学参数已知时(动力学参数的确定,可参考文献(43和[?).对临床上选定的给
药间隔r和治疗浓度(作为c|.),根据(9)式可确定维持剂量D,再根据(t5)式求出负荷剂
量D',从而首次给予剂量D,以后每隔时间r给予剂量D,便能从一开始就将血药浓度
控制在C2",c=m之间,其平均浓度即为所期望的治疗浓度.
五,结柬语
目前常用的药动学房室模型主要有:线性模型(模型I),米氏消除动力学模型(模型 1)和一级并行米氏消除动力学模型(模型1).根据本文及已有的研究报道"一..三种模
型有如下关系:
不同点:对任意的剂量D和给药间隔时间r,模型I,?的稳态浓度总是存在的;对模 型I,当D与r的选择满足D/r<VV时.稳态浓度才存在.否则药物在体内不断积蓄而
导致血药浓度无限地升高,该现象在临床应用中值得注意对模型I,可用AUCtr来估
计e对模型I和?.用AUC/v估计c|.都偏低,前者误差较大,后者误差较小 相同点t平均稳态浓度均可用稳态浓度最大值与最小值的对数平均值来估计;一次给
药即可达到稳态浓度的负荷剂量均为维持剂量D与负荷因子1t(卜一e一)的乘积,
即比
值c/e.确定了D与D的比值.
上述讨论,使我们对静注药动学模型的稳态浓度有了较全面的认识.
62丁勇9卷
参考文献
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