德巴金说明书

德巴金 精品文档 德巴金说明书 德巴金 丙戊酸钠缓释片 DepakineChrono debajin 每片含丙戊酸钠Navalproate333mg,丙戊酸Valproicacid145mg 本品为复方制剂，其组份为:每片含0.333g丙戊酸钠和0.145g丙戊酸。本品为白色椭圆形薄膜衣片，两面各有一刻痕，除去薄膜衣后显白色。 癫痫:既可作为单药治疗，也可作为添加治疗:用于治疗全面性癫痫-包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作，特殊类型综合征等。 用于治疗部分性癫痫:局部癫痫发作，伴有或不伴有全面性发作。 躁狂症:用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂发作。 癫痫:本品是一缓释制剂，服用本药后体内血药浓度峰值可降低，同时可保证血药浓度在24小时内维持在正常水平。 该剂量适用于成人和体重超过17公斤的儿童。本剂型 1 / 30 精品文档 不适合年龄小于6岁的儿童使用。。使用本品可控制癫痫发作。在那些为预防大发作发生而应用药物的患者中，不应该突然停用抗癫痫药物，这是因为如果突然停药，出现伴有缺氧和生命威胁的癫痫持续状态的可能性很大。 剂量:起始剂量通常为每日10-15mg/kg，随后递增至疗效满意为止。一般剂量为每日20-30mg/kg。但是，如果在该剂量范围下发作状态仍不能得到控制，则可以考虑增加剂量，但患者必须接受严密的监测。 儿童:服用本品时，常规剂量为每日30mg/kg。 成人:服用本品时，常规剂量为每日20-30mg/kg。 老年患者:服用本品时，给药剂量应根据发作状态的控制情况来确定。 每日剂量应根据患者的年龄及体重来进行确定。但同时应考虑到临床上对丙戊酸盐的敏感度存在着明显的个体差异。到目前为止对每日剂量、血药浓度水平和疗效之间的相关性仍不十分清楚，给药剂量主要依据临床疗效来确定。当发作不能控制或怀疑有副作用发生时，除临床监测外，要考虑做丙戊酸钠血浆浓度水平的测定，已报道有效范围为40-100mg/L。 服药方法:口服。每日剂量应分1-2次服用。在癫痫已得到良好控制的情况下，可考虑每日服药1次。本品应整片吞服，可以对半掰开服用，但不能研碎或咀嚼。 2 / 30 精品文档 初始治疗:新诊断癫痫或没有使用过其它抗癫痫药的病人，每2-3天间隔增加药物剂量，1周内达到最佳剂量。对于服用本药其他速效制剂的且病情已得到良好控制的患者，使用本品替代时推荐每日剂量仍维持现状。在以前已接受其它抗癫痫药物的病人，用本品缓释片要逐渐进行，在2周内达到最佳剂量，其它治疗逐渐减少至停用。如需加用其它抗癫痫药物，应逐渐加入。 躁狂症:口服给药。在没有接受其它精神药物的病人，每2-3天间隔增加药物剂量，1周内达到最佳剂量。合并其它精神药物的病人，则根据药物作用的特点和个体的临床反应而调整剂量。 剂量:抗躁狂应从小剂量开始。推荐的起始给药剂量为500mg/日，分2次服用，早晚各1次。应该尽可能快地增加给药剂量。第3天达1000mg/日，第1周末达到1500mg/日。此后，可根据病情和本药的血药浓度调整剂量，维持的剂量范围在1000-2000mg/ 日之间。最大剂量不超过3000mg/日，治疗血药浓度在50-125ug/mL范围内。 对于18岁以下儿童和青年，本品用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂的安全性和有效性尚未研究。老年患者酌情减量。 当急性期超大剂量服药时，通常出现的症状包括伴有肌张力低下的昏迷、反射低下、瞳孔缩小、呼吸功能障碍、代谢性酸中毒。临床症状可以多变，有报道说血药浓度过高时会出现癫痫发作。与脑水肿有关的颅内高压病例也曾报道 3 / 30 精品文档 过。 对过量服药的处理应根据症状:洗胃治疗，保持尿液分泌、心肺监测。在非常严重的情况下，如必要可采用血液透析进行处治。有报道纳洛酮可以逆转丙戊酸钠用药过量导致的中枢神经系统抑制效应。由于在理论上纳洛酮也对双丙戊酸钠的抗癫痫效应有所逆转，所以在癫痫患者中应用纳洛酮时应该多加注意。通常情况下预后较好。但有零散的死亡病例报道。 服药不受进食影响 对丙戊酸盐、双丙戊酸盐、丙戊酰胺或本品中任何成分过敏者;急性肝炎患者;慢性肝炎患者;有严重肝炎病史或家族史者，特别是与用药相关的肝卟啉症患者;患有尿素循环障碍疾病的患者禁用。 肝脏毒性:发生条件-有非常罕见严重肝功能损伤包括致死性的病例报道。癫痫治疗的经验明:风险最大的患者是婴儿，特别是在使用多种抗惊厥药物联合治疗时，3岁以下及那些有严重发作的儿童，尤其是患有脑损伤，精神发育迟缓和/或先天性代谢性疾病或变性疾病。3岁以后以上情况发生明显减少，并随年龄逐渐降低。大多数病例中，这种肝脏损伤发生在治疗的前6个月，通常在第2-12周之间及多药联合进行抗癫痫治疗期间。 提示症状-临床症状对早期诊断是至关重要的。尤其在下列有风险的患者中出现黄疸的情况时应考虑:非特异性症状-通常突 4 / 30 精品文档 然发作，例如无力、厌食、虚弱感和嗜睡，有时与反复呕吐和腹痛有关;癫痫患者症状复发。应告知患者，一旦出现以上情况，应立即报告医生。应马上进行临床体检和肝功能的生物学测定。 检验-在治疗开始前及治疗开始后的前6个月内应定期对肝脏功能进行监测。在常规检查中，反映蛋白合成、特别是凝血酶原时间的检验关系最密切。如果确定存在异常低下的凝血酶原时间、特别是合并有其它生物学异常 当本品应用于既往有肝脏疾病病史的患者时，应该多加注意。对于应用多种抗惊厥药物的患者、儿童患者、还有先天性代谢疾病的患者、那些伴有智力发育迟缓的严重惊厥疾病的患者、以及那些患有器质性脑疾病的患者而言，这种危险性尤为突出。 胰腺炎:曾报道过有极少数的病人出现严重的、甚至致命的胰腺炎。该反应与患者的年龄和治疗周期有关，儿童出现反应可能存在一定的风险。 在幼童或严重癫痫发作、大脑损伤或服用多种抗癫痫药物治疗的患者中通常可观察到导致不良反应的胰腺炎。如果胰腺炎伴发的肝功能不全，则增加了致死危险。 应该警告患者及其监护人，腹痛、恶心、呕吐和/或食欲减退可能是胰腺炎的症状。这需要立刻进行医学评估。如果已经诊断为胰腺炎，正常情况下应该停止应用本品。根据临床指征，对于潜在的医学状态，应该进行其它的治疗。 5 / 30 精品文档 致畸性:根据已经发表的和未发表的报告，丙戊酸可能对在怀孕期间应用该药物的妇女的后代产生致畸效应。丙戊酸钠可能会产生诸如神经管缺陷之类的致畸效应。因此，只有治疗的受益性大于对胎儿伤害的危险性时，才能在育龄妇女中应用。 尿素循环障碍疾病:存在尿素循环酶缺陷的患者不推荐使用本品。尿素循环障碍疾病是一组不常见的遗传异常疾病，特别见于鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷的情况下。在这些患者中曾有高氨血症导致的昏迷的散发病例的报道。 在下列患者中，在开始应用本品之前，应该考虑对UCD进行评估，这些患者是: 1)具有不明原因的脑病或者昏迷病史的患者、具有与蛋白质负荷相关的脑病病史的患者、具有与怀孕相关性脑病或产后脑病病史的患者、具有血浆氨或谷氨酸盐水平增高病史的患者;)那些具有循环性呕吐、偶尔发生的极度兴奋性、运动性共济失调、低BUN或蛋白质回避的患者;)具有UCD家族史的患者或者具有不明原因的婴儿死亡家族史的患者;)那些具有其它UCD体征和症状的患者。在接受本品治疗时出现不明原因的高血氨性脑病的患者应该立即接受治疗，并且对潜在的尿素循环障碍疾病进行评估。 在老年患者中的嗜睡:在老年患者中，给药剂量应该更加缓慢地增加，并且规律性地对液体和营养物质的摄取、脱水、嗜睡以及其它不良事件进行监测。 血小板减少症:在双丙戊酸治疗中已经报道曾发生 6 / 30 精品文档 血小板减少症、由于该药物对血小板聚合的第2阶段的抑制、以及凝血参数的异常，所以推荐在开始治疗之前和周期性的间期内，对血小板计数和凝血功能进行检测。 在罕见的情况下，一个抗癫痫药物治疗的采用可能会导致发作次数的增加，或出现不同的发作类型，且与某些类型癫痫中观察到的现象不同。在使用丙戊酸盐时，发生上述现象的原因主要与合并抗癫痫药物治疗或药代动力学的相互影响、毒性反应或药物过量有关。 由于服用本品后，药物在体内被转化为丙戊酸，因此在服用本品的同时不应联合服用其他含有可转化为相同化合物的活性成分的药品，以防止体内丙戊酸过量。 应在治疗前测定肝脏功能，并在开始治疗的前6个月内定期监测，尤其对于危险病人。 就如大多数抗癫痫药物，应注意转氨酶水平的轻微升高，尤其在治疗开始阶段，但通常是一过性和中度的，无临床意义。 推荐在这些患者中进行更深入的生物学检查;适当时可考虑调整剂量，并重复以上检测。 儿童使用丙戊酸钠时推荐单药治疗，但在这种患者开始治疗前应权衡德巴金的可能益处与其肝脏损害或胰腺炎的风险。 在治疗前、手术前或者发生自发性淤伤或出血时，应做血液化验检查。 由于存在肝脏毒性风险和出血风险，儿童服用本品治疗癫痫时应避免合用乙酰水杨酸。 肾功能不全的患者可能需要减少剂量。由于血浆浓度监测可能会导致误导，剂量应根据临床监测进行调整。 当出现急性腹痛 7 / 30 精品文档 或包括恶心、呕吐和/或厌食等的胃肠道症状时，必须考虑胰腺炎的诊断。对于已出现胰酶水平升高的患者，应停止治疗，并施行必要的治疗措施。 CNS Drugs002; 16:669-694 Basic Pharmacology of Valproate A review AfterYears of Clinical Use of the Treatment of Epilepsy Wolfgang Loscher 丙戊酸基础药理学 丙戊酸35年来治疗癫痫的临床应用回顾 内容 摘要 1(历史背景 2(临床应用 3(癫痫和痫样发作 4(癫痫动物模型 5(对癫痫和痫样发作实验模型的治疗效果 5.1 早期效应与延迟效应的对比 5.抗致痫性效应和神经保护作用 5.致痫性作用 5.其它药效学作用 5.药物代谢动力学和药效学作用 8 / 30 精品文档 6(对体内和体外标本痫样放电的影响 7(作用机制 7.1 兴奋或者抑制作用 7.对离子通道的作用 7.2.1 对钠离子通道的作用 7.2.对钾离子通道的作用 7.2.对钙离子通道的作用 7.3生物化学作用 7.3.1 对γ-氨基丁酸系统的作用。 7.3.对γ-羟丁酸、谷氨酸和天门冬氨酸的作用 7.3.对5-羟色胺和多巴胺的作用 7.3.其它生物学效应 8(早期效应和延迟效应的可能机制 9(结论 摘要 自从35年前丙戊酸作为一种抗癫痫药物首次在法国上市以来，它的使用逐渐遍布全世界，成为治疗成人和儿童全面和部分发作性癫痫最常用的抗癫痫药物之一。利用各种体外和体内模型，包括多种癫痫和癫痫发作动物模型进行的临床前期实验，证实了丙戊酸作为有效的抗癫痫药物临床应用范围十分广泛。 单纯应用某一种药理机制并不能将丙戊酸对神经组织 9 / 30 精品文档 产生的多种作用效果完全解释清楚，而且丙戊酸治疗癫痫时表现的广泛抗癫痫活性以及对其它脑病的疗效，也不是应用简单机制就可以阐述明白的。由于导致各种类型癫痫发作的分子学和细胞学机制不同，所以将单个药物分子产生的多种神经化学和神经生理学机制共同分析，可能会对丙戊酸为什么具有广泛抗癫痫作用做出解释。而且，丙戊酸通过作用于不同区域靶器官，在多个途径中起到抗癫痫作用，因为这些靶器官与癫痫异常放电的发生和播散有关。 目前多个研究证实丙戊酸可以促进GABA传导，因此增强了特定脑区GABA能抑制性神经递质的功能，而这些脑区参与了控制癫痫异常放电以及异常放电播散。而且，丙戊酸对谷氨酸受体亚型,NMDA受体介导的神经元兴奋性的影响，也与它的抗癫痫疗效密切相关。通过多种机制改变抑制和兴奋之间的平衡显然是丙戊酸的优势，这同时也可能是它的广谱临床疗效的基础。 尽管增强抑制性神经递质GABA活性和降低兴奋性神经递质谷氨酸/NMDA活性可以解释为什么丙戊酸会对部分性和全面痉挛性癫痫发作有治疗作用，但并不能解释它对那些无痉挛癫痫发作例如失神发作中的治疗作用。从这个角度出发，研究报导的丙戊酸降低γ-羟丁酸释放可能会对此作出解释，因为以往研究已经证实γ-羟丁酸可以对失神发作的调节起到十分关键的作用。 10 / 30 精品文档 虽然以往的观点认为阻滞电压依从性钠离子电流是丙戊酸产生抗癫痫作用的重要机制，但是在临床应用相应浓度下，丙戊酸此种效应在抗癫痫疗效中的确切作用目前尚未清晰。 本文将多个实验观察到的结果进行了总结，虽然针对丙戊酸各种作用机制的研究处于不同水平，而且许多机制仍然在实验阶段，但大多数丙戊酸的临床作用都可以获得解释。随着神经分子生物学和神经科学的迅速发展，未来的研究必定会使我们对丙戊酸的作用机制有更多的了解。 作为主要的和成型的一线抗癫痫药物，丙戊酸是应用最广泛的抗癫痫药物之一，人们用它来治疗各种不同类型的癫痫发作[1，2]。丙戊酸是2-n-丙戊酸的俗名。作为简单的支链脂肪酸，丙戊酸与其它临床应用的抗癫痫药物的结构明显不同。 1. 历史背景 丙戊酸在1882年由Burton首次合成，但是直到1962年Pierre Eymard 在G. Carraz实验室中偶然发现它有抗癫痫作用之前，并未有丙戊酸应用于临床的记载，正如Meunier等人所报导的那样。[4]在当时，丙戊酸作为一种赋型剂，在检测新化合物的抗痉挛活性时，溶解待测化合物的活性成分[5]。人们发现无论应用何种药物以及应用药物的剂量无论有多大，实验都得到了阳性结果，这就使人们想到了去检 11 / 30 精品文档 测丙戊酸本身的作用，检测结果证实丙戊酸可以有效的控制药物诱导的癫痫发作。Carraz等人在1964年首次对丙戊酸钠盐的临床实验作了报导[6]，随后于1967年，丙戊酸钠在法国首先上市。 2(临床应用总结 丙戊酸作为抗癫痫药物已经应用了近35年，目前它已在全世界100多个国家上市。自从丙戊酸被引入临床以来，作为主要的抗癫痫药物，因其具有多种活性，用于治疗多种不同类型的癫痫发作，疗效逐渐得到全世界的公认。临床对照试验证实丙戊酸治疗失神发作的疗效与乙琥胺相似，治疗强直痉挛发作和部分性癫痫发作的疗效与卡马西平、苯妥英和苯巴比妥相似[7-11]。而且在疗效和耐受性方面[14]，丙戊酸还可以与新抗癫痫药物如氨已烯酸[12]和奥卡西平[13]相媲美。 大量临床试验结果显示, 在所有治疗儿童和成人癫痫的抗癫痫药物中，丙戊酸可能是抗癫痫活性范围最广的。[15,16]除了治疗部分性和全面性癫痫发作外，研究证实，丙戊酸还能有效控制非常难治的癫痫综合征，例如Lennox-Gastaut综合征[17,18]和West综合征[19]。正因为如此，在治疗症状难控制的复杂类型癫痫发作患者方面，丙戊酸有十分突出的优势。[14]此外，由于丙戊酸的抗癫痫活性范围广，不同于许多其它类型的抗癫痫药物，因此任何类 12 / 30 精品文档 型的痫样发作和癫痫都在丙戊酸的治疗范围内。 大多数患者应用丙戊酸后，耐受性良好。[20]即使出现了不良反应，大多数不良反应都是轻度至中度的，而且过敏反应很少见。一个以其它广泛应用抗癫痫药物为对照的研究显示，与苯妥英、苯巴比妥和扑痫酮相比，丙戊酸可较少引起神经系统不良反应和皮疹;同时，丙戊酸的耐受性和安全性与卡马西平相似。[20]丙戊酸应用最主要的问题是致畸性和特质的肝脏毒性。在致畸性方面，有一些为怀孕妇女提供的建议，例如应用最低有效剂量单药治疗，这些建议降低了致畸性危险，所以如果采用这些建议，丙戊酸引起先天畸形的几率并不比其它抗癫痫药物大。[20]在特质的肝脏毒性方面，找出高危患者，例如小于两岁的严重癫痫患者和接受多种药物治疗的精神发育迟滞的患者，可以明显降低此种不良反应 的发生率。[20] 本文对丙戊酸的主要药理学作用，也就是与其特定抗癫痫活性密切相关的作用，进行了总结。至于其它更多有关丙戊酸作用的说明，包括丙戊酸不良反应和 [1,2,15,21,22]药物代谢动力学方面的相关信息，已经在先前的综述和药物手册中列出。 此外，Perucca的综述[23]中谈到丙戊酸临床应用的主要特点、其优点和局限性，以及它们与药理学发现的相关性， 13 / 30 精品文档 也在本文的中枢神经系统药物的关于此方面问题的部分中列出。 3(癫痫和痫样发作 癫痫，作为一种常见的神经系统疾病，以反复发生的自发癫痫发作为特征，是影响全世界1-2,人口的主要健康问题[24]。除了对癫痫和痫样发作发病机制的研究有一些进展之外，[25]人类癫痫症的细胞学机制目前仍然不完全清晰。在不完全了解特定病因的前提下，采用何种药物治疗癫痫，必须以症状被控制住为基本原则。长期给予抗癫痫药物是治疗癫痫的首选方法。 抗癫痫药物的选择首先要以药物对某种特定类型癫痫的有效性为基础，癫痫类型参照癫痫发作的国际分类[26]。在国际分类中，两种主要的癫痫类型为全面性发作和部分性发作，按照癫痫发作是否局限于大脑半球的某一部位区分这两种发作:发作限于大脑半球某一部位为部分性发作，发作对称发生于双侧大脑半球而不是局部发作为全面性发作。而且根据发作类型、病因、发病年龄和脑电图不同特点，可以将癫痫发作的此种分类、各种癫痫类型或者癫痫综合症鉴别开来。[24]目前，人们已经认识了40多种癫痫综合征，这也使癫痫成为一种多变的疾病。局限癫痫大约占所有癫痫发作类型的60,，而全面性癫痫大约占所有癫痫类型的40,。[24] 14 / 30 精品文档 癫痫和癫痫综合征可以是原发的、症状性的或者隐源性的。已知潜在病因的癫痫占所有癫痫发作的三分之一，这些病因包括脑肿瘤、中枢神经系统感染、头部外伤、发育畸形、围产期损伤、脑血管疾病、高热惊厥和癫痫持续状态。[27] 4(癫痫动物模型 在癫痫研究中，根据研究者目的不同癫痫和痫样发作动物模型发挥了至关重要的作用。[28]首先，它们被用于抗癫痫新药的研究中。第二，如果一种新化合物被检测出存在抗痉挛活性，那么人们就会应用动物模型来评估这种化合物在治疗不同癫痫和痫样发作方面，可能会出现的特殊疗效。第三，动物模型被用来评估一种新化合物在长期给药中的临床前期疗效。这种长期研究可以提供多种不同 用途，例如明确药物疗效是否会在长期应用中发生改变，或者检测药物是否存在抗致痫性效果。第四，动物模型被用于明确老的和新的抗癫痫药物的作用机制。第五，特定的动物模型被用来研究癫痫患者对抗癫痫药物的抗药机制。第六，考虑到长期脑功能紊乱，例如癫痫发作，可能会引起对药物不良反应的敏感性改变，应用癫痫动物来研究致痫因素是否能改变所用药物的潜在不良反应。最后，癫痫动物模型被用来研究癫痫和痫样发作的病理生理学机制。 在抗癫痫新药的研究中最常用的动物模型是最大电休克诱导的癫痫发作实验和戊四唑诱导的癫痫发作实验。[28] 15 / 30 精品文档 一般认为通过双侧角膜或经耳电刺激诱导产生强直性下肢癫痫发作的最大电休克试验，可以预测药物对全面强直痉挛发作的抗痉挛效力。与之不同的是，通过全身给予致癫痫剂量戊四唑诱导全面性肌痉挛和痉挛性癫痫发作的PTZ实验，通常被看作是代表人类全面失神发作和/或肌痉挛发作的有效动物模型，但是它对疗效的预测能力还不够理想。因此正如表I所示，虽然拉莫三嗪在戊四唑实验中未表现出疗效，但它对患有失神发作和肌阵挛癫痫的患者有保护作用。氨已烯酸和替加宾在戊四唑实验中是有效的，但是并不能治疗患者的失神发作或者肌阵挛发作癫痫。应用具有与人类失神发作相似行为学和脑电图特征的遗传动物模型例如嗜睡鼠模型，可以比戊四唑实验更能预示抗癫痫药物治疗失神发作，这种非痉挛性癫痫发作的疗效。[28] 除了原来广泛应用的癫痫发作动物模型外，激发动物模型被广泛用作部分性癫痫发作的动物模型。激发动物模型可以正确预示治疗部分发作性癫痫的所有常用抗癫痫药物的临床疗效。 5(丙戊酸对癫痫和痫样发作的实验模型的疗效 丙戊酸在所有癫痫发作动物模型中，都表现出了抗痉挛疗效，包括各种类型全面性发作和局部性癫痫发作的动物模型。[2]表I列出了丙戊酸与其它抗癫痫药物相比，在治疗最大电休克、戊四唑和激发动物模型，以及临床癫痫发作方 16 / 30 精品文档 面的疗效。通过这种对比可以看出，与丙戊酸具有相同广活性范围的唯一其它抗癫痫药物为苯二氮卓类药物。但是由于苯二氮卓类药物在长期应用中疗效丧失，所以苯二氮卓类药物作为抗癫痫药物的应用受到了限制。丙戊酸并不存在这种疗效丧失，而是会在长期应用中疗效增强。 德巴金说明书 国药准字J20040009 注射用丙戊酸钠 Sodium Valproate for Injection 杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司 本品主要用于癫痫的单纯或复杂性失神发作、肌阵挛发作和全身性强直-阵挛发作。对复杂部分性发作也有一定疗效。 主要成分:丙戊酸钠 化学名:2-丙基戊酸钠 分子式:C8H15NaO2 分子量:166.20 17 / 30 精品文档 抗癫痫作用机理尚未阐明，可能与脑内抑制性神经递质γ-氨基丁酸的浓度升高有关。一般GABA的升高是通过代谢的降低或重吸收来达到。另外丙戊酸作用于突触后感受器部位模拟或加强着GABA的抑制作用，对神经膜的作用则尚未完全阐明，可能直接作用于对钾传导有关的膜活动。 1 本品可抑制苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、氯硝西泮的代谢，易使其中毒，故在合用时应注意调整剂量。 饮酒可加重镇静作用。 全麻药或中枢神经抑制药与丙戊酸合用，前者的临床效应可更明显。 与抗凝药如华法林或肝素等，以及溶血栓药合用，出血的危险性增加。 与阿司匹林或双嘧达莫合用，可由于减少血小板凝聚而延长出血时间。 与卡马西平合用，由于肝酶的诱导而致药物代谢加速，可使二者的血药浓度和半衰期降低，故须监测血药浓度以决定是否需要调整用量。 与氟哌啶醇、洛沙平、马普替林、单胺氧化酶抑制药、吩噻嗪类、噻吨类和三环类抗抑郁药合用，可以增加中枢神经系统的抑制，降低惊厥阈和丙戊酸的效应，须及时调整用量以控制发作。 1 少见的有: 过敏性皮疹。 血小板减少症或血小 18 / 30 精品文档 板凝聚抑制以致异常出血或瘀斑。 肝脏中毒出现眼和皮肤黄染。 下列的反应如果持续出现时应予注意: 较常见的有:腹泻、消化不良、恶心或呕吐、胃肠道痉挛、月经周期改变。 较少见或罕见的有:便秘、倦睡、一般轻而短暂的脱发、眩晕、疲乏头痛、共济失调、异常地兴奋、不安和烦燥。 有肝病或明显肝功能损害时禁用。 400mg 静脉注射:成人，癫痫持续状态时静注400mg，每日2次。 密封，置25?以下干燥处保存。 1 有血液病、肝病史、肾功能损害、器质性脑病时慎用。 对诊断的干扰:尿酮试验可能由于酮性代谢产物随尿排出，出现假阳性。甲状腺功能试验可能受影响。乳酸脱氢酶、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶可能轻度升高，并提示无症状性肝脏中毒。血清胆红素可能升高，可提示潜 19 / 30 精品文档 在的严重肝脏中毒。 用药前和用药期间应作血细胞包括血小板计数，肝、肾功能检查，肝功能在最初半年内最好每1,2月复查一次，半年后复查间隔酌量延长。 德巴金说明书: 德巴金 丙戊酸钠缓释片 DepakineChrono debajin 每片含丙戊酸钠Navalproate333mg,丙戊酸Valproicacid145mg 本品为复方制剂，其组份为:每片含0.333g丙戊酸钠和0.145g丙戊酸。本品为白色椭圆形薄膜衣片，两面各有一刻痕，除去薄膜衣后显白色。 癫痫:既可作为单药治疗，也可作为添加治疗:用于治疗全面性癫痫-包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作，特殊类型综合征等。 用于治疗部分性癫痫:局部癫痫发作，伴有或不伴有全面性发作。 躁狂症:用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂发作。 20 / 30 精品文档 癫痫:本品是一缓释制剂，服用本药后体内血药浓度峰值可降低，同时可保证血药浓度在24小时内维持在正常水平。 该剂量适用于成人和体重超过17公斤的儿童。本剂型不适合年龄小于6岁的儿童使用。。使用本品可控制癫痫发作。在那些为预防大发作发生而应用药物的患者中，不应该突然停用抗癫痫药物，这是因为如果突然停药，出现伴有缺氧和生命威胁的癫痫持续状态的可能性很大。 剂量:起始剂量通常为每日10-15mg/kg，随后递增至疗效满意为止。一般剂量为每日20-30mg/kg。但是，如果在该剂量范围下发作状态仍不能得到控制，则可以考虑增加剂量，但患者必须接受严密的监测。 儿童:服用本品时，常规剂量为每日30mg/kg。 成人:服用本品时，常规剂量为每日20-30mg/kg。 老年患者:服用本品时，给药剂量应根据发作状态的控制情况来确定。 每日剂量应根据患者的年龄及体重来进行确定。但同时应考虑到临床上对丙戊酸盐的敏感度存在着明显的个体差异。到目前为止对每日剂量、血药浓度水平和疗效之间的相关性仍不十分清楚，给药剂量主要依据临床疗效来确定。当发作不能控制或怀疑有副作用发生时，除临床监测外，要考虑做丙戊酸钠血浆浓度水平的测定，已报道有效范围为 21 / 30 精品文档 40-100mg/L。 服药方法:口服。每日剂量应分1-2次服用。在癫痫已得到良好控制的情况下，可考虑每日服药1次。本品应整片吞服，可以对半掰开服用，但不能研碎或咀嚼。 初始治疗:新诊断癫痫或没有使用过其它抗癫痫药的病人，每2-3天间隔增加药物剂量，1周内达到最佳剂量。对于服用本药其他速效制剂的且病情已得到良好控制的患者，使用本品替代时推荐每日剂量仍维持现状。在以前已接受其它抗癫痫药物的病人，用本品缓释片要逐渐进行，在2周内达到最佳剂量，其它治疗逐渐减少至停用。如需加用其它抗癫痫药物，应逐渐加入。 躁狂症:口服给药。在没有接受其它精神药物的病人，每2-3天间隔增加药物剂量，1周内达到最佳剂量。合并其它精神药物的病人，则根据药物作用的特点和个体的临床反应而调整剂量。 剂量:抗躁狂应从小剂量开始。推荐的起始给药剂量为500mg/日，分2次服用，早晚各1次。应该尽可能快地增加给药剂量。第3天达1000mg/日，第1周末达到1500mg/日。此后，可根据病情和本药的血药浓度调整剂量，维持的剂量范围在1000-2000mg/ 日之间。最大剂量不超过3000mg/日，治疗血药浓度在50-125ug/mL范围内。 对于18岁以下儿童和青年，本品用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂的安全性和有效性尚未研究。老年患者酌情减量。 22 / 30 精品文档 当急性期超大剂量服药时，通常出现的症状包括伴有肌张力低下的昏迷、反射低下、瞳孔缩小、呼吸功能障碍、代谢性酸中毒。临床症状可以多变，有报道说血药浓度过高时会出现癫痫发作。与脑水肿有关的颅内高压病例也曾报道过。 对过量服药的处理应根据症状:洗胃治疗，保持尿液分泌、心肺监测。在非常严重的情况下，如必要可采用血液透析进行处治。有报道纳洛酮可以逆转丙戊酸钠用药过量导致的中枢神经系统抑制效应。由于在理论上纳洛酮也对双丙戊酸钠的抗癫痫效应有所逆转，所以在癫痫患者中应用纳洛酮时应该多加注意。通常情况下预后较好。但有零散的死亡病例报道。 服药不受进食影响 对丙戊酸盐、双丙戊酸盐、丙戊酰胺或本品中任何成分过敏者;急性肝炎患者;慢性肝炎患者;有严重肝炎病史或家族史者，特别是与用药相关的肝卟啉症患者;患有尿素循环障碍疾病的患者禁用。 肝脏毒性:发生条件-有非常罕见严重肝功能损伤包括致死性的病例报道。癫痫治疗的经验表明:风险最大的患者是婴儿，特别是在使用多种抗惊厥药物联合治疗时，3岁以下及那些有严重发作的儿童，尤其是患有脑损伤，精神发育迟缓和/或先天性代谢性疾病或变性疾病。3岁以后以上情况发生明显减少，并随年龄逐渐降低。 23 / 30 精品文档 大多数病例中，这种肝脏损伤发生在治疗的前6个月，通常在第2-12周之间及多药联合进行抗癫痫治疗期间。 提示症状-临床症状对早期诊断是至关重要的。尤其在下列有风险的患者中出现黄疸的情况时应考虑:非特异性症状-通常突然发作，例如无力、厌食、虚弱感和嗜睡，有时与反复呕吐和腹痛有关;癫痫患者症状复发。应告知患者，一旦出现以上情况，应立即报告医生。应马上进行临床体检和肝功能的生物学测定。 检验-在治疗开始前及治疗开始后的前6个月内应定期对肝脏功能进行监测。在常规检查中，反映蛋白合成、特别是凝血酶原时间的检验关系最密切。如果确定存在异常低下的凝血酶原时间、特别是合并有其它生物学异常 当本品应用于既往有肝脏疾病病史的患者时，应该多加注意。对于应用多种抗惊厥药物的患者、儿童患者、还有先天性代谢疾病的患者、那些伴有智力发育迟缓的严重惊厥疾病的患者、以及那些患有器质性脑疾病的患者而言，这种危险性尤为突出。 胰腺炎:曾报道过有极少数的病人出现严重的、甚至致命的胰腺炎。该反应与患者的年龄和治疗周期有关，儿童出现反应可能存在一定的风险。 在幼童或严重癫痫发作、大脑损伤或服用多种抗癫痫药物治疗的患者中通常可观察到导致不良反应的胰腺炎。如果胰腺炎伴发的肝功能不全，则增加了致死危险。 24 / 30 精品文档 应该警告患者及其监护人，腹痛、恶心、呕吐和/或食欲减退可能是胰腺炎的症状。这需要立刻进行医学评估。如果已经诊断为胰腺炎，正常情况下应该停止应用本品。根据临床指征，对于潜在的医学状态，应该进行其它的治疗。 致畸性:根据已经发表的和未发表的报告，丙戊酸可能对在怀孕期间应用该药物的妇女的后代产生致畸效应。丙戊酸钠可能会产生诸如神经管缺陷之类的致畸效应。因此，只有治疗的受益性大于对胎儿伤害的危险性时，才能在育龄妇女中应用。 尿素循环障碍疾病:存在尿素循环酶缺陷的患者不推荐使用本品。尿素循环障碍疾病是一组不常见的遗传异常疾病，特别见于鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷的情况下。在这些患者中曾有高氨血症导致的昏迷的散发病例的报道。 在下列患者中，在开始应用本品之前，应该考虑对UCD进行评估，这些患者是: 1)具有不明原因的脑病或者昏迷病史的患者、具有与蛋白质负荷相关的脑病病史的患者、具有与怀孕相关性脑病或产后脑病病史的患者、具有血浆氨或谷氨酸盐水平增高病史的患者;)那些具有循环性呕吐、偶尔发生的极度兴奋性、运动性共济失调、低BUN或蛋白质回避的患者;)具有UCD家族史的患者或者具有不明原因的婴儿死亡家族史的患者;)那些具有其它UCD体征和症状的患者。在接受本品治疗时出现不明原因的高血氨性脑病的患者应该立即接受治疗，并且对潜在的尿素循环障碍疾病进行评 25 / 30 精品文档 估。 在老年患者中的嗜睡:在老年患者中，给药剂量应该更加缓慢地增加，并且规律性地对液体和营养物质的摄取、脱水、嗜睡以及其它不良事件进行监测。 血小板减少症:在双丙戊酸治疗中已经报道曾发生血小板减少症、由于该药物对血小板聚合的第2阶段的抑制、以及凝血参数的异常，所以推荐在开始治疗之前和周期性的间期内，对血小板计数和凝血功能进行检测。 在罕见的情况下，一个抗癫痫药物治疗的采用可能会导致发作次数的增加，或出现不同的发作类型，且与某些类型癫痫中观察到的现象不同。在使用丙戊酸盐时，发生上述现象的原因主要与合并抗癫痫药物治疗或药代动力学的相互影响、毒性反应或药物过量有关。 由于服用本品后，药物在体内被转化为丙戊酸，因此在服用本品的同时不应联合服用其他含有可转化为相同化合物的活性成分的药品，以防止体内丙戊酸过量。 应在治疗前测定肝脏功能，并在开始治疗的前6个月内定期监测，尤其对于危险病人。 就如大多数抗癫痫药物，应注意转氨酶水平的轻微升高，尤其在治疗开始阶段，但通常是一过性和中度的，无临床意义。 推荐在这些患者中进行更深入的生物学检查;适当时可考虑调整剂量，并重复以上检测。 儿童使用丙戊酸钠时推荐单药治疗，但在这种患者开始治疗前应权衡德巴金的可能益处与其肝脏损害或胰腺炎的风险。 在治疗前、手术前或者发生自发性淤伤或出血时， 26 / 30 精品文档 应做血液化验检查。 由于存在肝脏毒性风险和出血风险，儿童服用本品治疗癫痫时应避免合用乙酰水杨酸。 肾功能不全的患者可能需要减少剂量。由于血浆浓度监测可能会导致误导，剂量应根据临床监测进行调整。 当出现急性腹痛或包括恶心、呕吐和/或厌食等的胃肠道症状时，必须考虑胰腺炎的诊断。对于已出现胰酶水平升高的患者，应停止治疗，并施行必要的治疗措施。 德巴金说明书 国药准字J20040009 注射用丙戊酸钠 Sodium Valproate for Injection 杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司 本品主要用于癫痫的单纯或复杂性失神发作、肌阵挛发作和全身性强直-阵挛发作。对复杂部分性发作也有一定疗效。 主要成分:丙戊酸钠 27 / 30 精品文档 化学名:2-丙基戊酸钠 分子式:C8H15NaO2 分子量:166.20 抗癫痫作用机理尚未阐明，可能与脑内抑制性神经递质γ-氨基丁酸的浓度升高有关。一般GABA的升高是通过代谢的降低或重吸收来达到。另外丙戊酸作用于突触后感受器部位模拟或加强着GABA的抑制作用，对神经膜的作用则尚未完全阐明，可能直接作用于对钾传导有关的膜活动。 1 本品可抑制苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、氯硝西泮的代谢，易使其中毒，故在合用时应注意调整剂量。 饮酒可加重镇静作用。 全麻药或中枢神经抑制药与丙戊酸合用，前者的临床效应可更明显。 与抗凝药如华法林或肝素等，以及溶血栓药合用，出血的危险性增加。 与阿司匹林或双嘧达莫合用，可由于减少血小板凝聚而延长出血时间。 与卡马西平合用，由于肝酶的诱导而致药物代谢加速，可使二者的血药浓度和半衰期降低，故须监测血药浓度以决定是否需要调整用量。 与氟哌啶醇、洛沙平、马普替林、单胺氧化酶抑制药、吩噻嗪类、噻吨类和三环类抗抑郁药合用，可以增加中枢神经系统的抑制，降低惊厥阈和丙戊酸的效应，须及时调整用 28 / 30 精品文档 量以控制发作。 1 少见的有: 过敏性皮疹。 血小板减少症或血小板凝聚抑制以致异常出血或瘀斑。 肝脏中毒出现眼和皮肤黄染。 下列的反应如果持续出现时应予注意: 较常见的有:腹泻、消化不良、恶心或呕吐、胃肠道痉挛、月经周期改变。 较少见或罕见的有:便秘、倦睡、一般轻而短暂的脱发、眩晕、疲乏头痛、共济失调、异常地兴奋、不安和烦燥。 有肝病或明显肝功能损害时禁用。 400mg 静脉注射:成人，癫痫持续状态时静注400mg，每日2次。 密封，置25?以下干燥处保存。 1 有血液病、肝病史、肾功能损害、器质性脑病时慎用。 对诊断的干扰:尿酮试验可能由于酮性代谢产物随尿 29 / 30 精品文档 排出，出现假阳性。甲状腺功能试验可能受影响。乳酸脱氢酶、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶可能轻度升高，并提示无症状性肝脏中毒。血清胆红素可能升高，可提示潜在的严重肝脏中毒。 用药前和用药期间应作血细胞包括血小板计数，肝、肾功能检查，肝功能在最初半年内最好每1,2月复查一次，半年后复查间隔酌量延长。 30 / 30