解热镇痛抗炎药及抗痛风药

解热镇痛抗炎药1.总论—讲解该类药物共有特点2.各论—讲解具体药物特点抗痛风药1.总论—讲解概述性内容2.各论—讲解痛风代性药物（别嘌醇、秋水仙碱等）的具体特点一、解热镇痛抗炎药—总论（一）概述解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛作用的药物，其中绝大多数药物具抗炎、抗风湿作用。由于其抗炎作用与糖皮质激素不同，又将这类药称为非甾体抗炎药（NSAIDs）。由于阿司匹林为该类药物最早发现，故又称为阿司匹林类药物。目前，国内市场在售的该类药物多达50多种。（二）作用机制抑制环氧化酶（COX），减少炎症组织前列腺素（PGs）的生成而发挥解热、镇痛、抗炎作用作用（见图一、图二）。图一：非甾体抗炎药药理作用机制环氧化酶COX非甾体抗炎药细胞膜破损释放磷脂花生四烯酸生理活性前列腺素PGs（PGI2PGD2PGE2PGF2）炎症发热疼痛5，8，11，14-二十碳四烯酸中间体PGs磷脂酶→PGH2PGG2各种生理活性PGs←图二：中间体PGH2生成过程（三）分类 化学结构分类：见表1。 根据对COX-1和COX-2亚型选择性分类：该分类法与临床应用关系密切。分为非选择性COX抑制剂和选择性COX-2抑制剂。具体见表2.表一：NSAIDs传统化学分类表二：NSAIDs根据COX选择性分类法 非选择性COX抑制剂 阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、保泰松、萘丁美酮、舒林酸，等等 选择性COX-2抑制剂 昔布类药物：罗非昔布、伐地昔布、塞来昔布、依托考昔（依托昔布）、帕瑞昔布；以及尼美舒利（四）不良反应 人体胃肠道、肾脏、心血管均广泛存在COX不同亚型（COX-1和COX-2），血小板为COX-1亚型，其合成的PGs类物质有重要生理功能（见图三）。因此，PGs合成抑制剂NSAIDs预期会在上述系统产生不良反应。图三：前列腺素类物质的生理功能（四）不良反应 胃肠道：胃肠道反应（胃肠不适、恶心呕吐、胃溃疡和出血）是应用NSAIDs最常见的不良反应，胃肠道主要存在的环氧化酶为COX-1型，故选择性COX-2抑制剂对胃肠道损害较小。 肾脏：普通人群应用NSAIDs一般不会造成肾脏损害，但肾功能损害人群应用则可能造成肾功能损害，因其取消了PGs对肾脏血流量的补充调节作用，这点对肾功损害患者很重要。（四）不良反应 心血管系统：可增加患者心血管事件风险（如心脏病发作、中风等）。2005年FDA要求所有在美销售的NSAIDs类药物，药品书中添加黑框警示，警示该类药品的心血管风险。 心血管风险：以选择性COX-2抑制剂为甚，罗非昔布、伐地昔布因此而退市。原因是选择性COX-2抑制剂更容易破坏PGI2/TXA2平衡（具体过程见图四）。血小板细胞COX-1促进血小板聚集血管内皮细胞COX-1和COX-2产生PGI2↓抑制血小板聚集拮抗图四：选择性COX-2抑制剂使TXA2/PGI2失衡机理选择性COX-2抑制剂抑制产生血栓素（四）不良反应 其它：可见皮肤过敏，再生障碍性贫血，肝功损害等。二、解热镇痛抗炎药—各论（一）阿司匹林 阿司匹林，别称乙酰水杨酸【药理作用】大剂量可逆性抑制COX-1和COX-2，发挥解热、镇痛抗炎作用；小剂量（50-100mg）可选择性抑制剂血小板COX-1，减少血小板中血栓素的生成，从而影响血小板的聚集，达到抗凝作用。大剂量反而达不到抗凝效果，因其抑制血管内皮COX-2，阻断PGI2的合成。（一）阿司匹林 【不良反应】 1.常见胃肠道不良反应。原因：一是药物本身刺激胃肠道；二是抑制胃黏膜前列腺素合成。 2.瑞夷综合征该药用于儿童病毒性感染该药退热时，可引起该综合征。以肝衰竭合并脑病为突出表现，虽少见，但预后恶劣。故病毒感染患儿避免使用阿司匹林。 3.阿司匹林哮喘机理见图五图五：阿司匹林哮喘机理COX阿司匹林前列腺素PGs5-脂氧酶白三烯类物质增多诱发哮喘肾上腺素治疗无效需用糖皮质激素花生四烯酸（二）对乙酰氨基酚 别名扑热息痛 临床应用：抗炎作用极弱。原因：通常认为在中枢神经系统，对乙酰氨基酚抑制PG的合成，而在外周系统对COX则没有明显作用，这可能与其无明显抗炎作用有关。【不良反应】短期使用，不良反应轻微。长期过量使用，可引起肝损害。（二）对乙酰氨基酚 【体内代谢特点】常用临床剂量下,绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸或者硫酸结合成为无活性代谢物，从尿液中排出。较高剂量时，上述催化结合反应的代谢酶饱和后，药物经肝细胞色素P450氧化酶氧化为对乙酰苯醌亚胺，此毒性代谢产物可与还原型谷胱甘肽结合而被解毒。长期用药或过量中毒，体内还原型谷胱甘肽被耗竭时，此毒性代谢中间体可与肝脏细胞膜分子不可逆结合，损伤肝细胞，从而产生肝毒性。（具体过程见图六）。 FDA于2014年1月14日，要求医务人员和药厂停止处方和销售对乙酰氨基酚超过325mg的制剂。图六：对乙酰氨基肝毒性机理（三）吲哚美辛 吲哚美辛，别名消炎痛【临床应用】抗炎作用强，比阿司匹林强10-40倍，故对炎性疼痛有明显镇痛效果。但不良反应多，仅用于其它药物不能耐受或者疗效不显著的病例。【不良反应】30%~50%的患者应用治疗量的吲哚美辛后发生各种不良反应，其中20%必须停药。大多数反应与剂量过大有关系。1.胃肠反应有食欲减退，恶心，腹痛，上消化道穿孔2.中枢神经系统25%~50%患者有前额痛，眩晕，偶有精神失常。3.血液系统可引起粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血。（四）双氯芬酸 双氯芬酸，别名双氯灭痛 【临床应用】本品为强效抗炎镇痛药。解热、镇痛、抗炎效应强于吲哚美辛、萘普生等。临床用于各种中等程度疼痛，类风湿性关节炎，粘连性脊椎炎，非炎性关节痛、椎关节炎的等引起的疼痛，各种神经痛，手术及创伤后疼痛，以及各种疼痛所致的发热等。 【不良反应】通常不良反应较轻，除胃肠道反应外，偶见肝功能异常，白细胞减少，极个别患者可发生再生障碍性贫血。（五）布洛芬 布洛芬（临床第一个应用的丙酸类，以后相继出现萘普生、菲诺诺芬、酮洛芬、氟比洛芬等） 【药理作用及临床应用】本类药物为非选择性COX抑制剂，有明显的抗炎、解热、镇痛作用。各药除效价存在差别外，其它药理学性质非常相似。临床主要用于风湿性关节炎，骨关节炎等，也可用于痛经。 【不良反应】本类药物不良反应较小，除胃肠道反应外，偶见头痛、耳鸣、眩晕等中枢神经系统症状反应。（六）昔康类 包括吡罗昔康、美洛昔康和氯诺昔康 美洛昔康对COX-2有一定选择性，对COX-2选择抑制活性比COX-1高10倍，故而用于风湿性及类风湿性关节炎长期治疗，胃肠道反应小于吡罗昔康。但该药尚不能归属于选择性COX-2抑制剂(选择特异性尚不足）。 氯诺昔康特点为其强大的镇痛效果，国内文献报道其用于术后镇痛，效果与阿片类药物相当。临床主要用于术后疼痛的治疗。（七）其它非选择性COX抑制剂 吡唑酮类的保泰松及其代谢产物羟基保泰松具有很强的抗风湿作用，而解热作用较弱。临床主要用于风湿及类风湿性关节炎，强直性脊柱炎。由于不良反应较多，现临床已少用。 烷酮类的萘丁美酮，是一种前体药物，临床用于治疗风湿性关节炎，不良反应较轻。 异丁芬酸类的舒林酸，吲哚乙酸类衍生物。在体内转化为磺基代谢物才有活性，效应强度不及吲哚美辛，但强于阿司匹林。适应症与吲哚美辛类似。因舒林酸在吸收入血前很少被胃肠粘膜转化成活性代谢产物，故胃肠反应发生率较低，肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于吲哚美辛。（八）昔布类 本类药物为选择性COX-2抑制剂，包括罗非昔布、伐地昔布、依托昔布（依托考昔）、帕瑞昔布以及塞来昔布。其中罗非昔布对COX-2选择性最高、伐地昔布次之，塞来昔布最低。【塞来昔布】抑制COX-2作用较COX-1高375倍，FDA正在等待PRECISION长期临床试验结果，以决定其去留。（八）昔布类 本类其它药物状态：罗非昔布（万络）因增加心血管事件（中风、心梗等）风险，最早在美退市（2004年）、伐地昔布随后退市。帕瑞昔布（用于术后短期镇痛使用）、依托昔布（用于骨关节炎急性及慢性治疗）被EMA批准，目前在欧洲使用；但均被FDA拒绝，目前未在美国使用。 何以选择性相对最低的塞来昔布得以在美幸存？血小板细胞COX-1产生血栓素血管内皮细胞COX-1和COX-2产生PGI2↓拮抗图七：选择性COX-2抑制剂使TXA2/PGI2失衡机理选择性COX-2抑制剂抑制（八）昔布类 结果：COX-2特异性越高，PGI2/TXA2平衡破坏越严重，血小板越容易聚集，越容易产生血栓性心血管事件（心梗、中风等）。 结论：不以COX-2选择性高低定优劣，相反，COX-2选择性越高，心血管越危险。九、尼美舒利 有一定COX-2选择性，但是否能归属为选择性COX-2抑制剂尚有争议。 该药在除美国外的多个国家（包括欧洲）广泛销售和使用。后又因肝脏毒性问题，在一些国家撤市。 严重致死性肝脏毒性发生概率极低（有国外文献报道其为百万分之一），但该反应后果严重，且机理不明，不可预测。 鉴于其严重不良反应，不建议其用于儿童退烧。NASIDs临床使用注意事项 非选择性COX抑制剂胃肠道反应较重，应用中需注意胃出血等严重情况，必要时可加用米索前列醇、PPI等胃黏膜保护剂。 选择性COX-2抑制剂胃肠道损害较轻，但增加心血管事件风险（中风、心脏病发作）。对于有心血管基础疾病患者，需慎用。 2014.1.29FDA在自2006年以来发表数据，发现萘普生并未像其它NSAIDs一样，增加患者心血管事件风险。FDA称正考虑解除萘普生药品说明书标签中的心血管风险黑框警告。故而对心血管疾病患者，优先考虑使用萘普生。三、抗痛风药—总论（一）概述 痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的疾病，表现为高尿酸血症，尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出结晶。急性痛风发作时，尿酸盐结晶沉积在关节而引起局部粒细胞浸润及炎症反应；如未及时治疗可发展为慢性痛风性关节炎或肾脏病变。 急性痛风的治疗在于迅速缓解急性关节炎，纠正高尿酸血症等，可用秋水仙碱及NSAIDs类药物；慢性痛风的治疗旨在降低血中尿酸浓度，可用别嘌醇及丙磺舒。（二）抗痛风药分类 抑制尿酸合成的药物：别嘌醇 增加尿酸排泄的药物：丙磺舒，苯溴马隆 抑制白细胞游走进入关节的药物：秋水仙碱 解热镇痛抗炎药：NSAIDs四、抗痛风药—各论（一）别嘌醇 【药理作用】其结构与次黄嘌呤类似，可与黄嘌呤氧化酶结合，阻碍尿酸的生物合成，从而降低血尿酸浓度。具体过程见图八。 【不良反应】一般来说，本药不良反应较小，可长期服用治疗尿酸。但有少数过敏患者服用本药后会出现皮疹；SFDA曾于2013年10月不良反应信息通报“警惕别嘌醇片引起的重症药疹”。注意服用过程中如出现皮肤过敏反应，应及时停药。 痛风急性发作期，避免使用别嘌醇。因其促进关节内沉积的尿酸结晶溶解，加重疼痛症状。图八：别嘌醇作用机制（二）秋水仙碱 本药对痛风的急性发作有较好的效果。但本药有剧毒，使用过程中需控制其剂量。 一般开始时口服1mg，之后1-2小时增加0.5mg，直至症状缓解或出现不良反应。24小时内不可超过6mg，症状缓解后48小时内不需服用，72小时后每日0.5-1mg，口服，连续服用7天。 【不良反应】本药有剧毒，有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、胃肠反应等不良反应，上述中毒症状出现时需立即停药。