儿童Still病的诊断与治疗

1. 2　糖皮质激素 　糖皮质激素是治疗成人 Still病的主要药 物。因糖皮质激素免疫抑制作用较强 ,能短时期内控制病 情 ,故多用于常规治疗用药 ,尤其是全身症状明显、关节疼痛 明显 ,有系统损害如心肌炎、心包炎、肝肾损害 ,不能耐受 NSA ID s者。一般用较大剂量如泼尼松 1 mg/kg迅速控制症 状 ,待病情稳定后逐渐减量 ,最后以小剂量维持 , 以降低复 发。对于病情危重者 ,可用甲泼尼龙冲击治疗。再次发热时 应区分是感染还是复发 ,不宜盲目加大激素用量。 1. 3　慢作用药 (DMARD s) 　常用药物包括氯喹或羟氯喹、 甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、来氟米特、霉酚酸酯等。可用 于激素减量时 ,控制病情防止复发。临床常用药物及方法 : ①氯喹或羟氯喹 :可用于发热、乏力、皮疹、浆膜炎者。②甲 氨蝶呤 :甲氨蝶呤联合泼尼松安全有效 ,可作为首选药物。 ③其他 :来氟米特、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯均 有一定治疗作用 ,对病情较重者可静滴环磷酰胺。④免疫球 蛋白 :如糖皮质激素和 DMARD s药物不能控制病情 ,可静滴 免疫球蛋白 ,副作用小 ,有一定疗效。另外 ,若一种 DMARD s 治疗效果不满意或不能耐受 ,可联合应用 2种药物或换其他 DMARD s治疗。 1. 4　生物制剂 　生物制剂为风湿性疾病的治疗开辟了一条 新途径 , 为患者提供了更多选择 , 尤其是对常规治疗无效的 难治性成人 Still病患者 ,初步证实具有良好有效性、安全性 和耐受性 , 临床应用前景良好。 1. 4. 1　TNF拮抗剂 　TNF是一种重要的致炎因子 ,在类风 湿关节炎、强直性脊柱炎、克隆病、成人 Still病均增高。 TNF2α拮抗剂已广泛应用于风湿性疾病 ,其治疗难治性成人 Still病亦取得一定疗效。TNF2α拮抗剂分为 3类 : ①英利昔 单抗 ( INF) :是人 /鼠嵌合的抗 TNFαIgG1κ同型链单克隆抗 体 ,由人体恒定区和鼠类可变区组成。其 75%为人源化 , 25%为鼠源化 ,相对分子质量为 149 100 Da,在人体半数清 除时间为 8～9. 5 d。 INF与可溶性血浆和细胞膜面的 TNF2α高亲和结合 ,不与 TNF2β结合 ,使 TNF2α丧失生物活 性 , 通过激活经典的补体激活途径和抗体依赖细胞介导的 细胞毒作用 (ADCC作用 )导致细胞溶解。一般用量为 3 mg/kg于 0、6、8周静滴 ,病情严重者可加至 5 mg/kg。②依 那西普 ( ETA) :是一种完全人源化的重组可溶性 TNF p75受 体二聚体融合蛋白 ,与内源性可溶性受体相似 ,相对分子质 量为 150 000 Da,在人体半数清除时间为 (102 ±30) h。该药 与可溶性血浆和细胞膜表面的 TNF2α高亲和结合使并丧失 生物活性 ;还与 TNF2β结合 ,但其抑制作用与临床疗效的关 系尚不清楚。用法为 25 mg/次 ,每周 2～3次 ,病情缓解可逐 渐减量。③阿达木单抗 (ADA ) :是完全人源化的单克隆 TNF抗体。与可溶性 TNF结合达到其抗 TNF作用 ,但尚不 知其能否与膜型 TNF结合。ADA具有固定补体或激发效应 细胞而导致细胞裂解的潜在作用。用法为 0. 25～5 mg/kg。 感染是 TNF拮抗剂最常见的不良反应 , 故应用前要排 除各种感染 ,包括结核和乙型、丙型肝炎 , 应用中要提高警 惕 , 防治感染。 1. 4. 2　其他 　目前国外应用 IL21受体拮抗剂、IL26受体单 克隆抗体也取得一定疗效 ,但其长期疗效尚需大样本研究。 综上所述 , 成人 Still病目前尚无统一的治疗方案 , 亦 无根治办法。治疗原则是尽早诊断、合理治疗缓解病情、防 治并发症及预防复发。由于本病临床表现不一、病情轻重不 等 , 治疗反应差异大 , 应强调个体化治疗。 2　预后 成人 Still病患者病情呈多样性 ,部分患者一次发作缓解 后不再发作 ,约 50%有自限性 ,部分缓解后易反复发作 ,有 的呈慢性持续活动 ,有的可出现关节畸形。但有的曾诊断为 成人 Still病 ,随访数年后诊断为系统性红斑狼疮、类风湿关 节炎或淋巴瘤等 ,这是一种转归 ,还是原来误诊 ,尚无定论。 儿童 Still病的诊断与治疗 陈 　星 (山东大学附属省立医院 ,山东济南 250021) 　　2001年国际风湿病学联盟儿科常委专家组将儿童时期 不明原因的关节肿胀持续 6 周以上者 , 称为幼年特发性关 节炎 (J IA) , 儿童 Still病即 J IA全身型。 1　诊断标准 每日发热至少 2周以上 ,伴有关节炎 ,同时伴随以下一 项或更多症状 : ①短暂、非固定的红斑样皮疹 ; ②全身淋巴 结肿大 ; ③肝脾肿大 ; ④浆膜炎。临床应描述 : ①发病年龄 ; ②关节炎模式 :少关节炎 ,多关节炎 ,无持久的关节炎 ; ③病 程 (可能因治疗而受影响 ) :一次发作后至少缓解 2 a;持续 性关节炎 ,无全身症状 > 6个月 ;持续性关节炎 ,持续性症状 > 6个月 ;儿童时期反复发病 ( < 16 岁 ) ;成年期反复发病 ( > 16岁 ) ;其他 ; ④抗核抗体 ; ⑤类风湿因子 (RF) ; 应排除下列情况 : ①银屑病 ; ② > 8岁 HLA2B27阳性男 性关节炎 ; ③一级亲属有 HLA2B27相关疾病 (强直性脊柱炎、 与附着点炎症相关的关节炎、急性前色素膜炎或骶髂关节 炎 ) ; ④2次 RF阳性 , 2次间隔为 3个月。 确诊儿童 Still病是否必备关节炎、要观察多长时间才会 出现关节炎症状、关节炎的确切定义 ,以及糖皮质激素是否 有利于拟诊等方面有待进一步探讨。我们根据中华医学会 儿科学分会免疫学组 2003年诊断标准提出拟诊儿童 Still病 的观察要点 : ①长期观察从发病到出现关节炎症状的时间 ; ②在拟诊阶段即给予各种干预的患儿 ,需观察至少 1 a,判断 是否继续发展至确诊或其他 J IA 类型的临床条件 ,或停止在 干预前或中间状态 ,不再发展 ; ③注意与其他类似疾病相鉴 别 ; ④拟诊患儿对各类非甾体抗炎药 (NSA ID s)的疗效反应 有助于诊断 ; ⑤拟诊患儿原则上忌用糖皮质激素 ,以防止干 扰诊断及副作用 ,如需应用应考虑小剂量、短疗程。 2　鉴别诊断 对发热、肝脾淋巴结肿大、皮疹、外周血白细胞增加患 儿 ,应认真除外败血症或全身性病毒感染 ;对贫血、血小板减 少、发热、肝脾淋巴结肿大病例 ,应除外白血病、肿瘤及其他 恶性疾病 ;以关节红肿热痛为突出表现者应除外化脓性、结 211 　山东医药 2008年第 48卷第 20期 　 核性关节炎 ;以皮肤、黏膜、内脏器官损害为突出表现的病例 需排除其他风湿性疾病 ,如皮肌炎、系统性红斑狼疮、混合结 缔组织病等。 3　治疗 发热突出 ,但关节症状轻 ,内脏器官损害不明显者 , 可 单独应用 NSA ID s,如阿司匹林 50～80 mg/ ( kg·d) ,分 3～ 4次服 ;萘普生 10～15 mg/ ( kg·d) ,分 2次服 ;布洛芬 50 mg/ ( kg·d) ,分 2～3 次服 ;双氯芬酸钠 (扶他林 ) 3～5 mg/ ( kg·d) ,分 2～3次服 ;不同类型 NSA ID s可替换使用 , 但禁止同时服用 ,以免加重毒副作用。诊断明确且关节炎症 状明显 , NSA ID s治疗效果不佳者 ,可尽早加用甲氨蝶呤 (MTX) 10 mg/ (m2 ·周 ) ,最大用量不超过 30 mg/ (m2 · 周 )。病情顽固并伴有内脏器官损害者可选用来氟米特或其 他免疫抑制剂 (如环磷酰胺 ) 。伴有心包炎、心脏炎、多浆膜 炎、中枢神经系统等多脏器损害者 ,可考虑 NSA ID s、MTX、糖 皮质激素联合用药 ,可先用甲泼尼松龙冲击治疗后再以小剂 量泼尼松维持治疗。 糖皮质激素不能改变 J儿童 Still病的病程和转归 ,因此 一般不单独应用 ,亦不作为和首选。近年来多以激素及一线 抗风湿药物、二线药物联合治疗 ,待二线药物发挥作用后激 素及一线药物减量或停药。但激素仍应用于全身型或有重 要脏器受累、严重多关节肿痛、活动严重受限或虹膜睫状体 炎患者。减少激素每日用量可减轻生长障碍、骨质疏松和类 库欣综合征 ;静脉冲击疗法优于长时间大量口服。 4　并发症 巨噬细胞活化综合征 (MAS)是儿童 Still病的严重并发 症 ,病死率较高。其发病机制为巨噬细胞活化 ,单核巨噬系 统过度增生 ,细胞因子短期迅速释放可致细胞因子瀑布现 象。研究证明 ,MAS有其免疫遗传学基础 ,临床表现主要以 中枢神经系统损害、全血细胞减少、肝功能异常、凝血功能异 常为特征。本病可急性发作 ,甚至突然发生 ,毫无征兆 ,伴严 重临床表现 ,包括不可缓解的高热、肝脾增大、淋巴结增大、 出血 (紫癜、易损伤、黏膜出血 )、中枢神经系统功能障碍 (嗜 睡、烦躁、定向力障碍、头痛、抽搐、昏迷 ) ,偶有肾脏及心脏 受累 ,甲泼尼松龙、环孢素 A联合治疗有效。MAS临床表现 与吞噬血细胞综合征相似 ,但不完全相同。MAS起病更急、 更重 ,神经系统受累及急性肺损伤更多见 ,是导致迅速死亡 的直接原因。但 MAS一旦在急性期得以控制 ,远期预后较 好 ,不需长期化疗 ,也不易复发。所以早期积极治疗有重要 意义。 ·临床札记· 经皮冠状动脉介入治疗冠心病 50例临床体会 张瑞萍 ,方 　颖 ,吴立荣 ,李 　屏 (贵阳医学院附属医院 ,贵州贵阳 550004) 　　2006年 1月 ～2008年 1月 ,我们采用经皮冠状动脉介入 术 ( PC I)治疗冠心病患者 50例 ,治疗效果较好 ,现将治疗体 会报告如下。 临床资料 :本组 50例经皮冠状动脉造影确诊的冠心病患 者 ,男 32例 ,女 18例 ;年龄 31～79岁。其中急性心肌梗死恢 复期 (1周～3个月 ) 27例 ,不稳定型心绞痛 16例 ,稳定型心绞 痛 7例 (其中陈旧性心肌梗死 2例 ) ;单支病变 5例 ,双支病变 16例 ,三支病变 29例。合并心功能Ⅱ级 29例 ,心功能Ⅲ级 6 例 ;合并高血压病 35例 ,糖尿病 24例 ,高脂血症 30例。患者 均予控制血压、血糖、改善心功能及他汀类降脂药物。术前口 服阿司匹林 100 mg/d,氯吡格雷负荷量 300 mg。48例经右侧 或左侧股动脉 (6 F动脉鞘 )入路 , 2例经桡动脉入路。术中应 用肝素 8 000～10 000 U,选择合适的指引导管及指引导丝通 过病变 , 10例行直接支架置入术 ,其余均于球囊预扩张后植入 支架。对于糖尿病、长病变、弥漫复杂病变、小血管、开口部位 病变者选择药物洗脱支架 ,其余采用金属裸支架。PC I术后 4 h拔除动脉鞘 ,拔鞘管后常规皮下注射低相对分子质量肝素 5 000 U, 1次 /12 h, 连用 5～7 d;服用阿司匹林 300 mg, 1次 / d, 1个月后改为 100 mg, 1次 / d,长期应用 ;氯吡格雷 75 mg, 1次 / d;金属裸支架应用 6个月 ;药物洗脱支架应用 12个月。结果 本组手术成功 [靶血管的残余狭窄 < 20% ,同时达到 TIM I 3级 血流 ,且住院期内未发生严重并发症 (如死亡、心肌梗死 ,急诊 冠状动脉旁路移植术 ) ] 47例 ,成功率 94%。共植入支架 84 枚 ,其中植入 1枚 25例 , 2枚 17例 , 3枚 7例 , 4枚 1例。其中 药物洗脱支架 22枚。2例慢性闭塞病变及 1利钙化严重者导 丝未能通过病变血管 ,改行冠状动脉旁路移植术 (CABG)。2 例术后拔管压迫止血时出现迷走神经反射 ,血压下降 ,心率减 慢 ,经处理好转 , 2例于股动脉穿刺部位出现假性动脉瘤 ,经再 次加压包扎后瘤体变小消失。 讨论 :近年来 ,冠心病发病率逐渐上升并呈年轻化趋势。 在规范药物治疗基础上行 PC I及 CABG是冠心病治疗的重 要方法。为提高手术成功率、减少并发症 ,我们有如下体会 : ①术前尽可能控制不稳定因素 ,如控制血压、血糖 ,稳定心功 能 ,减少心绞痛发作。②术中根据造影结果选择合适的指引 导管及导丝 ,操作轻柔 ,估计支架不能通过病变或严重狭窄 者 ,应尽量行球囊预扩张 ,球囊型号由小到大 ,避免多次插入 支架损伤血管 ;密切监测压力 ,心电图变化 ;对于复杂病变可 分次行 PC I。③术后密切观察病情 ,及时发现并处理各种可 能并发症 ;规范抗凝药物治疗。循证医学研究发现 , PC I可 明显降低急性冠脉综合征患者病死率 ,明显减少稳定型冠心 病患者心绞痛次数 ,但不降低稳定型冠心病患者心肌梗死发 生率和病死率 ;因此对稳定型冠心病患者是否推荐 PC I仍存 在争议。国内报告 ,糖尿病、病变血管长度大、弥漫复杂病 变、小血管及血管开口部位病变患者 ,药物洗脱支架比金属 裸支架能显著降低再狭窄率 ,但药物洗脱支架能否降低稳定 型冠心病患者病死率仍需大样本的临床调查。CABG相对费 用较低 ,对左主干病变 ,特别是累及前三叉病变 ,其仍为首选 术式。但 CABG创伤大、手术风险大、恢复慢、病死率高 ,而 PC I创伤小、并发症少、成功率高、死亡率低 ,易被接受。 311 　山东医药 2008年第 48卷第 20期