微生态制剂的临床应用

微生态制剂的临床应用李世荣人体微生态系统 人体正常菌群种类达500余种 数量达100万亿个（人体体细胞只有10万亿个） 重量约1271克，相当于肝脏的重量1g1000g(78.67%)20g200g20g10g20g肠道菌群分布103/ml幽门螺杆菌H.p104~106/ml乳酸杆菌lactobacillusG＋球菌G+enterococcus1012/g乳酸杆菌，双歧杆菌，消化性链球菌，梭菌属等肠道菌群 从出生之后不久，就有各式各样的细菌栖息在我们的肠中。 如果将一个人的肠内细菌排成一列，其长度约可绕行地球2周多。微生态学的重大发现 Döderlein(AlbertDöderlein1890)发现健康阴道主要为一种大的革兰阳性杆菌所寄居。这种菌的减少，代之以革兰阴性杆菌及其他菌的增加，则是患阴道病的征兆。奠定了阴道微生态学的基础。 Tisser(H.Tisser1899)发现双歧杆菌(Bifidobacterim)双歧杆菌的存在，不仅和腹泻的发生频率有关，而且与营养有关。菌群平衡健康有害菌有益菌正常情况下，肠道内的有益与有害菌之间处于平衡，保持人体健康。益生菌的作用——什麽原因引起动物死亡？红霉素链霉素菌群紊乱菌群正常肠炎沙门菌死亡正常正常菌群有防止致病菌定植繁殖致病的作用益生菌对胃肠道疾病的治疗作用——调节肠道菌群平衡 腹泻 便秘 消化不良 旅行者腹泻 乳糖酶缺乏和乳糖不耐受(LD&LI) 慢性肝病 炎症性肠病（IBD） 肠易激综合征（IBS） 结肠癌 避免抗生素滥用 微生态制剂对急性病毒性胃肠炎疗效显著欧州多中心，287例,腹泻持续时间：治疗组58±28h，对照组72±36h明显缩短腹泻病程◆对旅游者腹泻推荐微生态制剂用于预防和治疗炎症性肠病与微生态IBD的肠道菌群1）UC活动期较非活动期正常菌群原籍菌明显减少2）活动性肠炎厌氧菌及乳杆菌数量下降3）肠道菌群失调导致肠上皮对致病性肠内细菌保护性反应过高也是引起UC原因1.一项无对照研究: 有益酵母菌250mg，3次/日，4周后，24例活动期UC中17例（71%）诱导至缓解 2.另一项无对照研究: 30例活动期UC，用VSL3（含4种乳酸杆菌、3 种双歧杆菌和1种嗜热唾液链球菌SPP）治疗3 个月。有效率87%，19例（63%）达缓解。克罗恩病的维持治疗32例临床缓解的CD美沙拉嗪 美沙拉嗪1克tid1克Bid+布拉地酵母菌 (saccharomycesbonlardii)疗程6月 6月复发37.5%6.25%(CDAI) GuslandiM等DDS2000益生菌对IBS的治疗作用白晓茹　　非对照　　三联益生菌289　92.8%90%中国微生态邹开芳开放对照　匹维溴铵/　　84　81.2%69.6%同济学报　　　　　　　　　酪酸菌+匹维溴铵　　95.9%93.3%徐　萍　开放对照　硝苯吡啶／6051%50.3%中国微生态　　　　　　　　　双歧杆菌　52.3%61.9%胡品津多中心随机　谷维素／　120治疗组总疗效胃肠病学　　　　双盲模拟　双歧杆菌　　　　　明显优于对照组P<0.01作者观察　药物例数　结果　　出　处方式腹痛腹泻抗生素性腹泻与肠道菌群失调治疗（一） 微生态制剂是治疗轻、中型抗生素性腹泻的主要药物 抗生素（症状严重、持续者） 万古霉素：125mg,4id,7-14天 甲硝唑：250mg,3id,7-14天 杆菌肽：25000u,4id,7-14天复发病例：第一次复发-万古霉素/甲硝唑;第二次-万古霉素静脉125mg，每6小时，7天再复发：免疫球蛋白+微生态制剂新药：SynsorbCd(正进行三期临床)一种寡醣与生物吸附剂的合成物，可选择性与A毒素结合治疗（二） 免疫治疗： Kelly发现轻症、自限性疾病患者血清中有抗CdifficileIgG抗体 应用人丙种球蛋白加上万古霉素 动物实验正在研究牛的抗Cdifficile抗体是否有治疗作用 口服或黏膜免疫也在研究中微生态的预防肿瘤作用 结合致癌物质;降低肠道PH;调节免疫状态 Marotta给A、B组大鼠正常饮食，C组加益生菌　A组注射N.S,B、C组注射致癌物。20周后B组细胞分裂指数高于A组；B组90%患有结肠癌，C组仅50%患癌周国华发现大肠息肉、癌和正常结肠的肠道内双歧杆菌分别占肠道总细菌的25%、30%和55%微生态制剂对轻症肝性脑病的影响 55例HE：20：微生态；20：纤维素；15:对照 HE肝硬化患者粪便有致病性大肠杆菌和粪链球菌过度生长 微生态制剂可增加非产氨的乳酸杆菌量 降低血氨 50%HE患者恢复 降低内毒素血症 50%MHE患者Child-Turcotte-Pugh评分改善LiuQ,etal.Hepatology2004;39:1441-9微生态制剂在其它疾病中的应用 冠心病:降低血胆固醇,预防冠心病 阴道炎:每周1次阴道栓剂,可降低阴道炎发病率 抗HP:体外实验证明益生菌可抑制HP生长,减低尿素酶活性 预防肿瘤:抑制某些产亚硝胺细菌生长,肠内给药,减少膀胱癌复发 分娩前4周服用益生菌制剂,可减少新生儿过敏性疾病发生率:常见微生态制剂菌种Sheet1 双岐杆菌属 乳杆菌属 肠球菌属 芽孢杆菌属 丁酸梭菌属 嗜热链球菌 屎肠球菌 粪肠球菌 枯草芽孢 蜡样芽孢 地衣芽孢 酪酸菌 妈咪爱 √ √ 美常安 √ √ 培菲康 长双岐 √ √ 金双歧 长双岐 √ √ 丽珠肠乐 青春双岐 整肠生 √ 米雅 √ 促菌生 √ 乐托儿 √Sheet2 Sheet3 WHO益生菌指南1、存活力补充的活菌数及通过胃肠道到达定植位点的活菌2、繁殖力定植和繁殖能力3、遗传稳定性检测/菌种保存基因水平检测证明，国际编码国际性保存4、使用声明应有科学证据支持Source:JointFAO/WHOExpertconsultationonevaluationofhealthandnutritionalpropertiesofprobioticsinfoodincludingpowdermilkwithlivelacticacidbacteria.Córdoba,Argentina.October1-4,2001.目前许多产品是三联/四联,增加联数主要是为了提高细菌在胃酸及胆盐环境的存活率.但只有肠溶包衣技术的应用才能确保活菌百分百到达肠道.微生态制剂生产要求科研阶段： 菌株筛选——通过胃肠道耐酸耐胆盐的能力定植能力，繁殖能力对温度的耐受性生产阶段： 质量保证——菌株稳定 数量保证——活菌数量（避免生产流通中温度/湿度/氧气对活菌的破坏） 菌株胃液通过胃酸屏障耐酸胆汁耐胆汁通过胆汁屏障（十二指肠上端）小肠／大肠　　定植生长繁殖　　　发挥作用 菌量+菌株+制剂稳定活菌微生态制剂应具备条件：运输、储存生产耐温体外体内北京韩美微生态系列产品枯草杆菌、肠球菌二联活菌肠溶胶囊新型微生态制剂－美常安枯草杆菌、肠球菌二联活菌肠溶胶囊 菌株独特 肠溶剂型枯草杆菌、屎肠球菌菌株特点●菌种由加拿大Rosel研究所提供●活菌数高（5亿/粒）●耐温；耐酸；耐胆盐；定植力强，繁殖迅速●利于原籍菌生长●枯草杆菌分泌大量消化酶；屎肠球菌产乳酸2－15倍对温度、胃酸、胆盐耐受性强益生菌酸耐受性试验结果不同Rosell益生菌株在不同PH条件下孵化30分钟的存活率益生菌胆盐抑制试验结果美常安肠溶胶囊,人工胃液中2个小时不崩解人工肠液30分钟内完全崩解韩美独有整体包衣，避免肠溶胶囊在胃液中出现裂缝和提前崩解以确保活菌100％到达肠 道并确保活菌生理黏附能力。制剂优势——整体肠溶包衣常温下各菌株的稳定性(25。C)DataonfileHanmiPharm.Co.,Ltd多数微生态制剂推荐保存条件≠实际运输、储存条件。温度对益生菌稳定性的影响不同的乳酸杆菌和屎肠球菌（R-026）及枯草杆菌（R-179）在22。C时的存活率屎肠球菌和枯草杆菌在高温下比其他乳酸杆菌更稳定，室温下保存即可保证有效活菌数量菌株优势——常温保存美常安治疗急慢性腹泻的有效性与安全性临床验证  参加单位：首医大附属北京友谊医院北京大学第一医院中国人民解放军总医院试验统计：中国人民解放军总医院统计教研室资料出处：中国新药杂志，2004年5月第13卷第5期治疗急性腹泻疗效评价腹泻缓解率（%）美常安治疗急性腹泻,1-3天内腹泻缓解率高达75%资料出处：中国新药杂志，2004年5月第13卷第5期高疗效P>0.05治疗慢性腹泻疗效评价腹泻缓解率（%）资料出处：中国新药杂志，2004年5月第13卷第5期高疗效P<0.05美常安治疗慢性腹泻,起效快,1周内腹泻缓解率高达75%2周内腹泻缓解率高达91.7%***(双歧三联活菌)资料出处：中华消化杂志，2003年7月第23卷第7期 组长单位：北京协和医院(1) 参加单位：北京大学第三医院(2) 上海瑞金医院(3) 武汉协和医院(4)西安交通大学第二医院(5)广州中山大学附属第一医院(6) 统计单位：中国国家人口计生委科研所美常安治疗腹泻型肠易激综合征（IBS）的多中心、随机、双盲、对照临床研究美常安治疗IBS总有效率n＝79Chart1 0.772 0.848总有效率总有效率Sheet8 总有效率 治疗第1周 77.20% 治疗第2周 84.80%Sheet8 0 0总有效率Sheet7 0天 10天 20天 30天 60天 120天 枯草杆菌 100 97.4 92.1 100 96 107.9 肠球菌 100 90.9 76.4 90 81.8 80 双歧杆菌 100 43.3 20 23.3 4.8 0 乳杆菌 100 77.5 75 75 45 13.2Sheet7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0枯草杆菌肠球菌双歧杆菌乳杆菌时间存活率（％）Sheet6 治疗第1周 治疗第2周 治疗后1周 美常安组 83% 85% 79%Sheet6 0 0 0美常安组Sheet5 治疗第1周 治疗第2周 治疗结束后1周 80.95% 84.52% 79.76%Sheet5 0 0 0Sheet4 0 0 0Sheet1 Sheet1 0.8095 0.8452 0.7976美常安组患者疗效自我评价有效率Sheet2 美常安 治疗前 2.71 第1天 2.16 第2天 2.19 第1周 2.05 第2周 1.68Sheet2 0 0 0 0 0美常安治疗时间症状评分Sheet3 美常安对大便次数、大便性状、排便急迫程度、腹痛症状、腹痛频度、腹胀症状、腹胀频度均有显著改善（P〈0.05)美常安IBS患者疗效自我评价有效率n＝79Chart5 0.8095 0.8452 0.7976Sheet5 治疗第1周 治疗第2周 治疗结束后1周 80.95% 84.52% 79.76%Sheet5 0 0 0Sheet4 0 0 0Sheet1 Sheet1 0.8095 0.8452 0.7976美常安组患者疗效自我评价有效率Sheet2 美常安 治疗前 2.71 第1天 2.16 第2天 2.19 第1周 2.05 第2周 1.68Sheet2 0 0 0 0 0美常安治疗时间症状评分Sheet3 益生治疗中存在的问题益生菌的选择、剂量、频度及最适剂型效果肯定的菌种及剂型合适的指征尚缺乏更多的对各种疾病益生菌治疗的临床循证医学数据正常情况下，肠道内的有益与有害菌之间处于平衡，保持人体健康。目前许多产品是三联/四联,增加联数主要是为了提高细菌在胃酸及胆盐环境的存活率.但只有肠溶包衣技术的应用才能确保活菌百分百到达肠道.2－15倍对温度、胃酸、胆盐耐受性强美常安对大便次数、大便性状、排便急迫程度、腹痛症状、腹痛频度、腹胀症状、腹胀频度均有显著改善（P〈0.05)