泮托拉唑对PCI术后氯吡格雷抗血小板聚集率的影响

泮托拉唑对PCI术后氯吡格雷抗血小板聚集率的影响 权归属承诺 本学位论文在导师 或指导小组 的指导下，由本人独立完成。 本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所 有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发 与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试 验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。 否则，承担相应的法律责任。 研究生签名:确耐,导师签章奔逢多二级学院领导盖章: 多。J7年 月 ?，日 河北医科大学 研究生学位论文独创性声明 本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了 文中特别加以标注等内容外，文中不包含其他人已发表或撰写的研究 成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。 研究生签名:脚爻 导师签章:卉 川1年，月 1，，日 目 录 中文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„1 英文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„3 研究论文泮托拉唑对PCI术后氯吡格雷抗血小板聚集率的影响 前 言„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„6月lJ吾„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„6 材料与方法„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„6 结 果„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„9 附 表„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„(1l 讨 论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„13 结 论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„(17 参考文献„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„18 综述 氯吡格雷与质子泵抑制剂的相互作 用„„„„„„„„„„(21 致 射„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„32 个人简历„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„。33 板聚集率的影响 摘 要 目的:自2008年1月法国Gil砌教授提出奥美拉唑影响氯吡格雷抗 血小板效应的观点，随后的多项研究观点各不相同。目前的资料及研究大 多属于回顾性观察性研究，尚无前瞻性、临床随机对照试验的证据。观察 性研究可产生诸多混杂因素，且没有有效的统计学模型调整消除混杂因 素。而且现有的大部分研究都是将质子泵抑制剂 protonp?叩 iIlhibitors， 过CYP450系统在肝脏代谢，会影响到氯吡格雷抗血小板作用，使不良心 血管事件发生而再次入院的危险性增加。但泮托拉唑的代谢途径及结合位 点与其他PPI有所不同，从而使药物代谢酶系的竞争性作用不易发生，体 内药物间的相互作用减少。本实验旨在通过选用泮托拉唑为实验对象，进 一步了解泮托拉唑对皮冠状动脉介入治疗 percutaneouscoronaw 增强对心血管疾病治疗的早期干预力度，提高临床治疗水平，降低病死率和 致残率，降低药物不良反应。 其中稳定型心绞痛患者32例，不稳定型心绞痛患者68例。所有患者 100 例 在进入研究时，均接受了至少3天的氯吡格雷 75m鲋 和阿司匹林 100 100 mg,d 抗血小板治疗，入组前每一位患者按顺序编码，抽取密封的 信封获得随机分配序号，单号入组泮托拉唑组:即在阿司匹林和氯吡格雷 双联抗血小板的治疗的同时加用泮托拉唑 20m‖d ;双号入组对照组 50 例 :单纯给予阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗。采集两组患者住院期 间的化验结果及临床观察数据，如PCI术前24小时及术后第7天查血小板 聚 集率、血常规、血小板、血红蛋白等试验室数据的变化情况，术后1个月 随访心血管事件及出血事件。两组患者均除外新发其他疾病如外伤等，及 各种原因 如失访、未能按要求定期复查数据不完善、患者拒绝继续合作 中文摘要 要求中止试验等 未能完成实验者。 结果:泮托拉唑组和对照组二磷酸腺苷 adenosine 诱导的血小板聚集率分别为29(93士1 临床事件。泮托拉唑组和对照组便潜血阳性率治疗前为10(9,和 拉唑不降低PCI术后氯吡格雷对血小板聚集率的影响，不增加临床心血管 事件的发生率，同时可明显降低患者消化道出血事件发生率。 结论:氯吡格雷与PPI合用时可能会因为共同竞争CYP同工酶的相同 结合位点而发生药物间的相互作用。但泮托拉唑与其他PPI有所不同，其 在酸性环境下会被很快激活，且只与位于质子泵质子通道上的半胱氨酸序 托拉唑还具有独特的II期代谢途径，当有其他药物在I期代谢时，它可通 过II期途径代谢，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少了体内 药物间的相互作用。这和我们的研究结果是一致的:在PCI术后应用氯吡 格雷抗血小板的同时加用泮托拉唑预防和治疗出血事件的发生，没有影响 氯吡格雷抗血小板聚集的作用，也没有增加PCI术后1个月内的心血管事件 的发生率。 关键词:氯吡格雷;泮托拉唑;血小板聚集率;质子泵抑制剂;细胞 色素P450酶系统;PCI Innuenceof onthe actionof pantoprazoleantiplatelet clopidogrel AbSTRACT FrenchProfessorGilard me i11 ObjectiVe:Since proposedvie、vpoint that effectof Janu叫2008 omeprazole砌uences觚ti-platelet clopidogrel， researCh havebeen marly Viewpointsmised;however，me present and research arereViewalld na: ture(Thereisno mosUy belong observato巧in infonnationnoristllere forward―lool ing evidence矗 omrandomclinical cmlled inVolVe experiments(Observato巧researChmay many t11ere haVebeennostatisticalmodelsmat or f(actors，and effectivelyadiust eliminatesuch confoundingfIaCtors(MoreoVer，me m萄ori够 ofeXisting researchtal esPPIasa hasnotconductedon PPI cohort，and analysissingle havesho、vn mePPlwill innuence varie够(Studies mainly effectofclopidogrel willincreasemus throu曲CYP450system，which occlm(enceof瓤lVersecardiovascularevents andthusi11creaset11eriskof re础nission( tlle metabolicf(unctionsand However， sitesof binding aredif(ferentt11a11础er t0the pan幻prazole PPI，less of prone colnpetitiondrug metab01ismandwithfewer aimstouse em秒mes druginteractions(T11is咖dy aStlle matterofthe sothat pan-toprazolesubjeCt wecanle锄 more experiment aboutthei11nuenceof ont11erateof pall幻prazole clopidogrelplatelet and climcalevemsaRer use t11eresults ag铲egation PCI，and to殉(engmen interventional仃eatmentofcardiovascular clillical care early diseases，raise mecase reduceunto、? ardeffIect leVel，cut f(atal时andcripplingrate，and of medicine( Methods:Clillicalda:ta自om88cases ofpercutaneouscorona珂 6(om March2009t0 1latt11e intervention PCI surge巧patients Janua巧20 Second of Provillcewere HospitalHand觚C时，Hebei selecteda11d a11alyzed( 55 There、粑remale female of65(8士6(17 cases，33 cases，wi也an aVerage age were24 wim 64 years(There patientsstable锄ginapectoris锄d patiems 3 英文摘要 。 一―――――――― _―――――――――――――――――――_――――_――?―――――― -――――_――――――――――――――_―一 were clopidogrel w砒lunstable patientsgiVenauspirin孤d anginape酏oris(AU anti-plateletag酽 gation?? OOm酣 to舳n曲en 75m眇Aspi血l clopidogrel diVidedinto俩o andcont】?l were group They randomly groups，pantoprazole t11e a11dodd iIlaccordallcewi吐l eVen group，assigned PPI p跗toprazole and oft11e selected47 w池 number group patients，讹 ated patients(Pant叩razole aSwenas and mer 印y( pan幻prazole aspiriIlclopidogreldual枷iplatelet 41 were a11d selected aspi血 l Control cases，WhichsimplygiVen group wimoutuseof chlorine mer印y p觚 toprazole( Grayantiplatelet Imidacloprid beforcPCI Two of t00kconventionalchecl【s surge巧， groupspatients and routine，liverkidrley如nction， bloodlipids锄d includingblood，urine，men routine缸(eatment soon(Other nitrates，p options mcluding consentbefore s锄e(An meinfomed etC( were eligmlepatientssigned of adversecardioVascular de缸h， eIu(ollment(Incidence events cardiac m旬or acute Vessel nonfatal in胁ction，urgenttarget nlyocardial subaCutestent缸ombosis，aIld蚰roke andbleeding observed( 科was induced ratesof group Results:ADP aggregationpantoprazole platelet andcon仃(01 were29(93士10(48,and group ischemiaat8(7,and incidenceofmvoc羽ial eventswere occult andnoseriousadverseclinical rateof andcontrol was blood PantopraZole哥oup group positive at aRer observed 1 monthPCI，was lO(9,aIld4(3, P O(432 ，which，aRer stent 2(2, a11d 1 coronaD， 7(4, P O(035 respectiVely(?prazole 0n tlle a:telet ef(feCt didnotreduce implantation a11ti-plclopidogrelpreVentiVe could reduce廿 1eincidence cardiovasCular signific眦1y evems，whilepatients events( ofbleeding mat m caIlbe concluded Discussion:it p?叩谢? itor prot|Dn bearesultofCo眦mCYP in combination may isozymes w池clopidogrel 也e siteWhere iIl_teraCtions saI】?competitivebinding drug shows也at doesnotcause ef(f(ectof researCh Pan(topraZole anti―platelet t0me f(aCtors: t0be due following c10pidogrelweakened，probably 4 ?? 英文摘要 _――――――――――――――――――――――――――――― _―――――――――――――――――――――――――――――――一 distinCt矗(omother meir and being PPI，and pantopraz|oleomepraZole，their inthemetabolic ofsul斯base i11也etransf(er process(nsa伍 n时to role its 19mibition is forCYP2C low(ESpecially CYP450(dependentenzyme alsohas manotherPPI(In unique amnit、ris衍lower addition，p锄opraZole are atfirst mereomer metabolic如nctions(?men stage second(stage dmgs call to1ess stagemetabolism，1eading metabolism，itgo仕lrou曲second andmus me of meta_bolism drug competitiondrug eI亿ymes reducing tllebasisof and int11e aspirin interactions short，0n usingplatelet body(111 on does hasn0innuence aCtion，nor after antiplatelet PCI，usingpantoprazole aRer C砌iovascular occurrencerateof itincreaset11e PCI(Using theriskof tI(act a_髓rPCIcan the tractandre 1uce digestiVe digestive protect hemo砷age( P1atelet wards:Clopidogrel;Pant叩razole; Key h山ibitors;CytocllromeP450En巧me P眦lp Cor ona巧Intervention _ 一―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――一 5 研究论文 泮托拉唑对PCI术后氯吡格雷抗血小板聚集率的影响 (址!叁。 刖 罱 样斑块增生或合并血栓形成，造成管腔狭窄、阻塞，引起冠状动脉供血不 足、心肌缺血或坏死的一种心脏病。随着人们对冠心病的认识和诊疗水平 不断深入，经皮冠状动脉介入治疗 percutaneous 已经成为目前解决冠脉狭窄最常用的治疗方法之一。随着药物涂层支架的 广泛应用，联合应用阿司匹林和氯吡格雷亦成了预防支架内血栓形成的最 有效的药物【1】。双联抗血小板治疗可能增加患者出血机会，最常见的是消 化道损害，引起消化道溃疡及出血【2】。而质子泵抑制剂 protonpulnp 年来有研究发现【4】，PPI药物会降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用，从而 增加PCI患者再发心血管事件的风险。但是也有研究认为巧]，不同的PPI 对氯吡格雷抗血小板作用的影响不同。泮托拉唑为新一代质子泵抑制药， 其在弱酸环境中比同类药物，尤其是奥美拉唑、兰索拉唑更为稳定，其对 他药物作用时，还具有独特的II期代谢途径，从而使药物代谢酶系的竞争 性作用不易发生，体内药物间的相互作用减少珀]。本实验旨在通过选用 泮托拉唑为实验对象，进一步了解泮托拉唑对PCI术后氯吡格雷抗血小板 聚集率及临床事件的影响，以助增强对心血管疾病治疗的早期干预力度， 提高临床治疗水平，降低病死率和致残率，降低药物不良反应。 材料与方法 1对象和分组 1(1入选病人 稳定型心绞痛患者32例，不稳定型心绞痛患者68例。 1(2(2依从性差，不愿参加本试验观察，或估计不能完成本临床观察者; 1(2(3参与其他临床试验而影响本研究指标观察者; 1(2(4 2周内发生急性心肌梗死的患者; 1(2(5入组前服用氯吡格雷不满72小时; 1(2(6血红蛋白低于909,L;血小板计数低于100×10札; 1(2(7对泮托拉唑、阿司匹林或氯吡格雷过敏或有禁忌; 1(2(8入组前1个月内已服用PPI; 1(2(9肾功能衰竭或肝病者、有药物过敏史; 1(2(10孕妇、哺乳妇女、胃泌素瘤及其他肿瘤患者。 1(3分组 和阿司匹林 100 mg,d 治疗的患者，同意进入试验时，签署知情同意书， 共选取lOO例。这些患者PCI术后均给予氯吡格雷 前7天1 50m‖d、 第8天 100的随机分配序号放入密封、不透光的信封中，每个合格的受试对象随 机抽取一个密闭信封，产生随机分配序号，单号入组泮托拉唑组 50例 : 即在阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板的治疗的同时加用泮托拉唑 板治疗。 由于各种原因泮托拉唑组失访3例患者，1例患者未按要求定期复查， 最终入组46例患者;对照组无失访患者，但2例患者未能按要求定期复查， 2例患者要求终止试验，最终入组46例患者。 主要参数及药物治疗情况的比较，包括性别、年龄、体重指数、血小板计 数、血红蛋白、便潜血阳性隋况，应用p受体阻滞剂、他汀类药物、ACEI 类药物、硝酸酯类药物、钙通道阻断剂，差异无统计学意义，两组入组病 例均衡性良好。 2研究方法 2(1试验设备及主要药品 研究论文 诱导剂:二磷酸腺苷 adenosine 阿司匹林:拜阿司匹灵 德国拜耳医药保健有限公司，批准文号: H20080331 氯吡格雷:波立维 杭州赛诺非安万特制药有限公司，批准文号: J20080090 泮托拉唑:潘妥洛克 德国安达制药有限公司生产，批准文号: H20070343 2(2监测化验指标:泮托拉唑组及对照组患者其他治疗基本相同，如 常规应用硝酸酯类药物、p受体阻滞剂、他汀类药物等。 术前:两组患者PCI术前24小时内常规检查血、尿、便常规+潜血、肝肾 功能、血糖、血脂、电解质、凝血功能、CK(?、心电图等。 术后:在PCI术后第7天晨起空腹，均监测ADP诱导的血小板聚集率及常规 检查，如血、尿、便常规+潜血、肝肾功能、血糖、血脂、电解质、心肌 酶、CK-?、凝血功能、心电图等。 2(3数据采集及随访方法 采集两组患者住院期间的临床表现及化验结果，术前24小时及术后第 7天晨起空腹抽取静脉血，测定相关试验指标。术后1个月内定期电话随访 及门诊复查，此期内患者所有心血管事件及出血事件。两组患者均除 外新发其他疾病 如外伤等 及各种原因 如失访、未能按要求定期复查 数据不完善、患者拒绝继续合作要求中止试验等 导致未入组试验的患者。 2(3(1心血管事件:心血管事件:包括心源性死亡、急性再发心肌梗死、 c 紧急靶血管血运重建 包括P I或冠状动脉旁路移植术 、亚急性支架 内血栓形成和新发脑卒中。非致死急性心肌梗死的诊断:心脏生物标 志物 附 增高或增高后降低，至少有1次数值超过参考值上限，并有以下 至少l项心肌缺血的证据: 1 心肌缺血临床症状; 2 心图出现新的心肌缺 血变化，即新的ST段改变或左束支传导阻滞。CK-?升高高超过正常上 限的2倍为PCI相关的心肌梗死。 2(3(2出血事件:包括大出血和小出血。大出血定义:致死的或临床明显 的出血，如颅内出血或导致血红蛋白下降 509,L，需输血或住院处理的 消化道大出血。小出血定义:除大出血外的便血、大便潜血阳性、牙龈出 研究论文 血或直径 2mm的皮下出血以及尿常规检查有红细胞等。 2(4血小板聚集率的测定 血小板聚集率测定常用的方法是采用比浊法，ADP诱导的血小板聚集 率测定是一种广泛应用的评价氯吡格雷反应性的方法。主要步骤为:取外 混匀，以500r,，min，离心l Omin，提取富含血小板血浆 platelet(richplasma， O r,min，离心1 PI心 后，剩余部分再以3000 min，提取乏血小板血浆 platelet-poor 加至PI冲及PPP中，加入ADP后立即持续匀速混匀 延误可造成不凝集 ， 集仪描记血小板聚集曲线。主要指标:测最大聚集率及斜率，测量结 果用百分率 , 表示。 2(5统计学分析: 使用sPSSl7(O统计软件进行统计分析。其中计量资料用x士s表示， 两组间的比较采用t检验;计数资料用频数表示，两组间的比较采用f 检验。P O(05，显示差异有统计意义。 结 果 见表2 ，提示氯吡格雷能明显抑制血小板聚集功能，而泮托拉唑对氯吡 格雷抗血小板聚集的作用没有明显影响。 8(7, 出现心肌缺血发作，表现为胸痛发作伴随心电图ST―T改变，两 高于正常值2倍，对照组有2例 4(3, ，两组间差异也无明显统计学意义 P O(593 。 3泮托拉唑组及对照组PCI术后均未发生心血管源性死亡、急性心肌梗死 或者接受血运重建治疗如再次行PCI术及行冠状动脉旁路移植术。 研究论文 加为8例 17(4, 其中:卅，2例;++，4例;+，1例 ，两组间比较 有统计学差异 P O(035 。 Tablel ofPCI and ComparatiVestudy pre-operation Pantoprazolegroup controlIedinclinical conditionsandtreatment group ef(fectiveness Project P 脚ct group 46 vaIue ‘珊:麓:?P ?j :鉴:r 兀 P罨燮kc曙恐嚣p“监:矸h-ue、 7 „, CaSeS， Gender,male【cases , 128 60(8, 23 50, 1(1 0(294 AgeO?rs'x士s 66(8士5(57 64(77士6(89 1(56 0(1215 BOdvmassindex 面m2，-士s 265士256 263士1崩 o(378 0(705 卜blockerIcas鹤 , 】 33 71(7, 39 84(8呦 2-3 0(129 Statins【cas舒 , l45 97(8, 4l 89(1呦 1(605 O(205 ACEI 24 52(2, 1(577 O(209 dmg【cases , 】 18 39(1, Nit均to 1(533 0(216 dmg 42 91(3呦 38 82(6, CalciumchanneIbIockers 6 13, ll 23(9呦 1(804 0(179 【cas鼯 , 】 PlateletcOunt 215??02士6 1??6 222??95蜕95-o??68 o??5 ×109几，-士s 134(28士9(8 132(7士9(18 0(78 O(432 HemogIobi? g，L，x士S 0(6 肌钕a巢:篓黜帅10砌 5 10(9, 2 4(3徇 l8 o(432 11 研究论文 Table2 of PCI and ComparisonpostoperationPantoprazolegroup in examinationandoccuranceofclinical controUed groupexperimental eVents 研究论文 讨 论 1氯吡格雷抗血小板凝集的作用机制 氯吡格雷是新型二磷酸腺苷 ADP 受体拮抗剂，是一种抗血小板药 物，已广泛应用于急性冠脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗的抗血栓治 疗。其本身不具有抗血小板活性，但氯吡格雷通过氧化作用形成2(氧基( 氯吡格雷，然后再经过水解形成活性代谢物，可与血小板膜表面ADP受体 结合，从而阻断二磷酸腺苷对腺苷酸环化酶的抑制作用【71，抑制纤维蛋白 II 原受体GPb,IIIa活化，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPII b,?Ia受 体结 合，从而抑制血小板相互聚集【81。但是至今还没有分离出产生这种作用的 活性代谢产物。除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血 小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。值得指出的是氯吡 格雷经生物转化后并不是抑制磷酸二酯酶的活性，而是通过不可逆地修饰 血小板ADP受体起到抑制血小板聚集作的用。氯吡格雷生物活化过程主要 各种影响CYP450同功酶的因素都会影响到氯吡格雷抗血小板凝集的作 酶的药物均可使氯吡格雷的药代动力学发生改变，使其转化为有活性的代 谢产物的速率减慢，从而减弱其对抗血小板凝集的作用。而且有多篇文献 同功酶CYP2C19功能正常病人发生心肌梗死、卒中和支架血栓甚至死亡 等心、脑血管不良事件的发生率明显增加。同时有文献报道【12】:CYP2C19 同功酶基因多态性的存在以及其基因多态性与酶活性密切相关，为氯吡格 雷发挥抗血小板凝集作用的关键酶，影响PCI术后再发血栓事件。 2PPI的作用机制及代谢及途径 PPI是特异性抑制nK+(TP酶活性的药物，其均为弱碱性苯并眯唑类 化合物，随血液进入胃壁细胞的分泌小管和泡腔，与该处浓度很高的H+ 结合，造成药物局部浓集。PPI与盯结合后在酸作用下进一步形成活性产 物磺酰胺基化合物，再与质子泵半胱氨酸的SH基特异性结合，使之失活， 从而抑制其泌酸功能。大多数PPI对质子泵的抑制均不可逆，因此只有新 研究论文 的质子泵产生，壁细胞才恢复泌酸功能，所以PPI药效比血浆药物半衰期 长，通常每天用药1次，药效可持续24小时。PPI对功能活跃的“活性泵" 结合能力强，对“静息泵”亲和力差，质子泵更新在夜间活跃，新生质子泵 活性强，加上晨早是壁细胞兴奋期，此时产生大量“活性泵’’，故早晨餐前 服药，抑酸作用最强。 功酶代谢的药物将可能与PPI发生药物相互作用。多数PPI代谢的主要途径 亲和力以及对同功酶抑制力不同，故参与它们代谢的CYP2C19同功酶和 CYP3A4同功酶的比例及其他代谢途径也不尽相同。因为绝大多数药物间 相互作用是共同竞争酶的相同结合位点的结果，而两种或者多种药物相互 作用的程度及结果取决于每种化合物与其相关同工酶的相对亲和力的大 小、药物的浓度的高低等，相对高亲和力大及相对底物浓度高的药物与相 关同工酶结合力高并抑制相对低亲和力低、底物浓度低的药物的生物转 化。 Li教授掣13】进行的一项体外研究使用了人类肝脏微粒体制备物 livermicrosomal 1 humaJl preparations，mM 和重组CYP2C 美芬妥英4’(羟基化及R-奥美拉唑5(羟基化，在人类肝脏微粒体或者重 组 性抑制作用。 3PPI对氯吡格雷抗血小板聚集作用的不同观点 近几年来，PPI对氯吡格雷抗血小板聚集作用的影响引起越来越多的 关注，PPI是否降低会氯吡格雷抗血小板凝集力也就有了多种不同结论。 3(1早几年的研究结果认为，应用氯吡格雷的同时应用PPI可降低氯吡格 雷的抗血小板凝集作用，其主要原因是它们代谢的同功酶主要是 研究论文 位点而发生药物间的相互作用，从而使氯吡格雷抗血小板活性降低n4。1 卯。 Gil硼等?们通过实验较早的发现奥美拉唑对氯吡格雷抗血小板聚集作用 有不良影响。该实验通过观察了124例PCI术后的冠心病患者。按实验要 求随机分为奥美拉唑组和安慰组，奥美拉唑组服用阿司匹林、氯吡格雷的 同时，服用奥美拉唑;安慰组服用阿司匹林、氯吡格雷的而不服用奥美拉 唑，实验结果表明奥美拉唑组比安慰剂组的临床事件明显升高 P O(01 ， 提示奥美拉唑降低了氯吡格雷的抗血小板凝集作用的药效。之后多项研究 证实急性冠脉综合征患者在应用氯吡格雷抗血小板治疗的时候加用奥美 拉唑组能增加急性冠脉综合征再发的可能n7d如。但对除奥美拉唑之外的 其它PPI是否降低氯吡格雷的抗血小板凝集作用报道并不多。 3(2也有一些研究结果与上述结果得出相反的结论啪’2?，有在临床事件 的随访方面回顾性研究结果表示:统计心血管事件患者应用氯吡格雷的同 时，分别应用五种不同的PPI-奥美拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、兰索 拉唑、泮托拉唑，结果表明，氯吡格雷合用PPI与再发心肌梗死、支架内 血栓形成、心血管死亡等风险无明显的相关性。这项研究为回顾性研究， 观察统计例数较大，同时比较了目前较常用的五种PPI，数据可信度大。 但是泮托拉唑组的观察例数相对较少 1, ，而且没有对其进行单独分 唑与氯吡格雷同时应用，并不增加心血管事件的发生率，而其他PPI 奥美 拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑 则增加心血管事件的发生率，表明PPI是否降 低氯吡格雷抗血小板聚集作用可能与不同的PPI药物有关。但该实验只是 单一从临床事件观察，缺乏充足的实验室证据，其意义有待于评估。 4本研究选用的PPI为泮托拉唑，因为泮托拉唑相对其他PPI药物能更快速 抑制矿(K+(ATP酶的活性和氢离子转运，对基础胃酸分泌和刺激状态下的 胃酸分泌均有抑制作用，在抗胃酸分泌能力、缓解症状和治愈消化道黏膜 损害的临床效果方面优于其他抗酸药物。 依赖较小，同时也有研究陇1表明，泮托拉唑的抑酸效果和药物代谢与 谢途径，当I期代谢途径有其他药物作用时，其能通过II期途径代谢，从 而 研究论文 使药物代谢酶系的竞争性作用不易发生，体内药物间的相互作用减少。 本研究共收集了92例需行PCI手术患者，统计并总结PCI术前泮托拉 唑组和对照组的临床资料各项主要参数及药物治疗情况，包括性别、年龄、 体重指数、血小板计数、血红蛋白，大便潜血情况，应用D受体阻滞剂、 他汀类药物、ACEI类药物、硝酸酯类药物、钙通道阻断剂，均衡性良好， 差异均无统计学意义。在PCI术后第7天进行的血小板聚集功能检测显示: 由ADP诱导的血小板聚集率在泮托拉唑组和对照组之间差异无统计学意 说明泮托拉唑对氯吡格雷抗血小板聚集的作用没有明显不良影响。根据本 研究中在PCI术后1个月中临床随访资料显示:泮托拉唑组及对照组PCI 术 后的心肌缺血发作分别为4 8(7, 、2 4(3, ，差异没有统计学意义 死亡、急性心梗及接受血运重建等心血管不良事件及明显出血事件，之间 差异无统计学意义，说明短时间内同时服用泮托拉唑没有增加短期心血管 事件的发生。泮托拉唑属于新一代质子泵抑制剂，对消化道的保护作用和 消化性溃疡的治疗与奥美拉唑等效，而对于改善疼痛症状，泮托拉唑比奥 美拉唑疗效更佳。在本研究数据中，虽然泮托拉唑组及对照组均无致死的 或者临床明显的出血病例，但泮托拉唑组便潜血阳性患者由术前5例 17(4, 。提示阿司匹林和氯吡格雷合用有导致消化道损伤，尤其是本试 验中便潜血阳性率的增加 P O(035 ，而泮托拉唑对于双抗血小板所导 致的消化道损伤和出血有一定的预防及治疗作用。而且从本研究数据中 PCI术后复查血红蛋白的结果看来，虽然两组病例中血红蛋白值未见显著 降低出现严重贫血，但对照组血红蛋白值由术前测定的 i 132(7圭9(18 同样也可以提示泮托拉唑有减少消化道出血的作用。 由此可见，在治疗心血管事件中应用氯吡格雷和阿司匹林，短期内加 用泮托拉唑，可以起到保护消化道粘膜，减少消化道出血的发生，同时加 用泮托拉唑没有影响氯吡格雷抗血小板聚集的作用，也没有增加心血管事 研究论文 发生率。 本研究为前瞻性、随机临床研究，具有一定的临床参考价值，对泮托 拉唑应用于临床中处理心血管事件而应用抗血小板凝集药物后出现的消 化道出血的预防及治疗提供了一定的理论依据，但也存在着不足之处，如 比浊法测定血小板聚集率存在一定实验误差【231、入选病例数不够多、观 察 及随访时间较短而未能观察其远期效果、研究结果尚不能推广到其他PPI 与氯吡格雷联合应用的情况，因此仍需要更为准确的监测指标及更大规模 和更长时间的临床研究来评估包括泮托拉唑在内的其他PPI与氯吡格雷 合用可能产生的不良反应。 结 论 在PCI术后应用氯吡格雷抗血小板的同时加用泮托拉唑可预防和治疗 消化道出血事件的发生，对氯吡格雷抗血小板聚集的作用没有影响，也没 有增加PCI术后1个月内的心血管事件的发生。 研究论文 参考文献 1 Sabatine a1(Additionof to MS，Carulon CP，GibsonCM，et c10pidogrel and for inf(arCtionwith fibrillolytictller印ymyocardial aSpirin ST-segment eleVation(?西纠，心d2005;352:1179-1189 2孙沂，樊宏伟，张振玉，氯吡格雷对胃肠道的损害及其防治(世界华人消 化 杂志，2009，17:1849(1854 3 Bhatt a1(ACCF,ACG,AHA2008 DL，Scheim锄J，Abr出amNS，et expert consensusdocumenton risl sof reducil玛megast]rointestinalamiplatelet a11dNSAJDuse:a of廿1eAmericanof t11erapy r印ort Ca】 rdiology College T乏峪kForceonClinical Foulldation ConsensusDoc啪ems(JAm Expert C01lCardiol 2008;52:1502―1517 4 Gilam a1(Influenceof onme M，AnlaudB，ComilyJC，et omepraZole actionof associatedwith 觚tiplatelet clopido莎el aspirin:the OCLA raIldomized，double-blmd OmeprazoleCLopidogrelAspirin AmCollCardiol1:256―260 study(J 2008;5 5 EM，et ML，BraunwaldE，AmmaIl O’D0noghue e行eCtaIldclinical of a11d wi也 orwithouta e佑cacyclopidogrel prasugrel ir山ibitor:an of铆oralldomised proton―punlp a11alysis trials(L觚cet 2009;374:989―997 6陈莲珍，杨听(氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用探讨(临床药物治疗 杂志，2009，7 3 :25(30 7 GeigerJ，BrichJ，HonigLiedl只et ofhumaIl a1(SpecificiInpairment ormediated tlle plateletP2Y AC ADPrec印t signalingby antiplatelet An耐oscler11聃mbVasc 11 hugclopidogrel Bi01，1999，1 9 8 :2007-20 8 Jm，PfliegerAM，et of metab01ismm SaVip，Herbert a1(Importancehepatic methie ridine Biochem 也e枷aggregatingaCtiV时of nopy clopid0铲el Phamlacol，1 992，44 3 :527-532 9 Beitelshees AL，Mcleod HL，Cl叩idogrel st印s tow矾s caure Anerioscler’n叭'mbVasc patiem Biol，2006，26 8 : 168】(1683 研究论文 1O JL，CloseSL，W_iViottSD，eta1(Cytocllrome Mega P450Polymo啦 isms and t0 ResponseClopidogrelNEn酉JMed，2009，360 4 :354―362 1l Simon aU(Geneticdeterminants of T'V(erstuyRC，Murielle?? ，et to andCardioVascularEVentsN J ResponseClopidogrel Engl Med，2009，360 4 :363-375 137(140 13Li TB，Ahlstl(ömM，et of XQ，Andersson a1(Conlparisoninhibito巧 ea’ectsofme protonp1-mlp??inhibitir培mugs on hu】man P450 lansopraZole，p枷opra亿ole，a11drabepra忆01e cytocl?Dme aCtiVities(Dru92004Aug;32 8 :821-827 14Gerson QProton a11dtheir LB，嘣ad瓶10poulospllmp汕ibitorsdmg inter枷ons:锄eVidence-basedJG础oenterol a:tol approaCh(Eur Hep 2001;13:611―616 15 D，Moram J，et of inhibitors Sibbing T，Stegherra1(ImpaCtprotonpump onme e船ctsof Haemost O1: 2009; 1 antiplatelet clopidogrel(啊:1romb 714(719 16Gilard a1(Innuenceof onme JC，et M，AmaudB，Conlily omeprazole actionof associatedwith antiplatelet cl叩idogrel aspirin:t11e OCLA 啪domized，double-blind Omepraz01e CLopidogrelAspi血1 AmCollC莉iol 1:256―260 咖dy(J 2008;5 17 MichaelMaddoxThomas Ho a1(础 skofAdVerse E Li，et M，W_锄g witll of OutcomesAssoCiatedConcomitantUse andProton C10pidogrel Acute AMAM卸ch P啪叩InhibitorsF01lowingCorona巧S ，11drome(J4， 2009(vol301 l8 a1(A oft11e Juurl址DN，GomesT'KoDT'etpopulation-based咖dy dmg b intera以0ne_t、?een iI“bitorsand pump proton clopidogrel(CMAJ 2009;180:713―718 19Aubert a1(Protonillllibitorse腩Ct RE，EpsteinRS，Teag砌en风et p啪p on efrectiVeness:tlleMedco outcomes clopidogrel clopidogrel study( 1 3998 CirCulation(2008;118 1 5，Abs 8 :s-8 研究论文 20 of Siller-Matula a1(E虢cts and IM，et JM，SpielAO，Lang pantoprazole on inhibition Heart J(2009， 157: esomepr:lzoleplatelet byclopidogrel(Am 148(e1(148 21 SteVen a1(Baseline inllibitor EM，Danielle PD，Tracy MB，et protonpunlp useisassocatedwithincreasedc莉 iovasculareventswitIlandwimoutme i11the 11 1 useof CREDOtrial(Circulation2008， 8:85 clopidogrel 22Sakaj N，KitaT，eta1(CYP2C19and T，Aoy锄a genotyp ph锄aco kmeticsofthree irdlibitors ects(PhamRes， protonpump healmysubj 200l，1 8 6 :721-727 23U1richTheo a1(?lriables Seyf(ert，H甜meloreHallbelt，Anette、厂0垂，et b100d wh01e innuencingMultiplate i?1pedanceplateletaggregome(时and tulrbidimetric in aggregationhealthy(PlateletS，2007，l8 3 :199-206 platelet ? l 综 述 综述 氯吡格雷与质子泵抑制剂的相互作用 2008年以前，众所周知，质子泵抑制剂 proton似】mp 预防和治疗因服用抗血小板，尤其是阿司匹林联合氯吡格雷 Dual 剂是治疗和预防阿司匹林和非甾体抗炎药相关胃和十二指肠损伤的首选 药物，临床上同时服用阿司匹林与氯吡格雷的患者，大多数常规给予奥美 文章，提出了PPI与氯吡格雷相互作用的问题，发现同时服用氯吡格雷的 患者加用奥美拉唑，其抗血小板效力明显降低【3(41。一石激 起千层浪，2009 各有一项回顾性研究认为，氯吡格雷与PPI之间可能有潜在的相互作用， PPI的使用可能会增加心脏病再次发作的风险【5l。随后的多项研究开始了 对氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用的争论，最先提出反对意见的是同年 在AHA大会上发表的C砌三DO的研究亚组分析，评价分析了氯吡格雷加 用质子泵抑制剂的患者与加用安慰组相比，死亡、心肌梗塞或中风的终点 指标并不增加，表明联用PPI与氯吡格雷无不良反应【6】。至今，据现有文 献及相关报道，超过8项的大型研究报告了合并服用氯吡格雷与质子泵抑 制剂的患者中，心血管临床结果的不同结果。其中4项 PezallaeAubert【引， 都是将PPI作为一个组群，未就单个PPI品种进行分析。支持氯吡格雷合 用PPI使得其抗血小板效应降低的资料及研究均属于观察性研究。尚无前 瞻性、临床随机对照试验的证据。观察性研究可以产生诸多混杂因素，且 没有有效的统计学模型调整消除混杂因素。大多数实验都围绕氯吡格雷及 质子泵抑制剂的代谢途径、氯吡格雷的基因多效性、临床事件等展开。争 论是真理的基石，如何客观看待质子泵抑制剂与氯吡格雷相互作用的争 议，本文将从以下几个方面在此作一综述。 综 述 1氯吡格雷引起消化道出血的风险 1(1单一比较阿司匹林与氯吡格雷消化道出血的风险 阿司匹林与每日服用75mg氯吡格雷的患者相比，虽然氯吡格雷组消化道 溃疡或出血的风险在一定程度上有所增加。发表在《新英格兰医学杂志》 上的一项为期12个月前瞻性研究【15】指出:“在有阿司匹林诱发溃疡出血 史的患者中，使用阿司匹林加PPI比改用氯吡格雷对预防反复性出血的效 果要好。"该实验选取由于服用小剂量阿司匹林发生上消化道事件且溃疡 愈合及幽门螺杆菌根除的患者，随机双盲分为两组，其中一组继续服用阿 司匹林联合埃索美拉唑，另一组改为氯吡格雷替代，观察12个月比较两 组的差异，结果表明改为氯吡格雷组发生上消化道事件的比例 8(6, 显 著高于阿司匹林联合埃索美拉唑组 O(7, 95,CI3(4(12(4，P O(001 。 另一项小型随机试验也得到同样的结果 阿司匹林与泮托拉唑组上消化道 事件为O,，氯吡格雷组13(6, 。 这些研究结果与当前的抗血小板治疗指南相反。数据表明，氯吡格雷 替代阿司匹林对于存在胃肠道出血高危因素的患者并非合理而安全的治 疗策略。 1(2双联抗血小板治疗消化道出血的风险 氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗是预防PCI患者血栓事件发 生的金标准【l】。双联抗血小板治疗，虽然能显著减少心血管事件，但却 能 明显增加消化性溃疡、甚至其相关的消化道出血等胃肠道并发症的发生 率。全球急性冠脉综合征注册研究 瓯,CE 显示，急性冠脉综合征 ACS 患者合并大出血的发生率为2(3,,4(8,，其中消化道出血占31(5,，ACS 合并胃肠道出血患者死亡率高达36(3,。无痛性上消化道出血 UGH 大多发生在治疗早期，而且与应用抗血小板药物的剂量、时间相关。CIJI也 研究显示，消化道出血发生率的发生率，阿司匹林 200m曲联合氯吡格雷 75mg 组 4(9, ，明显高于小剂量阿司匹林 100 u6J。随机对照研究表明，ACS患者在阿司匹林基础上加用氯吡格雷，相 对于单独服用氯吡格雷或阿司匹林的患者，所有的出血事件增加50,， 趁 , 一 综 述 观察30天，在既往有消化道溃疡并出血的高危人群中高达12,，UGH 发生率约为1(3,【17’1引，是单一应用阿司匹林或氯吡格雷治疗的2, 4倍 u9】。另一项实试验，观察PCI术后患者服用双联药物，在1年和2年的 累计消化道出血率分别为4(5,和9(2,【201。 氯吡格雷是否直接引起黏膜损伤仍不十分明确，现有证据提示其可 能不引起新的溃疡形成，但可能由于影响止血功能而引起原黏膜缺损或 瘢痕的再出血。目前氯吡格雷对消化道损伤的作用机制尚未明确。在溃 疡愈合的过程中，血小板聚集具有重要作用，它通过释放各类血小板生 长因子，促进血管生成、加速溃疡愈合。而氯吡格雷与ADP结合后可能 抑制了各类血管生成前驱因子 如血管内皮生长因子 的释放，从而干扰溃 疡的愈合【2】。 2氯吡格雷与PPI相互作用机理 2(1氯吡格雷的代谢途径及影响因素。 氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，其是一类新型的噻吩吡啶衍生 物，在体内通过氧化作用形成2―氧基(氯吡格雷，然后经过水解形成活性 代谢物 一种硫醇衍生物，尚无检测方法 。该活性代谢物与血小板P2Y12 受体不可逆地结合，阻断二磷酸腺苷 ADP 对腺苷酸环化酶的抑制作用， 通过促进环化腺核苷一磷酸 c触唧 依赖的血管舒张刺激磷蛋白的磷酸 II 化，抑制纤维蛋白原受体GPb,?Ia活化，从而抑制血小板聚集【211。这 研究显示，氯吡格雷的反应具有较大的个体差异，近期一些研究对此关注 日益增多，相关研究显示，氯吡格雷弱代谢者占服用氯吡格雷的患者的比 内氯吡格雷活性代谢物水平降低，导致患者PCI术后相关风险 支架内血 栓形成、心肌梗死和死亡 增高。这些研究结果提示对于支架植入患者氯 吡格雷反应性的预测非常重要。但此项结论国际上争议颇多，其他的如遗 传或非遗传学因素，也可能有重要作用。由此可见，基因多态性及药物相 互作用等影响CYP450同功酶的因素都会影响氯吡格雷抗血小板的作用。 2(2 PPI的代谢途径及影响因素 综 述 人群中的血浆停留的时间远远大于EM人群，其胃内的平均pH值远高于 EM者【241，因此抑酸效果更为明显。 不同PPI的抑制胃酸能力，药物相互作用各有不同。泮托拉唑不易发 生药物代谢酶系的竞争性作用原因主要是因其有两条独特的硫酸化I相 及II相代谢旁路，当I相代谢旁路有其他药物参与代谢时，还可以通过II 相旁路代谢，从而减少了体内药物间的相互作用【25l。埃索美拉唑是奥美 拉 唑的左旋异构体，和奥美拉唑相比其代谢比例以及与酶的相对亲和力有差 异，所引起药物的相互作用更少，具有较强抑酸力。雷贝拉唑受CYP2C19 和CYP3A4影响较少，因为其经还原消除且无需代谢酶介导，但其代谢产 物雷贝拉唑硫醚对CYP2C19具有较强的抑制效力。 2(3氯吡格雷与PPI相互作用机制 径也主要通过CYP2C19。故两者合用时的药物相互作用，可能因竞争 CYP2C19的同一结合位点而发生【26’271。 而与CYP450同工酶相对亲合力的大小会对抑制程度和结果产生影 响。高亲和力的药物将与酶结合并抑制低亲和力药物的生物转化。 Li【28】等做的体外研究，使用了人类肝脏微粒体制备物 mM 和重组 CYP2C19 recombinant 唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑 的抑制常数 飚 。评 估不同CYP2C19抑制的效力强度和特异性。普遍认为，飚越大则对该同 工酶抑制效力越弱。结果显示，兰索拉唑为O(65(O(83岬ol,L，奥美 拉唑 其他药物对PPI的药动学影响中发现，PPI对氯吡格雷的药动学影响显示， PPI，得益于其在代谢过程中有一个转硫基过程，因此对氯吡格雷影响最 小。Small等【29】发现兰索拉唑对氯吡格雷代谢初期产生的无活性羧酸代 谢 综 述 ，但发现能使氯吡格雷抗血小板聚集效力显著降低 P O(046 ， 和氯吡格雷可能是在代谢途径水平，尤其是产生活性代谢产物的 细胞色素依赖层存在作用。 3PPI与氯吡格雷相互作用的临床研究进展 3(1支持氯吡格雷联合PPI证据 在接受抗凝治疗和或有胃肠道病史等高危患者中，PPI能够降低胃肠道出 血风险;CREDO试验【3l】提示，采用双联抗血小板患者中，不良心血管事 术后均接受氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗的患者，通过测定血 管扩张刺激磷蛋白磷酸化法 VASP 和二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率 ADP 来研究泮托拉唑和埃索美拉唑对氯吡格雷的相互作用。结果显示: 的血小板聚集率没有差异，氯吡格雷对血小板P2Y12的抑制效应无显著 L(Bh砒教授报道了一项多中心的前瞻性研究 降低;2009年Deepak 血小板药物治疗 氯吡格雷和阿司匹林 ，随机分为两组分给与奥美拉唑 事件和105例胃肠道事件。两组中临床心血管终点事件 心血管原因死亡 和心肌梗死 无明显差异。 3(2不支持氯吡格雷联合PPI的证据 目前多项研究表明，服用氯吡格雷的ACS患者加用PPI，不但会降低 抑制血小板聚集的疗效，而且会增加再入院及血运重建风险。 Gil刹等【3】一项随机研究显示，PCI术后患者接受双重抗血小板治疗 基础上，同时服用奥美拉唑，氯吡格雷的抗血小板活性显著降低，再发心 梗和再次入院风险增加;既往研究也显示，PPI可能会降低氯吡格雷对血 小板聚集的抑制作用;2009年进行的一项大型回顾性队列研究中，Ho等【9】 对8205例服用氯吡格雷的ACS患者，采用多因素分析结果，显示氯吡格 雷与PPI合用，接收PCI手术的患者在死亡或再入院风险方面，比单用氯 吡格雷增加了25,，显著增加，且PPI与不良结过之间无明显剂量(反应关 系，但在时间(反映关系上，与氯吡格雷合用有一定的阳性结果，提示接受 综 述 联合治疗时间的延长可增加PCI患者术后死亡或再次血运重建风险; 例非稳定型心绞痛患者，经常规给予氯吡格雷抗血小板。研究发现，试验 组中加用PPI的患者会增加因心梗的风险及增加再住院率。进一步的分层 分析的结果显示，不同PPI对氯吡格雷的影响亦有区别，奥美拉唑、兰索 拉唑可能会显著减弱氯吡格雷抗血小板活性，从而增加发生心血管不良 事件的风险。但泮托拉唑不增加心血管病事件。Aubert等嘲报告的初步数 据，也提示氯吡格雷加PPI可能与非致命性心血管事件的风险升高有关。 4氯吡格雷与PPI应用建议 对于上面的这些不同争议，作为临床医生不应为这些回顾性研究产生 低抗血小板药与非甾体抗炎药的胃肠风险专家共识》的修改与更新的内 容。如:双倍负荷剂量 600mg 和高维持剂量 150m‖d 的氯吡格雷 证实可比标准剂量显著改善血小板抑制，因此，对于血栓高危人群用上述 剂量替代标准负荷剂量和维持剂量;对于阿司匹林与氯吡格雷联合或单用 所增加的胃肠道出血风险，基于目前的研究结果，我们应对每一位患者均 要评估其“心血管缺血风险”与“消化道出血风险”之间的风险与获益，谨 慎 的权衡利弊，在个体化原则指导下来决定是否需要在抗血小板药物的治疗 上预防性应用用PPI;对于上消化道出血的低危人群不建议预防性应用 PPI或H2受体拮抗剂;而对于上消化道出血的高危人群 高龄，曾有胃 肠道出血史，同时应用抗凝剂、类固醇或NS甜Ds，以及幽门螺杆菌感染 者 因其发生胃肠道出血的危险性较高，可考虑应用PPI预防胃肠道出血; 根据目前研究氯吡格雷与PPI可以降低前者的抗血小板作用，其中以奥美 拉唑对氯吡格雷的影响最为显著，但尚无确凿证据证明这种影响是否具有 临床意义，而且泮托拉唑与未使用PPI患者间没有明显差异，我们在选择 PPI时优先选择泮托拉唑。 5结论与展望 氯吡格雷是作为预防动脉粥样硬化性疾病病患者血栓事件的有效药 物，其与小剂量阿司匹林合用可进一步降低冠心病患者尤其是PCI术后患 者的血栓事件风险，过去的心血管及消化科医生日益关注由氯吡格雷及阿 司匹林抗血小板治疗引起的消化道疾患，为了防止双重抗血小板可能引发 综 述 的消化道出血，在临床上的确存在着滥用PPI的倾向。然而目前的大多数 回顾研究对我们联用PPI与氯吡格雷提出了警告。作为防治由此引发的消 化道疾患的一线用药，PPI因其在药代动力学基础上对氯吡格雷具有竞争 性抑制作用，从而可能使心血管事件的发生率有所增加。但目前尚未观察 到会影响到临床疗效，因此，我们应严格规范冠心病病人的抗血小板治疗， 采用“个体化原则’’并积极、适当地防治这类药物引起的消化道并发症。 现有的大部分研究都是将PPI作为一个组群，大多以奥美拉唑为主， 而且仅在药理学研究层面显示差别，并无临床意义反面的结论。尚无大规 模临床试验就单个PPI品种进行分析。支持氯吡格雷合用PPI使得其的抗 血小板效应降低的资料及研究均属于观察性研究。观察性研究可以产生诸 多混杂因素，如性别比例不均衡，合并症症较多，随访时间不同，未考虑 细胞色素酶多态性，生活方式如吸烟、饮酒等资料不详等。且没有有效的 会上认为在得出“普遍进行基因分型’’的最终结论前，还需要更多的这些 研 简便基因型检测。未来仍需要设计一些大规模、前瞻性的I临床试验围绕氯 吡格雷及质子泵抑制剂代谢途径、基因多效性展开，根据服用氯吡格雷的 患者血小板功能及基因型检测的效果，进一步探讨不同PPI药物对氯吡格 雷药动学和药效学的影响，以助增强对心血管疾病治疗的早期干预力度， 提高临床治疗水平，降低病死率和致残率，降低药物不良反应。 综 述 参考文献 Sabatine a1(Additionof to MS，C锄onCP，GibsonCM，et clopidogrel in蠡Hctionwith aspirin觚djcibrino蜘ct11er印y蕾Drmyocardial ST-segment eleVation(NJMed Engl 2005;352:1179-1189 2 a1(ACcF,ACG,?吼,2008 Bha钍DL，ScheimanJ，触Ira血锄NS，et exp嘶 consensusdocul]【lenton me reducinggastl-0intestin酊risl s a11dNSmDuse:a oftlleAmericaIlof therapy report C011egeCardi010 影 Fo眦ldationTaskForCeonClinical ConsensusDocume鹏(JAm Expert C莉iol 502―1517 Coll 2008;52:1 3 Gilard a1(Innuenceof onme M，??aud JC，et B